(s)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-酮的制备方法
【技术领域】：
[0001 ] 本发明涉及蛋白酶体抑制剂oprozomib重要合成中间体(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯 基戊-1-烯-3-酮的一种制备方法。 技术背景：
[0002] 多发性骨髓瘤是全世界发病率排名第2的血液肿瘤，蛋白酶体抑制剂是目前治疗 多发性骨髓瘤的有效药物，其中环氧酮类蛋白酶体抑制剂类药物由于疗效好、副作用小而 备受关注。这类蛋白酶体抑制剂中的代表性药物是Onyx公司的carfilzomib，已于2012年经 FDA批准上市，以及目前处于2期临床研究阶段的同样由Onyx公司开发的oprozomib。这类药 物的药效团是末端的环氧羰基结构。
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[0004] 作为新一代的蛋白酶体抑制剂，oprozomib由于口服有效，比carfilzomib更具优 越性，因而其合成也受到关注。Oprozomib的合成关键在于构建环氧酮结构片段，亦即关键 中间体(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-3-苯基丙-1-酮（2)的合成。目前化合 物2的合成方法相对比较集中，-般通过将(S)-N-(4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-4-烯-2-基)氨 基甲酸叔丁酯或苄酯（1)进行环氧化而获得。较为经典的合成方法是:首先将丙烯酮1中的 羰基还原为羟基，然后经过Sharpless不对称环氧化，最后再将羟基氧化为羰基得到环氧酮 2。因此，如何有效地合成丙稀酮化合物1成了oprozomib合成的关键之一。然而，文献报道的
[5] -4-氨基-2-甲基-5-苯戊-1 -烯-3-酮(1)的合成方法较为单一。
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[0006] 2009年Han-Jie Zhou等人以氨基保护的苯丙氨酸为起始原料，首先通过与N，0-二 甲基轻胺盐酸盐生成weinreb胺，然后将weinreb胺与格氏试剂异丙烯基溴化镁反应，合成 了该丙烯酮化合物lb(Han-Jie Zhou。J.Med.Chem. 2009，52,3028-3038)。这一合成路线尽 管合成路线较短，但是作为原料之一的异丙烯基溴化镁，价格较贵。同时，格氏反应较难控 制，不太适合工业生产。其合成路线如下：
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[0008] 世界专利(W02014/029022A1)基本上也采用相同的方法，只不过苯丙氨酸的氨基 用了不同的保护基进行保护。
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【发明内容】
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[0010]本发明所要解决的技术问题是提供一种简便易行、原料价廉易得、成本较低、收率 较好的oprozomib重要中间体(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-稀-3-酮的合成方法。
[0011]本发明包括如下步骤：
[0012]步骤（1):以L-苯丙氨酸为起始原料，在氯化亚砜作用下与甲醇反应得到L-苯丙氨 酸甲酯的盐酸盐。然后将其溶解于碳酸氢钠水溶液中，加入氨基保护剂，经过酰化反应，得 到氨基保护了的L-苯丙氨酸甲酯3;
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[0014]步骤(2):步骤（1)中的产物3,在强碱作用下，与乙基膦酸二乙酯(DEEP)发生酯缩 合反应，生成化合物4;
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[0016] 步骤(3):步骤(2)中的产物4在碱的存在下，和多聚甲醛发生HWE反应，得到化合物 1〇
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[0018]所述步骤（1)分两步反应。第一步羧基成酯反应中L-苯丙氨酸和S0C12的摩尔比为 1:1.1 -1.5，最优选择1:1.3;反应温度为0°C-30°C，最优选择首先0°C-5°C，然后20°C-30°C ; 反应时间为l-24h，最优选择10-14h;反应溶剂优先采用甲醇。生成的苯丙氨酸甲酯不需进 一步纯化，只需蒸馏除去溶剂就可直接用于下一步氨基的酰化反应。第二步酰化反应中，氨 基保护基可为叔丁氧羰基和苄氧羰基，优先采用叔丁氧羰基。L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、氨基 保护剂(Boc20 or CbzCl)和碳酸氢钠的摩尔比为1:0.9-1.2: 2-3，最优选择1:1.1: 2.2;反 应溶剂可选用丙酮、四氢呋喃、二氧六环、水或上述溶剂任选所组成的混合溶剂，最优选择 二氧六环:水为1:1;反应温度为〇°C-30°C，最优选择先0°C-5°C，然后20°C-30°C ;反应时间 为l〇-14h，最优选择12h。
[0019] 在步骤(2)中所述强碱指正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺 基锂等，优先选用正丁基锂;化合物3、乙基磷酸二乙酯以及碱的摩尔比为1:1~4:1-4,最优 选择为1: 3 : 3;反应温度为-80°C_25°C，最优选择_78°C ;反应时间为2-5h，最优选择为3小 时；反应溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂任选所组成的混合溶剂，优先采用四 氢呋喃。
[0020] 在步骤(3)中所用的碱可以是叔丁醇钾、氨基钠、氢化纳、甲醇钠、乙醇钠等，优先 采用叔丁醇钾;化合物4、多聚甲醛以及碱的摩尔比为1:1-30:1-2,最优选择1:5:1.2;反应 温度为〇°C_50°C，最优选择0_5°C;反应时间为l_4h;反应溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、甲苯、 环己烷、四氯化碳或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用乙醚。
[0021 ]本发明以价廉易得的L-苯丙氨酸为起始原料，第一步反应条件温和，操作简便，收 率高，纯化过程简单，适合工业生产。尤其是用于构建双键的第三步HWE反应，与原有的通过 异丙烯基溴化镁的格氏反应来构建双键相比，本方法所用的乙基磷酸二乙酯的价格与异丙 烯基溴化镁相比，极为便宜，从而大幅度降低了原料成本。总而言之，本发明提供了一种全 新的蛋白酶体抑制剂oprozomib重要中间体(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-稀-3-酮的制 备方法，合成路线较短，成本低，收率较高，操作简便易行。
【具体实施方式】：
[0022] 下面通过实施例对本发明作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范 围。
[0023] l.(2S)-2_(叔丁氧羰基氨基)-3_苯基丙酸甲酯(3a)
[0024] 将L-苯丙氨酸（1.65g，lOmmol)溶于25ml甲醇中，在氮气保护及冰浴冷却下滴入 S0C12(lml，14_〇1)，滴毕，继续搅拌15分钟，撤去冰浴，室温搅拌过夜。反应12小时后，结束 反应。将溶剂减压蒸除得到苯丙氨酸甲酯粗品，不经纯化直接用于下一步反应。往苯丙氨酸 甲酯粗品中加入5〇1111碳酸氢钠水溶液，冰浴冷却且搅拌下加入(13〇(3)2〇(2.531]11]11，1.11111]1〇1) 的二氧六环溶液50m