)，碳酸钾20.(^ (145mmol)。揽摔下冷却至0_10°C。
[0035] 将对甲基苯磺酰氯26.7g(140mmol)溶于四氢咲喃50ml后置于100mL滴液漏斗中， 于30~60分钟时间内滴入反应系统，在0-10°C温度下继续反应1小时，缓慢升至室温(25~ 30°C)，反式-4-丙基-1 -(羟甲基)环己烷未转化率小于1 %。
[0036]在室温(25~30°C)反应条件下，向反应烧瓶中加入固体氰化钾10.4g(160mmol)， 用油浴加热反应烧瓶到30-35°C，继续搅拌5小时，氰基取代反应完成。
[0037] 将反应液倒入到500ml水中，分出有机层，再用100mL的溶剂甲基叔丁基醚(MTBE) 萃取1次，合并有机相后用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，再用100mL纯净水洗涤2次后， 加入无水硫酸镁IOg于室温下搅拌1小时后滤去，蒸馏出大部分溶剂MTBE后，再减压蒸馏除 净溶剂，最后得到外标含量为97.0%的淡黄色液体产品20.5g。经核磁共振氢谱分析， 1!!-NMR(CDC13)，δ:〇·98(?，3Η)，δ: 1.15~1 ·76(ι?，14H)，δ:2·50((1，2Η)，符合目标中间体的结 构。酯化、氰化两步反应总收率为92.7%。
[0038] 实施例2
[0039] 反式-4-丙基-1-(氰基甲基)环己烷的制备
[0040]参照实例1进行，以等容积的二乙氧基甲烷代替四氢呋喃，以等摩尔的碳酸钠代替 碳酸钾，以等摩尔的氰化钠代替氰化钾，萃取溶剂以乙酸乙酯代替ΜΤΒΕ，最终得到97.4%的 目标产物17.8g，收率80.8%。
[0041 ] 实施例3
[0042] 1-(4_氟苯基)-2_(反式-4-丙基环己基)_乙酮的制备
[0043] 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的1000 ml四口圆底烧瓶中，加入溶剂无水四氢呋 喃（THF) 100ml，搅拌下加入实施例1制备的反式-4-丙基-1-(氰基甲基）环己烷20.5g (97.0%，120.5mmol)，于30-40°C温度下于30-60分钟内滴加浓度为IM的对氟苯基溴化镁的 四氢呋喃溶液（150mm 〇l)，继续反应30分钟以完成腈基加成反应，冷却反应液至室温(20-30 °C)，滴加15%的盐酸10(^(410111111 〇1)，加热回流30分钟后冷却至室温，加入含量为17%的氨 水溶液28g(280mmol)中和至pH=8~9〇
[0044]停止搅拌静置分层，水相用MTBE 100mL萃取2次，合并有机相后用碱性饱和食盐水 100mL洗涤2次，加入无水硫酸钠20g干燥后滤去，滤液经蒸发溶剂后得到外标含量为96.4 % 的淡黄色液体产物30.18，经核磁共振氢谱分析，1!1-匪1?(00(：13)，6 :〇.98(丨，3!〇,6:1.15~ 1·96(πι，14Η)，δ:2·92((1，2Η)，δ :7·59((1，2Η)，δ:7·94((1，2Η)，符合目标产物结构。加成、水解 总收率为92.3%。
[0045] 实施例4
[0046] 1-(4_氟苯基)-2_(反式-4-丙基环己基)_乙酮的制备
[0047]按照实施例3的步骤进行，部分条件做了更改:腈基加成反应温度由30_40°C改成 50-60°C，萃取溶剂MTBE由等量的醋酸乙酯(AcOEt)代替，干燥剂用30g无水硫酸镁代替20g 的无水硫酸钠。结果得到了96.0%的目标产物25.8g，收率78.8%。
【主权项】
1.1-(4-氟苯基）-2-(反式-4-烷基环己基）-乙酮的合成工艺，其特征包括两个步骤： (1)以反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯为原料，在碱性缚酸剂存在条件下于醚 类溶剂中进行磺酰化反应，再加入氰化物取代磺酸基进行氰化反应，经分离提纯得到反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷；（2)将对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液于20-50°C温度下滴 入反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷的四氢呋喃无水溶液中进行氰基的加成反应;再于室 温条件下加入盐酸进行水解反应，经分离提纯得到1-(4-氟苯基）-2-(反式-4-烷基环己 基)-乙酮。2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述工艺反应中，醚类溶剂的量为反 式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷的6-10倍;所述对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液的浓度为 lmol/L;反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷、取代磺酰氯、碱性缚酸剂、氰化物、对氟苯基溴化 镁的加入量的摩尔比为12~14:13~15:13~16:15~17:14~16;所述反式-4-烷基-1-(氰 基甲基)环己烷的四氢呋喃无水溶液中反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷与四氢呋喃的重 量体积比为1:4.5-5.5;所述盐酸的浓度为10-30%，盐酸的加入量为反式-4-烷基-1-(氰基 甲基)环己烷的摩尔量的3-4倍。3. 根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述工艺反应中反式-4-烷基-1-(羟 甲基)环己烷、取代磺酰氯、碱性缚酸剂、氰化物、对氟苯基溴化镁的加入量的摩尔比为13: 14:14.5:16:15。4. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤（1)中磺酰化的反应条件为-10至50°C反应10分钟以上，所述步骤（1)中氰化物取代反应的反应条件为20-50°C反应5小 时以上。5. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)的氰基加成反应条件为 0-60°C反应10分钟以上。6. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤⑴所述烷基为3-5个碳原子的正 构烷烃。7. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤⑴所述取代磺酰氯为对甲基苯磺 酰氯或甲基磺酰氯。8. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤⑴所述碱性缚酸剂为氢化钠、碳 酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙基异丙胺、三丁胺、吡啶中的至少一种。9. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤⑴所述醚类溶剂为四氢呋喃、二 乙氧基甲烷、乙醚中的其中一种。10. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤⑴所述氰化物为氰化钾或氰化 钠。
【专利摘要】本发明公开了一种新的合成1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮的工艺路线，以反式-4-烷基-1-(羟甲基)环己烷为原料，先与取代磺酰氯反应生成中间体-反式-4-烷基环己烷基-1-亚甲基的对甲苯磺酸酯，不经分离直接加入氰化钾取代苯磺酸根生成反式-4-烷基-1-(氰基甲基)环己烷，最后与对氟苯基格氏试剂反应，再经水解制备-1-(4-氟苯基)-2-(反式-4-烷基环己基)-乙酮。本发明具有工艺路线短、副反应少、收率高、分离提纯容易、操作费用低等显著的技术经济优势。
【IPC分类】C07C49/813, C07C45/42
【公开号】CN105541572
【申请号】CN201610087365
【发明人】蔡鲁伯, 吕永智, 南海军, 张绥英, 吴冬辉, 孙立芹, 范莉莉, 王洋
【申请人】大连鼎燕医药化工有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月16日...