生产成本低，反应条件温和，对设备要求低，适合工业化生产；并 且，本发明提供的方法，制备的L-精氨酸苯乙酸盐晶型纯度高，得到晶型稳定性好。
【附图说明】
[0026] 图1显示的是L-精氨酸苯乙酸盐晶型的X-射线粉末衍射图。
[0027] 图2显示的是L-精氨酸苯乙酸盐无定形固体的X-射线粉末衍射图。 具体实施例
[0028] 为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合 具体实施例，对本发明作进一步的说明。
[0029] 下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建 议的条件实施；L-精氨酸购买于安吉耐化学，纯度：99% ;苯乙酸购买于国药集团化学试剂 有限公司，纯度：98% ;所用的其他原料、试剂均可通过市售购买的方法获得。
[0030] 本发明所述的X-射线粉末衍射（XRPD)图在Panalytical (帕纳科）公司的 Empyrean型X-射线粉末衍射仪上采集；将约10mg样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，在 45kV和40mA进行扫描。
[0031] 实施例1 L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备：
(1) L-精氨酸苯乙酸盐晶种的制备：将L-精氨酸（3.48g，20mmol)和苯乙酸（2.99g， 22mmol)溶于99%乙醇（27. 84ml )，升温至40°C，有大量固体析出，搅拌2. Oh，冷却至室温， 过滤，40°C干燥2. 0h，得到白色固体（5. 86g，收率：94. 5%)，即为L-精氨酸苯乙酸盐晶种。
[0032] (2) L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备：将L-精氨酸（3.48g，20mmol)和苯乙酸 (2. 99g，22mmol)溶于99%乙醇（20. 88ml )，升温至40°C，保温搅拌lOmin，有大量固体析出， 加入乙醇（7. 0ml)，加热至回流，加入水（1. 5ml)，固体全溶，冷却至0°C，加入晶种（0. lg)， 搅拌1.5h，过滤，40°C干燥2.0h，得到白色固体（5. 7g，收率：91.9%)，X-射线粉末衍射图如 附图1所示。
[0033] 其X-射线粉末衍射数据如下表1所示： 表1 :
[0034] 实施例2 L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备 (1)L-精氨酸苯乙酸盐的制备：将L-精氨酸（3.48g，20mmol)和苯乙酸（2.99g， 22mmol)溶于乙醇（27. 84ml )，升温至40°C，有大量固体析出，过滤，干燥，得到L-精氨酸苯 乙酸盐固体粉末。
[0035] (2)将步骤1)制备的L-精氨酸苯乙酸盐固体粉末（5. 5g)加入到90%乙醇水溶液 (29. 4ml)中加热至回流，固体全溶，冷却至0°C，搅拌1. 5h，过滤，40°C干燥2. Oh，得到白色 晶体，其X-射线粉末衍射图与附图1相同。
[0036] 实施例3 L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备 将1^-精氨酸（3.488，20臟〇1)和苯乙酸（2.998，22臟〇1)加入到95%乙醇（20.881111) 溶液中，搅拌，升温至40°C，继续保温搅拌0. lh，有大量固体析出，加入95%乙醇（20. 88ml )， 加热至回流，搅拌，固体全溶，冷却至〇°C，搅拌3h，过滤，40°C干燥2.0h，得到白色固体 (5. 4g，收率：87. 2%)，X-射线粉末衍射图与附图1相同。
[0037] 实施例4 L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备 将L-精氨酸（3. 48g，20mmol)和苯乙酸（2. 99g，22mmol)加入到90%乙醇水溶液 (20. 88ml)中，搅拌，升温至10°C，继续保温搅拌5h，有大量固体析出，加入90%乙醇水溶液 (8. 5ml)，加热至回流，固体全溶，冷却至-20°C，搅拌0. 5h，过滤，40°C干燥2. Oh，得到白色 晶体（5. 5g，收率：88. 7%)，其X-射线粉末衍射图与附图1相同。
[0038] 实施例5 L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备 将1^-精氨酸（3.488，20臟〇1)和苯乙酸（5.448，40臟〇1)溶于98%乙醇（20.881111)， 升温至l〇°C，保温搅拌5h，有大量固体析出，加入98%乙醇（7. 0ml )，加入水（3. 3ml )，加热 至回流，固体全溶，冷却至0°c，加入晶种（0. 1 g)，搅拌0. 5h，过滤，40°C干燥2. Oh，得到白色 晶体（5. 3g，收率：85. 6%)，其X-射线粉末衍射图与附图1相同。
