二氟烷基吲哚酮衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种二氟烷基吲哚酮衍生物及其制备方法，该化合物的结构为：其中，R1为?I、?Br、?OMe、COOEt、CH3CO等；R2为?Ph，?CH2Ph，?CH3等；R3为?CH3、?OAc等。本发明实现了在银催化的条件下，二氟乙酸乙酯与甲基丙烯酰胺发生自由基反应，完成了二氟烷基吲哚酮类化合物的合成。
【专利说明】
二氟烷基吲哚酮衍生物及其制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种二氟烷基吲哚酮衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚酮是一类重要的杂环化合物。由于这类化合物具有潜在的生物活性和光电特 性，其结构单元广泛存在于一些天然产物、药物和功能材料分子中。大量研究表明，在杂环 化合物中引人氟原子后，其物理性质、化学性质以及生理性质（比如亲脂性、代谢稳定性、与 靶标蛋白结合能力、细胞膜穿透性和生物可利用度)通常比其母体分子有明显的提升。5-氟 尿嘧啶是一个广为人知的抗恶性肿瘤药物，是杂环上引入氟原子后使其生理活性得到提高 的最有力例证。
[0003] 二氟羧酸酯廉价，易制备，方便储备和操作，过去的几年二氟烷基化得到了高速的 发展，并通过使用二氟自由基试剂实现结构的多样性。当前的二氟烷基化反应依然面临着 几个限制，例如，使用昂贵，有毒的含氟试剂，有限的底物范围，有限的二氟羧酸酯化合物 等。因此，二氟羧酸酯参与的二氟烷基化反应仍是一个大的挑战。到目前为止，银催化的二 氟羧酸酯反应还很少。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的之一在于提供一类二氟烷基吲哚酮衍生物。
[0005] 本发明的目的之二在于提供二氟羧酸酯化合物制备吲哚酮衍生物的方法，该方法 实现了在银催化的条件下使用甲基丙烯酰胺与二氟羧酸酯化合物发生二氟烷基化反应合 成二氟烷基吲哚酮类化合物的方法。
[0006] 为达上述目的，本发明采用了以下的反应方程式：
其中，Ri 为-I、-Br、-OMe、酯基或羰基等;R2 为-Ph，-CH2Ph，-CH3 等;R3 为-CH3、-OAc 等。
[0007] 根据上述反应原理，本发明采用如下技术方案： 一类二氟烷基吲哚酮衍生物，其特征在于该衍生物的结构式为：
其中 Ri 为-I、-Br、-OMe、COOEt 或 CH3C0; R2 为-Ph、-CH2Ph 或-CH3; R3 为-CH3 或-OAc。
[0008] -种制备上述的二氟烷基吲哚酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤:将甲 基丙烯酰胺，二氟乙酸乙酯溶于溶剂中，再加入催化剂、氧化剂以及碱，在室温下反应24-48 小时，反应结束后，去除溶剂，经纯化得到二氟烷基吲哚酮类化合物;所述的甲基丙烯酰胺、 二氟乙酸乙酯、催化剂、氧化剂和碱的摩尔比为：（1~2.5) :(1~5.0):(0.05~2.5) :(0.5~2): (0.2~3.0);所述的催化剂为碳酸银、全氟磺酸银、氟化银或硝酸银;所述的氧化剂为过硫酸 铵、过硫酸钾、高碘酸钾或碘苯二乙酸酯；所述的碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢 钾;所述的溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮;所述的
f 甲基丙烯酰胺的结构式为： ；所述的二氟乙酸乙酯的结构为：
[0009]本发明将各种甲基丙烯酰胺与二氟乙酸乙酯化合物在硝酸银催化下，以N-甲基吡 咯烷酮作溶剂，过碘苯二乙酸酯为氧化剂，醋酸钠为碱，采用一锅法合成了一系列二氟烷基 吲哚酮衍生物。此方法具有反应温和、操作简便、底物适应性广，产率高等特点。
【具体实施方式】 [0010] 实施例一： 5-駿酸乙酯-3_( 2_乙氧幾基_2，2_二氣乙基)_1，3_二甲基_2_氧代_2，3_二氛-1-氛-口引 哚采用如下步骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸酯， 0.246克无水醋酸钠，0.247克对酯基甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯，然 后加入10毫升二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶剂， 用硅胶柱层析分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体0.329克，收率89%。
[0011] 5-羧酸乙酯-3-(2-乙氧羰基-2，2-二氟乙基)-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1- 氢-吲哚，其特征在于该化合物的结构为： 分子式:C18H21F2NO5
中文命名：5_駿酸乙酯-3-(2-乙氧幾基_2，2_二氣乙基)_1，3_二甲基_2_氧代_2，3_二 氢-1-氢-吲哚 英文命名：3-(2-Ethoxycarbonyl-2，2-difluor〇-ethyl)_1，3-dimethyl_2-〇x〇-2，3- dihydro-lH-indole-5-carboxylic acid ethyl ester 分子量:396.14 外观：白色固体 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13):S 8.04 (dd，J=8.2，1·7Ηζ，1H)，7.85 (d，J= 1.7Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.00 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.25 (s,3H), 2.92-2.74 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -99.19, -99.76, -105.39, -105.96. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13):S 179.08，166.22, 163.13 (t, J=32.3Hz), 147.31, 131.20, 130.78, 124.77, 124.53, 107.93, 62.98, 60.95, 44.17 (d, J= 6.2Hz), 41.36 (t, J=22.6Hz), 29.65, 26.59, 25.41, 14.36, 13.65. 实施例二： 制备7_駿酸乙酯_3_( 2_乙氧幾基_2，2_二氣乙基)_1，3_二甲基_2_氧代_2，3_二氛-1 氢-吲哚采用如下步骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸 酯，0.246克无水醋酸钠，0.247克邻酯基甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯， 然后加入10毫升二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶 剂，用硅胶柱层析分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体0.380克，收率96%。
