布南色林中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种布南色林关键中间体的制备方法，包括如下步骤：4?(4?氟苯基)?3?5,6,7,8,9,10?六氢环辛烷并吡啶?2(1H)?酮和氯代试剂在一定条件下反应，反应结束后将反应物倒入冰水中，用氨水调节pH值，搅拌，过滤或离心得2?氯?4?(4?氟苯基)?5,6,7,8,9,10?六氢环辛烷[b]吡啶(化合物I)粗品；化合物I经热乙醇溶解、脱色、重结晶，得到其精制品。该方法与现有技术相比，避免了精制过程中的多次萃取，减少了中间过程中的溶剂损耗，操作简单易行，提高了产品的纯度和收率，适合工艺放大和工业生产。
【专利说明】
布南色林中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及布南色林关键中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 布南色林(Blonanserin)化学名称:2-(4-乙基-1-哌嗪环)-4-(4-氣苯基)_5，6，7， 8，9，10-六氢环辛环并[b ]吡啶，分子式:C23H30FN3。其结构式为：
[0003]
[0004] 布南色林是新一代非典型抗精神分裂药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作 用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治 疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床 应用为2mg和4mg，目前我国无该药物的上市品种。
[0005] 布南色林合成路线中的关键中间体为2-氯-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环 辛烷[b]吡啶，关于该关键中间体的制备方法，目前的文献报道的多以4-(4-氟苯基)-3-5， 6,7,8,9，10_六氢环辛烷并吡啶-2(1H)_酮为原料，与苯磷酰二氯在高温下反应，结束后，调 节pH值，萃取，干燥，浓缩，然后用乙醇重结晶。采用萃取的方法，工艺操作繁琐，造成溶剂的 浪费。
[0006] 另有文献采用三氯氧磷，或者二氯亚砜做为氯代试剂，但是反应时间长，反应不完 全;通过实验验证，表明三氯氧磷加热回流反应2h，不能完全反应；
[0007] 综上所述，目前的布南色林关键中间体的制备方法，大多存在问题，或工艺繁琐， 或反应时间长且反应不完全，收率低，均不适合工业化生产。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是针对现有的技术缺陷，提供一种具有原料易得，工艺简洁，收率 高、纯度好、杂质少且适合工业化的布南色林中间体的制备方法。
[0009] 本发明提供一种布南色林关键中间体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9，10-六氢环 辛烷[b ]吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0010] 步骤1)4-(4-氟苯基)-3-5,6,7,8,9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1!〇-酮(化合物11) 和氯代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馏氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水 调节pH值，搅拌，过滤或尚心，得到灰色固体，烘干，即得到2-氯_4_( 4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷[b]吡啶(化合物I)粗品；
[0011]
[0012] 步骤2)将步骤1制得的化合物I粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过 滤，滤液冷却析晶。
[0013] 本发明的制备方法中，所述步骤1中氯代试剂选自三氯氧磷，苯磷酰二氯，二氯亚 砜，优选苯磷酰二氯。
[0014] 所述步骤1中化合物II和氯代试剂的摩尔比为1:2~1:4，优选1:2~1:3。
[0015]所述步骤1的反应条件为在耐压瓶中，反应温度为77~190 °C，反应时间1~6h，或 在封管中加热至150°C反应4h或者125°C反应6h，优选在耐压瓶中，反应温度为77~190°C， 反应时间为1~6h。
[0016] 所述步骤1中氨水调节pH值为5~11，优选pH值为8~9;
[0017]所述步骤2中脱色剂为活性炭。
[0018]与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0019] 1)本发明中布南色林中间体的纯化采用活性炭脱色，乙醇重结晶，省去了萃取、浓 缩的步骤，简化了工艺，减少中间过程中溶剂损耗，适合放大和工业化生产。
[0020] 2)本发明获得的产品纯度好，并提高了产品收率，收率达到80%。
【具体实施方式】
[0021] 以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
[0022] 实施例1
