一种制备打碗花精及其中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及天然产物的合成领域，具体地，涉及一种制备打碗花精及其中间体的 方法。
【背景技术】
[0002] 打碗花精((^17^叩1116)是一类具有氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的生物碱，它最早 是在 1988年从旋花科植物打碗花Calystegine sepium[Tepfer，D. ;Goldmann，A.; Pamboukdjian,N.；Maille,M.；Lepingle,A.；Chevalier,D.；Denarie,J.；Rosenberg, C.J.Bacteriol . 1988,170(3)，1153-1161]中分离出来的，迄今为止发现的天然 calystegine生物碱已经有十多种，它们广泛存在于水果、蔬菜(如马铃薯、前子、红薯）以及 昆虫如飞蛾、蝴蝶等（（其幼虫常以茄科植物为食)中。
[0003] calystegine生物碱具有很好的糖苷酶抑制活性，在治疗癌症、细菌感染、糖尿病 以及鞘糖脂贮积症等方面有着很好的应用前景。
[0004] 由于calystegine生物碱的独特的结构以及优异的生物活性，吸引了全世界范围 内众多的课题组进行全合成研究。此外，本领域技术人员还合成了 calystegine的多种类似 物，并研究了它们的活性与其构型之间的关系。
[0005] 可以看出，calystegine-直以来都是研究的热点之一，因此，发展一种高效的合 成calystegine的方法对于发现新的高活性的先导化合物具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种原料易得、路线简洁且高效的制备打碗花精的方法。
[0007] 为了实现上述目的，第一方面，本发明提供一种制备式VIII所示的醇的方法，该方 法包括:将式VII所示的醛进行NHK反应，
[0008]
[0009] 其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5 位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
[0010] 在式VII和式VIII中，R\R2和R3相同或不同，且R\R2和R 3各自独立地为C1-C12的直 链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或 卤素取代的苄基中的至少一种;R 4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄 基、节氧羰基、叔丁氧羰基、荷氧羰基中的至少一种。
[0011]第二方面，本发明提供一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结 构，该方法包括以下步骤：
[0012]
[0013] 1)将式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
[0014] 2)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
[0015] 3)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
[0016] 其中，式VII至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位 碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
[0017] 在式VII至式IX中，R\R2和R3相同或不同，且R\R2和R 3各自独立地为Q-C12的直链 或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤 素取代的苄基中的至少一种;R 4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄 基、节氧羰基、叔丁氧羰基、荷氧羰基中的至少一种；
[0018] 在式I中，心为羟基或氨基，1?2、1?2'、1?3、1?4、1?4'、1^和1?6各自独立地选自氢或羟基，且 R2和R2'以及R4和R4'不同时为氢，R?选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙 酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
[0019] 第三方面，本发明提供一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结 构，该方法包括以下步骤：
[0020]
[0021] 1)在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应，得到式III所示的 稀；
[0022] 2)将所述式III所示的烯与臭氧进行反应，得到式IV所示的醛；
[0023] 3)将所述式IV所示的醛进行叶立德反应，得到式V所示的烯基碘；
[0024] 4)将所述式V所示的烯基碘进行脱保护反应，得到VI所示的醇；
[0025] 5)将所述式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应，得到式VII所示的醛；
[0026] 6)将所述式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
[0027] 7)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
[0028] 8)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
[0029] 其中，式II至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位 碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
[0030] 在式II至式IX中，R\R2和R3相同或不同，且R\R 2和R3各自独立地为C1-C12的直链 或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤 素取代的苄基中的至少一种;R 4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄 基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种;R 6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基 二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃 基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种；
[0031] 在式I中，心为羟基或氨基，1?2、1?2'、1? 3、1?4、1?4'、1^和1?6各自独立地选自氢或羟基，且 R2和R2'以及R4和R4'不同时为氢，R?选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙 酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
[0032]本发明提供的上述制备方法原料易得、路线简洁且高效，采用本发明的制备方法 制备得到的打碗花精的纯度高。
[0033] 另外，相对于现有技术制备打碗花精的方法，本发明的方法还具有收率高的优点。
[0034] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0035] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0036] 第一方面，本发明提供了一种制备式VIII所示的醇的方法，该方法包括:将式VII 所示的醛进行NHK反应，
[0037]
[0038] 其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5 位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
[0039] 在式VII和式VIII中，R\R2和R3相同或不同，且R\R 2和R3各自独立地为C1-C12的直 链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或 卤素取代的苄基中的至少一种;R 4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄 基、节氧羰基、叔丁氧羰基、荷氧羰基中的至少一种。
[0040] 所述式VIII所示的醇为所述打碗花精的中间体。
[0041 ]优选地，所述NHK反应在第一催化剂存在下进行，所述第一催化剂选自二氯化铬、 二氯化镍、二氯化钴中的至少一种。
[0042] 优选地，所述式VII所示的醛与所述第一催化剂用量摩尔比为1:1-100;更优选为 1:1-25。
[0043] 优选地，所述NHK反应的条件包括:温度为0-100°C，时间为0.5-100小时；更优选， 所述NHK反应的条件包括:温度为10-65°C，时间为5-72小时。
[0044]优选地，所述式VII所示的醛通过以下步骤制得：
[0045:
[0046] 1)在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应，得到式III所示的 稀；
[0047] 2)将所述式III所示的烯与臭氧进行反应，得到式IV所示的醛；
[0048] 3)将所述式IV所示的醛进行叶立德反应，得到式V所示的烯基碘；
[0049] 4)将所述式V所示的烯基碘进行脱保护反应，得到式VI所示的醇；
[0050] 5)将所述式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应，得到式VII所示的醛；
[0051 ] 其中，式II至式VII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3和4位碳 的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
[0052] 在式II至式VII中，R\R2和R3相同或不同，且R\R2和R 3各自独立地为C1-C12的直链 或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤 素取代的苄基中的至少一种;R 4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄 基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种;R 6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基 二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃 基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种。
[0053] 优选地，在步骤2)中，将式III所示的烯与臭氧进行反应的条件包括:温度为零下 100°C至50°C，时间为l_60min。
[0054] 优选地，在步骤3)中，所述叶立德反应的条件包括:温度为零下100°C至零上100 °C，时间为0.5-24小时；更优选所述叶立德反应的条件包括:温度为零下78 °C至零上25 °C， 时间为2-3小时。
[0055] 优选地，在步骤4)中，所述脱保护反应的条件包括:温度为0-100°C，时间为0.5-72 小时。
[0056] 优选地，在步骤5)中，将式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应的条件包括:温度为 零下100°C至零上100°C，时间为0.5-100小时。
[0057]优选地，在步骤5)中，所述第一氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化 锰、过碘酸钠、二甲基亚砜、戴斯-马丁氧化剂和溴水中的至少一种。
[0058]第二方面，本发明提供了一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结 构，该方法包括以下步骤：
[0059]
[0060] 1)将式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
[0061] 2)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
[0062] 3)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；<