[0012] 7-羧酸乙酯-3-(2-乙氧羰基-2,2-二氟乙基二甲基-2-氧代- 2,3-二氢-丄 氢-吲哚特征在于该化合物的结构为：
分子式:C18H21F2NO5 中文命名：7_駿酸乙酯-3-(2-乙氧幾基_2，2_二氣乙基)_1，3_二甲基_2_氧代_2，3_二 氢-1氢引噪 英文命名：3-(2_Ethoxycarbonyl-2，2-difluor〇-ethyl)_1，3-dimethyl_2-〇x〇-2，3- dihydro-lH-indole-7-carboxylic acid ethyl ester 分子量:396.14 外观:淡黄色油状 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13):S 7.54 (dd, J=8.0, 1·3Ηζ, 1H), 7.29(dd, J= 7.3,1.3Hz, 1H), 7.05(dd, J=7.9, 7.4Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.10-3.92 (m, 2H),3.29 (s, 3H), 2.89-2.69 (m, 2H), 1.40 (t, J=3.6Hz, 6H),1.21(t, J= 7.2Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -99.46, -100.03, -104.56, -105.13. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13):S 179.77, 166.74, 163.43 (t, J =33.3Hz), 142.01, 132.78, 129.61, 126.28, 121.43, 116.36, 63.00, 61.59, 43.30 (d, J= 5.1Hz),41.19 (t, J=56.6Hz), 30.26, 29.67, 25.66, 14.21, 13.64. 实施例三： 制备2,2-二氟-3-(7-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-B引噪)丙酸乙酯采用 如下步骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸酯，0.246克 无水醋酸钠，0.205克邻甲氧基甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯，然后加入 10毫升二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶剂，用硅胶 柱层析分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体0.291克，收率89%。
[0013] 2，2-二氟-3-( 7-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)丙酸乙酯特征 在于该化合物的结构为：
分子式:C16H19F2NO4 中文命名：2，2-二氟-3-(7-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚）丙酸乙 酯 英文命名：2，2-Difluor〇-3-(7-methoxy-l，3-dimethyl_2-〇x〇-2，3-dihydr〇-lH- indol-3-yl)-propionic acid ethyl ester 分子量:327.13 外观:淡黄色油状 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13)J 7.35-7.28 (m，1H)，7.18(d，J=8.4Hz, 1H)， 7.14(d, J=7.4Hz, 1H), 4.43-4.26(m, 2H), 4.19(s, 3H), 3.5 (S, 3H), 3.21-3.00 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.56 (t, J=7.1Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -98.58, -99.15, -105.76, -106.32. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13) δ 178.68，163.25 (t, J=33.3Hz), 145.11， 132.14, 123.64, 123.11 (d, J=23.5Hz), 122.32, 115.73 (dd, J=247.7Hz, J= 253.6Hz), 111.73, 62.45, 55.51, 44.10 (d, J =5.1Hz), 41.0 (t, J=23.4Hz), 31.24, 25.40, 13.31. 实施例四： 3-(5,7-二甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-B引噪)-2,2-二氟-丙酸乙酯采 用如下步骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸酯，0.246 克无水醋酸钠，0.235克5,7_二甲氧基甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯，然 后加入10毫升二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶剂， 用硅胶柱层析分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体0.296克，收率83%。
[0014] 3-(5,7-二甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-吲哚)-2,2_二氟-丙酸乙 酯，其特征在于该化合物的结构为： 分子式:C17H21F2NO5
