l，接着继续搅拌20分钟，然后撤去冰浴，室温下搅拌过夜，反应12小时 后结束反应。将反应液蒸馏，除去一半溶剂后，加入乙酸乙酯萃取(50ml X3)，合并有机层， 经饱和食盐水洗涤（l〇〇ml X 3)及无水硫酸钠干燥后浓缩，得无色油状液体2.51g，产率 90%</Η NMR(300MHz，CDCl3)S7.33-7.21(m，3H)，7.12(d，J = 6.8Hz，2H)，4.99(d，J = 7.6Hz， lH)，4.59(d，J = 7.6Hz，lH)，3.71(s，3H)，3.08(dd，J = 9.7,6.1Hz，2H)，1.42(s，9H)。
[0025] 2. ((2S)-4_(二乙氧基磷酰基)-3-氧代-1-苯基戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4a)
[0026] 乙基膦酸二乙酯（11.531111，71.47臟〇1)溶于10〇11111'册中，在-78°(：以及氮气保护 条件下加入BuLi (44.67ml，71.47mmol)，继续在-78 °C下反应，1小时后加入化合物3a (6.65g，23.82mmol)的THF溶液，-78 °C下反应，直至TLC监测原料消失后结束反应。加入适量 的水，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取（50ml X 3)，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤 (100ml X 3)，经无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化后得无色油状物8.68g，产率 88%。产物为一对不能分离的非对映异构体，混合物的氢谱为1H NMR(300MHz，⑶α3)δ7.23 (ddd，J=14.6，10.9,6.1Hz，10H)，5.82(d，J = 8.8Hz，lH)，4.96(d，J = 7.4Hz，lH)，4.76(dd， J=15.2,7.3Hz，lH)，4.54(dd，J=13.0,8.6Hz，lH)，4.21-3.98(m，10H)，3.66(dq，J = 24.1， 7.0Hz，lH)，3.39(ddd，J = 26.9，14.3,7.4Hz，lH)，3.28(dd，J=14.3,4.8Hz，lH)，3.14(dd，J = 13.8,6.2Hz，lH)，2.99(dd，J=13.8,7.5Hz，lH)，2.84(dd，J=14.0,9.5Hz，lH)，2.05(s， lH)，1.93(s，lH)，1.74(ddd，J=18.0，15.3,7.6Hz，lH)，1.39(d，J = 6.6Hz，18H)，1.35-1.28 (m，18H).
[0027] 3、（S)-N_(4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯（la)
[0028] 叔丁醇钾(0.53g，4.72mmo 1)加入到20ml无水乙醚中，冰浴冷却下加入40m 1化合物 4a(l.5g，3.63mmol)的乙醚溶液，0.5小时后加入多聚甲醛(0.55g，18.15mmol)，继续在冰浴 下搅拌，3小时后结束反应。向反应液中加入饱和食盐水适量，分离有机层，水层用乙酸乙酯 萃取三次(50ml X3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品经柱层析纯化后 得到白色固体〇.78g，产率75% ,Η MMR(300MHz，CDC13)S7· 24-7 ·06(ι?，3H)，6.99(d，J = 6·8Ηζ，2Η)，5.94(s，lH)，5.77(d，J=l ·2Ηζ，1Η)，5·27-5· ll(m，2H)，3.03(dd，J=13.6， 5.4Hz，lH)，2.84(dd，J=13.6,5.4Hz，lH)，1.78(s，3H)，1.30(s，9H)。
【主权项】
1. 一种oprozomib关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤（1):以L-苯丙氨基酸为起始原料，分别对羧基和氨基进行保护，得到氨基保护的 苯丙氨酸甲酯3; 步骤（2):步骤（1)中的产物在有机溶液中，在碱存在下，和乙基膦酸二乙酯(DEEP)反 应，生成磷酸酯类化合物4; 步骤(3):步骤(2)中的产物在碱的存在下，和多聚甲醛反应，得到目标化合物1。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中氨基保护基可以是叔丁氧 羰基和苄氧羰基，优先采用叔丁氧羰基。3. 根据权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中L-苯丙氨酸和S0C12的摩 尔比为1:1.1-1.5，反应温度为0°(：-30°(：，反应时间为1-241 1，反应溶剂为甲醇。所得到的苯 丙氨酸甲酯不需进一步纯化，只需蒸除溶剂便可直接进入下一步反应。L-苯丙氨酸甲酯盐 酸盐、氨基保护剂(B 〇C20 or CbzCl)和碳酸氢钠的摩尔比为1:0.9-1.2: 2-3,反应溶剂可选 用丙酮、四氢呋喃、二氧六环、水或上述溶剂任选所组成的混合溶剂，优先选用二氧六环:水 =1:1，反应温度为0°C-30°C，反应时间为10-14h。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中碱可选用正丁基锂、叔丁 基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂等，优先选用正丁基锂。5. 根据权利要求1和4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中化合物4、乙基磷酸二 乙酯以及碱的摩尔比为1:1-4:1_4，反应温度为-80°〇25°(：，反应时间为2-51 1，反应溶剂可 以是甲苯、四氢呋喃、乙醚或上述溶剂任选所组成的混合溶剂，优先采用四氢呋喃。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中碱可以是叔丁醇钾、氨基 钠、氢化纳、甲醇钠、乙醇钠等，优先采用叔丁醇钾。7. 根据权利要求1和6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中化合物4、多聚甲醛和 碱的摩尔比为1:1 -30:1 -2，反应温度为0°C-40°C，反应时间为1 -4h，反应溶剂可以为乙醚、 四氢呋喃、甲苯、环己烷、四氯化碳或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用乙醚。
【专利摘要】本发明涉及化学领域，具体涉及治疗多发性骨髓瘤的药物oprozomib的关键合成中间体(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-酮的新的制备方法。起始原料L-苯丙氨酸首先进行羧基和氨基的保护，接着在碱的存在下与乙基磷酸二乙酯缩合，所得到的β-酮基膦酸酯在碱的存在下和甲醛进行HWE反应，最终得到该关键中间体。此法简便易行、原料价廉易得、成本较低、收率较好，具有潜在的生产价值。
【IPC分类】C07C271/18, C07C269/06
【公开号】CN105622458
【申请号】CN201510967728
【发明人】薛晓文, 邢肖兰, 贺宇辰, 班浩, 宋志强, 李嘉宾
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2015年12月22日