[0023] 将4-(4-氟苯基)-3-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2( 1H)-酮（120g)和苯膦酰 二氯（125mL)加入到350mL的厚壁耐压瓶中，在120~130°C (外温)加热6h，反应完毕后，减压 蒸馏苯膦酰二氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至 8.5,剧烈搅拌3~6h，有灰白色固体析出，过滤得到浅灰色或者类白色固体(化合物I)。将化 合物I加入乙醇（1.8L)，加热搅拌溶解，加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热 过滤，用400mL的热乙醇洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体（110.8g)，收率为 86.9%。册1^(：纯度为99.8%。
[0024] 化合物I的核磁共振氢谱数据如下：δ6 · 98ppm(s，1H); δ2 · 67~2 · 70ppm( t，2H); δ 1·42~1·48ppm(m，4H);δ?·33~1·37ppm(m，2H);δ?·81~1·86ppm(m，2H);δ2·98~3·Olppm (t，2H);δ7·10~7·13ppm(dd，2H);δ7·21~7·23ppm(dd，2H)。
[0025] ESI-MS(m/z)为 290.21，证明即为&71117(：1卩1
[0026] 实施例2
[0027] 将4-(4-氟苯基)-3-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2( 1H)-酮（120g)和苯膦酰 二氯（187mL)加入到350mL的封管中，在150°C (外温)加热4h，反应完毕后减压蒸馏苯膦酰二 氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至9，剧烈搅拌3~ 6h，有灰白色固体析出，过滤或者离心得到浅灰色或者类白色固体。然后加入乙醇（1.8L)， 加热搅拌溶解，然后加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过滤，用400mL的热 乙醇洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体（111.2g)，收率为87.2 %。HPLC纯度 99.8%〇
[0028] 化合物I的核磁共振氢谱数据如下：δ6 · 99ppm(s，1H); δ2 · 66~2 · 70ppm( t，2H); δ 1·41~1·46ppm(m，4H);δ?·34~1·37ppm(m，2H);δ?·83~1·86ppm(m，2H);δ2·97~3·OOppm (t，2H);δ7·11~7·13ppm(dd，2H);δ7·20~7·22ppm(dd，2H)。
[0029] ESI-MS(m/z)为 290.22，证明即为&71117(：1卩1
[0030] 实施例3
[0031] 将4-(4-氟苯基)-3-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2( 1H)-酮（120g)和苯膦酰 二氯（155mL)加入到350mL的厚壁耐压瓶中，在180~190°C (外温)加热4h，反应完毕后减压 蒸馏苯膦酰二氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至 8,剧烈搅拌3~6h，有灰白色固体析出，过滤或者离心得到浅灰色或者类白色固体。然后加 入乙醇（1.8L)，加热搅拌溶解，然后加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过 滤，用400mL的热乙醇洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体（109.5g)，收率为 85.5%。册1^(：纯度99.7%。
[0032] 化合物I的核磁共振氢谱数据如下：S6.98ppm(s，lH) ;δ2·68~2.71ppm(t，2H) ;δ 1·43~1·49ρρπι(πι，4Η);δ1·32~1·37ρρπι(πι，2Η);δ1·80~1·86ρρπι(πι，2Η) ;δ2·97~3·01ρρπι (t，2Η);δ7·09~7·14ppm(dd，2Η);δ7·21~7·23ppm(dd，2Η)。
[0033] ESI-MS(m/z)为 290.20，证明即为&71117(：1卩1
[0034] 实施例4
[0035] 将4-(4-氟苯基)-3-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2( 1H)-酮（120g)和苯膦酰 二氯(250mL)加入到350mL的封管中，在125°C (外温)加热6h，反应完毕后减压蒸馏苯膦酰二 氯得到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至5，剧烈搅拌3~ 6h，有灰白色固体析出，过滤或者离心得到浅灰色或者类白色固体。然后加入乙醇（1.8L)， 加热搅拌溶解，然后加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过滤，用400mL的热 乙醇洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体（102.8g)，收率为80.6 %。HPLC纯度 98.6%〇
[0036] 化合物I的核磁共振氢谱数据如下：S6.99ppm(s，lH) ;δ2·66~2.69ppm(t，2H) ;δ 1·41~1·48ρρπι(πι，4Η);δ1·33~1·37ρρπι(πι，2Η);δ1·80~1·87ρρπι(πι，2Η) ;δ2·98~3·02ρρπι (t，2Η);δ7·10~7·15ppm(dd，2Η);δ7·19~7·23ppm(dd，2Η)。