中文命名:3_( 5，7_二甲氧基_1，3_二甲基_2_氧代_2，3_二氛_1氛-Π 引噪)_2，2_二氣-丙 酸乙酯 英文命名：3-(5，7-Dimethoxy-1，3-dimethyl_2-〇x〇-2，3-dihydr〇-lH-indol-3-yl)- 2,2-difluoro-propionic acid ethyl ester 分子量:357.14 外观:淡黄色固体 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13)J 6.42 (d，J=2.3Hz, 1H)，6.38 (d，J=2.3Hz, 1H), 4.03 (ddq, J=43.2, 10.7, 7.2Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.86-2.63 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.2Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -98.67, -99.24, -105.63, -106.20. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13): δ 178.75, 163.83 (t, J=32.3Hz), 156.30， 146.05, 133.06, 129.58, 124.84, 101.46, 99.45, 62.83, 55.82 (d, J=10.8Hz), 44.99 (d, J=5.1Hz), 41.19 (t, J=21.7Hz), 29.69, 27.40, 25.78, 13.69. 实施例五： 3-(7-溴-1，3,5-三甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-吲哚)-2,2_二氟-丙酸乙酯采用如下 步骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸酯，0.246克无水 醋酸钠，0.268克5-甲基-7-溴甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯，然后加入 10毫升二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶剂，用硅胶 柱层析分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体0.300克，收率77%。
[0015] 3-(7-溴-1，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)-2，2-二氟-丙酸乙酯，其特 征在于该化合物的结构为： 分子式:Ci6Hi8BrF2N〇3 中文命名：3-(7-溴-1，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)-2，2-二氟-丙酸乙酯 英文命名：3-(7-Brom〇-l，3，5_trimethyl-2-〇x〇-2，3-dihydr〇-lH-indol-3-yl )_2，2- difluoro-propionic acid ethyl ester 分子量:389.04 外观：白色固体 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13):S 7.16 (d，J=l.lHz，1H)，7.09 (d，J=2.0Hz， 1H), 4.07(qd, J=7.2, 4.3Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.89-2.63 (m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -98.19, -98.76, -106.10, -106.67. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13):S 178.97，163.23 (t, J=31.5Hz), 140.36， 134.59, 133.37, 124.59, 122.05, 114.34 (dd, J=246.8Hz, J=252.9Hz), 112.33, 63.11, 43.91 (d, J= 6.6Hz), 41.41 (t, J=21.7Hz), 29.74, 25.78, 18.81, 13.75. 实施例六： 3-(5-乙酰基-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)-2，2-二氟-丙酸乙酯采用如 下步骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸酯，0.246克无 水醋酸钠，0.217克对甲基酮甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯，然后加入10 毫升二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶剂，用硅胶柱 层析分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体0.251克，收率74%。
[0016] 3-(5-乙酰基-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)-2，2-二氟-丙酸乙酯，其 特征在于该化合物的结构为：
分子式:C17H19F2NO4 中文命名：3-( 5-乙酰基-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)-2，2-二氟-丙酸乙 酯 英文命名：3-(5-Acetyl_l，3-dimethyl_2-〇x〇-2，3-dihydr〇-lH-indol-3-yl )_2，2- difluoro-propionic acid ethyl ester 分子量:339.13 外观:黄色油状 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13):S 7.95 (dd，J=8.2，1·8Ηζ，1H)，7.84 (d，J= 1.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.00 (qd, J=7.2, 3.0Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.93-2.74 (m, 2H), 2.58(s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -99.42, -99.99, -105.22, -105.79. