于60°C烘箱内，5天和10天后将样品取 出进行XPRD测试(如图9和图10所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞克 替尼三氟乙酸盐B晶型在高温条件下稳定。
[0086]实施例13巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的高湿稳定性考察 [0087] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后将 样品取出进行XPRD测试(如图11和图12所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示， 巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型在高湿条件下稳定。
[0088]实施例14巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型的光照稳定性考察 [0089] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后 将样品取出进行XPRD测试(如图13和图14所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显 示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐B晶型在光照条件下稳定。
[0090] 比较例1通过XRro图来表征巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体
[0091] 根据中国发明专利CN 102026999(W0 2009/114512)中所公开的方法制备巴瑞克 替尼三氟乙酸盐半晶体。如图15所示，经XRro测定，所得的最终产物为半晶型。
[0092] 比较例2巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的高温稳定性考察
[0093]取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体样品置于60°C烘箱内，5天和10天后将样品 取出进行XPRD测试(如图16和图17所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，巴瑞 克替尼三氟乙酸盐半晶体在高温条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
[0094]比较例3巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的高湿稳定性考察 [0095] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后 将样品取出进行XPRD测试(如图18和图19所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显 示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体在高湿条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。 [0096]比较例4巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体的光照稳定性考察 [0097] 取适量巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后 将样品取出进行XPRD测试(如图20和图21所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显 示，巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体在光照条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。 [0098] 综上所述，巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型在高温、高湿及光照条件下都能 够保持稳定，优于半晶体产物。如本领域技术人员已知的，化合物半晶体理化性能不稳定， 因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B 晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获 得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变 而带来的药效差异。
[0099]本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具 体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体 实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申 请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。
【主权项】
1. 一种式(I)的己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐A晶型，其特征在于，其 XRPD 图谱在2 目=8.60,10.12,10.72,14.02,16.66,17.24,17.84,18.90,19.54， 20.26,21.54,21.94,23.40,23.78,24.66,25.64,25.98,26.32,27.12,28.16,30. :34,31.12 处有衍射峰，其中2Θ值误差范围为±0.2。2. 如权利要求1所述的己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐A晶型，其特征在于，其具有与说明书附 图图1基本上相同的XRPD图谱。3. 制备如权利要求1或2所述的己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括 W下步骤： (1) 将用于溶解的有机溶剂加入己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐半晶体中得到己瑞克替尼Ξ氣 乙酸盐半晶体的溶液，并且升高所述溶液的溫度； (2) 对所述己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐半晶体的溶液进行超声，并快速冷却至室溫或低于 室溫的溫度，得到悬浮液； (3) 将所得悬浮液过滤得到己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐A晶型。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述用于溶解的有机溶剂为酬类中的任意一 种溶剂或者两种W上溶剂W任意比例的混合溶剂。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述用于溶解的有机溶剂为丙酬。6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)的所述溶液中所述己瑞克替尼Ξ氣 乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例为不小于80: Img/mL。7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)的所述溶液中所述己瑞克替尼Ξ氣 乙酸盐半晶体与所述有机溶剂的初始比例在80: Img/mL至120: Img/mL的范围内。8. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶液的溫度为50°C至54°C。9. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述低于室溫的溫度为0~20°C。10. -种式(I)的己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐B晶型，其特征在于，其 XRPD 图谱在2 目=5.34,9.00,10.08,10.70,16.12,17.44,17.80,18.92,19.48， 20.22，21.56，22.68，23.42，23.98，25.84，27.22，28.76，29.46，32.66处有衍射峰，其中 2白 值误差范围为±0.2。11. 如权利要求10所述的己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐B晶型，其特征在于，其具有与说明书 附图图8基本上相同的XRTO图谱。12. 制备如权利要求10或11所述的己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐B晶型的方法，其特征在于， 包括W下步骤： (1) 将有机溶剂加入己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐半晶体中得到己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐的悬 浮物，并且升高所述悬浮物的溫度； (2) 将所述己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐的悬浮物悬浮一定时间后向其中加入有机溶剂继续 悬浮，然后冷却； (3) 将冷却后的所述己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐的悬浮物过滤并干燥，得到己瑞克替尼Ξ 氣乙酸盐B晶型。13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为酬类中的任意一种溶剂或 者两种W上溶剂W任意比例的混合溶剂。14. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酬。15. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐半晶体与所述 有机溶剂的初始比例为不小于200: Img/mL。16. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述己瑞克替尼Ξ氣乙酸盐半晶体与所述 有机溶剂的初始比例在200: Img/mL至300: Img/mL的范围内。17. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中悬浮己瑞克替尼Ξ氣乙酸 盐的悬浮物的溫度为50°C至54°C。18. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中加入有机溶剂的量为所述 步骤(1)中加入有机溶剂的量的50%。19. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中将悬浮物冷却至室溫。
【专利摘要】本发明提供了式(I)的巴瑞克替尼三氟乙酸盐的A晶型和B晶型，其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝8.60，10.12，10.72，14.02，16.66，17.24，17.84，18.90，19.54，20.26，21.54，21.94，23.40，23.78，24.66，25.64，25.98，26.32，27.12，28.16，30.34，31.12处有衍射峰，B晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34，9.00，10.08，10.70，16.12，17.44，17.80，18.92，19.48，20.22，21.56，22.68，23.42，23.98，25.84，27.22，28.76，29.46，32.66处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明的巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型，其稳定性优于巴瑞克替尼三氟乙酸盐半晶体，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。巴瑞克替尼三氟乙酸盐A晶型和B晶型可以在治疗自身免疫疾病、炎性疾病或癌症的药物中应用，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105566332
【申请号】CN201610064221
【发明人】任国宾, 弋东旭, 陈金姚
【申请人】上海宣创生物科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月29日