[0039] 实施例6 L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备 将L-精氨酸（3. 48g，20mmol)和苯乙酸（4. 08g，30mmol)加入到90%乙醇水溶液 (17. 40ml)中，搅拌，升温至80°C，继续保温搅拌3h，有大量固体析出，加热至回流，固体全 溶，冷却至30°C，搅拌2. 5h，过滤，40°C干燥2. 0h，得到白色晶体（5. 6g，收率：90. 3%)，其 X-射线粉末衍射图与附图1相同。
[0040] 对比实施例1 向250ml三口瓶中加入17. 42g L-精氨酸（0. lmol，1.0eq. )，100ml乙醇，室温搅拌 30min ;向上述溶液中加入13. 61g苯乙酸（0. lmol，1. Oeq.)，氮气保护，室温搅拌，固体迅速 溶解，反应液变澄清后，继续搅拌20min，35°C下减压蒸除溶剂，得到白色固体20. 00g，该白 色固体露置在空气中极易吸潮。其X-射线粉末衍射图如附图2所示。
[0041] 其X-射线粉末衍射数据如下表2所示： 表2
[0042] 应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡 在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种L-精氨酸苯乙酸盐(式I)的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图包括2 Θ在7. 1 ° ±0. 2 °、 14.2° ±0.2°、18·Γ ±0.2°、21.4° ±0.2° 位置有吸收峰。2. 根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图包括2 Θ 在 7.1。 ±0.2°、14.2° ±0.2°、18.1。 ±0.2°、19.0° ±0.2°、20.3° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、23. 9° ±0.2° 位置有吸收峰。3. 根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末 衍射图。4. 一种权利要求1所述L-精氨酸苯乙酸盐的晶型的制备方法，其特征在于：将L-精 氨酸苯乙酸盐溶于C r3醇溶液中进行结晶，制备L-精氨酸苯乙酸盐的晶型。5. 根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，还可以通过将L-精氨酸与苯乙酸或其 盐反应结束后，直接向反应液中加入Cr3醇溶液进行结晶，得到L-精氨酸苯乙酸盐的晶型， 具体包括以下步骤： 1) 、将L-精氨酸和苯乙酸或其盐以1:1~1:2的摩尔比加入到Cr3醇溶液中，升温至 KT80°C，搅拌，反应0. 1~5小时； 2) 、向步骤1)的溶液中补加Cr3醇溶液至L-精氨酸的5~20倍（v/w)，加热回流至固体 全溶，冷却至_20°C ~30°C，任选的加入或不加入晶种，搅拌0. 5~3h，过滤，干燥，得到白色固 体。6. 根据权利要求4~5任一所述的制备方法，其特征在于，所述Cr3醇溶液选自乙醇溶 液。7. 根据权利要求4~5任一所述的制备方法，其特征在于，所述Cr3醇溶液为90%~100% (v/v)的乙醇水溶液。8. 根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，还可以在步骤2)加热回流至固体全溶 前，向结晶体系中加入1%~12%乙醇体积的水。9. 一种L-精氨酸苯乙酸盐的无定形固体，其特征在于，所述L-精氨酸苯乙酸盐的无 定形固体的X-射线粉末衍射图呈现包含至少一个特征峰的晶体形式，所述特征峰选自2 Θ 大约在 7.Γ ±0.2°、14.2° ±0.2°、18.3° ±0.2°、2L4° ±0.2°，所述 X 射线粉末 衍射谱图如附图2所阐明。10. 权利要求1或9任一权利要求所述的L-精氨酸苯乙酸盐，其在制备用于预防或治 疗肝性脑病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供了一种L-精氨酸苯乙酸盐的晶型及其制备方法。所述晶型的X-射线粉末衍射图包括2θ在7.2°±0.2°、16.1°±0.2°、16.1°±0.2°、19.0°±0.2°、21.7°±0.2°位置有吸收峰；所述晶型的制备方法包括将L-精氨酸苯乙酸盐在C1~3醇溶液溶解结晶，得到所述晶型。本发明制备的晶型稳定性好，制备方法操作简单，重复性好，适合工业化生产。
【IPC分类】A61P25/00, C07C51/41, C07C57/32, A61P1/16, C07C279/14, C07C277/08
【公开号】CN105481725
【申请号】CN201410475736
【发明人】袁建栋, 陈耀, 宋云松, 朱瑞, 杭文明, 孙启阳
【申请人】博瑞生物医药（苏州）股份有限公司, 信泰制药（苏州）有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年9月18日