[0037] ESI_MS(m/z)为 290.21，证明即为&71117(：1卩1
[0038] 实施例5
[0039] 将4-(4-氟苯基)-3-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2( 1H)-酮（120g)和三氯氧 磷(85mL)加入到350mL的封管中，在125°C (外温)加热6h，反应完毕后减压蒸馏三氯氧磷得 到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至14,剧烈搅拌3~6h， 有灰白色固体析出，过滤或者离心得到浅灰色或者类白色固体。然后加入乙醇（1.8L)，加热 搅拌溶解，然后加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过滤，用400mL的热乙醇 洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体(88.7g)，收率为69.6% APLC纯度85.2%。
[0040] 化合物I的核磁共振氢谱数据如下：δ6 · 98ppm(s，1H); δ2 · 65~2 · 69ppm( t，2H); δ 1·42~1·49ppm(m，4H);δ?·34~1·39ppm(m，2H);δ?·79~1·85ppm(m，2H);δ2·98~3·Olppm (t，2H);δ7·11~7·14ppm(dd，2H);δ7·22~7·25ppm(dd，2H)。
[0041] ESI-MS(m/z)为 290.21，证明即为&71117(：1卩1
[0042] 实施例6
[0043] 将4-(4-氟苯基)-3-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2( 1H)-酮（120g)和二氯亚 砜(95mL)加入到350mL的封管中，在150°C (外温)加热4h，反应完毕后减压蒸馏二氯亚砜得 到黑色粘稠液体，将此液体倒入2L的冰水混合物中，加入氨水调节pH至9，剧烈搅拌3~6h， 有灰白色固体析出，过滤或者离心得到浅灰色或者类白色固体。然后加入乙醇（1.8L)，加热 搅拌溶解，然后加入活性碳(50g)，在此温度下继续搅拌30min，趁热过滤，用400mL的热乙醇 洗涤滤饼，滤液自然结晶，得到白色针状晶体(82.9g)，收率为64.9% APLC纯度82.1 %。 [0044] 化合物I的核磁共振氢谱数据如下：δ6 · 99ppm(s，1H); δ2 · 66~2 · 69ppm( t，2H); δ 1·40~1·48ppm(m，4H);δ?·31~1·37ppm(m，2H);δ?·81~1·88ppm(m，2H);δ2·96~3·OOppm (t，2H);δ7·08~7·13ppm(dd，2H);δ7·20~7·24ppm(dd，2H)。
[0045] ESI-MS(m/z)为 290.22，证明即为&71117(：1卩1
【主权项】
1. 一种布南色林中间体2-氯-4-(4-氣苯基)-5,6，7，8,9,10-六氨环辛烧[b]化晚的制 备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤： 步骤1 )4-(4-氣苯基)-3-5，6，7，8，9，10-六氨环辛烧并化晚-2( 1H)-酬(化合物II)和氯 代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馈氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水调节 抑值，揽拌，过滤或离屯、，得到灰色固体，烘干，即得到2-氯-4-(4-氣苯基)-5,6,7,8,9，10- 六氨环辛烧[b]化晚(化合物I)粗品；步骤2)将步骤1制得的化合物I粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过滤，滤 液冷却析晶。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯代试剂选自Ξ氯氧憐，苯憐酷二 氯，二氯亚讽，优选苯憐酷二氯。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II和氯代试剂的摩尔比为 1:2 ~1:4,优选 1:2 ~1:3。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应中的反应条件为在耐压 瓶中，反应溫度为77~190°C，反应时间1~化，或在封管中加热至150°C反应4h或者125°C反 应化，优选在耐压瓶中，反应溫度为77~190°C，反应时间为1~化。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中氨水调节pH值为5~11，优选pH 值为8~9。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中脱色剂选自活性炭。
【文档编号】C07D221/04GK105837504SQ201610265424
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月25日
【发明人】殷殿书, 孙立杰, 张伟, 吕金伟, 李彪, 赵晓雷, 马辉, 白雪, 张清江, 王春发
【申请人】河北国龙制药有限公司