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13):S 196.71, 179.13, 163.13 (t, J=32.3Hz), 147.60, 131.79, 131.21, 130.56, 123.52, 107.81, 63.03, 44.17 (d, J=3.7Hz), 41.06 (t, J=22.6Hz), 29.66, 26.63, 26.37, 25.42, 13.67. 实施例七： 3-(7-溴-1，3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-吲哚)-2,2-二氟-丙酸乙酯采用如下步 骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸酯，0.246克无水醋 酸钠，0.254克对甲基酮甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯，然后加入10毫升 二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶剂，用硅胶柱层析 分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体〇. 285克，收率76%。
[0017] 3-(7-溴-1，3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-吲哚)-2,2-二氟-丙酸乙酯，其特征
在于该化合物的结构为： 分子式:Ci5Hi6F2BrN〇3 中文命名：3-(7-溴-1，3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1氢-吲哚)-2,2_二氟-丙酸乙酯 英文命名：3-(7-Brom〇-l，3-dimethyl_2-〇x〇-2，3-dihydr〇-lH-indol-3-yl )_2，2- difluoro-propionic acid ethyl ester 分子量:375.03 外观:黄色油状 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13):S 7.39 (dd，J=8.2，1·2Ηζ，1H)，7.11 (d，J= 6.2Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.2, 7.3Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.89-2.66 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -99.18, -99.75, -105.02, -105.59. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13): δ 179.17, 163.23 (t, J=31.5Hz), 140.66， 134.13, 134.02, 123.34, 122.80, 114.39 (dd, J=248.2Hz, J=253.0Hz), 102.64, 63.02, 44.13 (d, J=4.5Hz), 41.30 (t, J=23.1Hz), 30.02, 25.90, 13.69. 实施例八： 2，2-二氟-3-(5-碘-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-B引噪)-丙酸乙酯采用如下步 骤:在25毫升的反应瓶中依次加入0.492克硝酸银，0.644克碘苯二乙酸酯，0.246克无水醋 酸钠，0.301克对甲基酮甲基丙烯酰胺，0.981克三甲基硅烷二氟乙酸乙酯，然后加入10毫升 二N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，在室温下搅拌48小时，反应结束后去除溶剂，用硅胶柱层析 分离，淋洗剂为纯的二氯甲烷，得到白色固体ο. 347克，收率82%。
[0018] 2，2-二氟-3-( 5-碘-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)-丙酸乙酯，其特征 在于该化合物的结构为： 分子式:C15H16F2INO3
中文命名：2，2-二氟-3-(5-碘-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚)-丙酸乙酯 英文命名：2，2-Difluor〇-3-(5-iod〇-l，3-dimethyl_2-〇x〇-2，3-dihydr〇-lH-indol- 3~yl)-propionic acid ethyl ester 分子量:423.01 外观：白色固体 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13):S 7.60 (dd，J=8.2，1·7Ηζ，1H)，7.44 (d，J= 1.7Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.07 (ddp, J=14.0, 7.1, 3.6Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.87-2.67 (m, 2H), 1.37(s, 3H), 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H). 核磁共振氟谱（470MHz，CDC13,内标:C6F6)j -98.33, -98.90, -106.14, -106.71. 核磁共振碳谱（125MHz，CDC13):S 177.98，163.23 (t, J=31.5Hz), 143.09， 137.33, 132.6 (d, J=8.7Hz), 114.3 (dd, J=248.5Hz, J=252.7Hz), 110.43, 84.53, 63.20, 44.36, 44.31, 41.9(dd, J=21.7, 23.6Hz), 26.40, 25.34， 13.76。
[0019] 应用前景：吲哚酮是一类重要的杂环化合物，其结构单元广泛存在于一些天然产 物、药物分子设计、开发。在该类吲哚酮杂环化合物中引入氟原子后，其化合物的亲脂性、代 谢稳定性、与靶标蛋白结合能力、细胞膜穿透性和生物可利用度等物理性质、化学性质以及 生理性质，通常比其母体分子有明显的提升。将广泛应用于含氟新药开发。
【主权项】
1. 一类二氣烷基吗I噪酬衍生物，其特征在于该衍生物的结构式为：其中 Ri 为-I、-Br、-OMe、COOEt 或 CH3C0; R2 为-陆、-C 肥陆或-邸3; R3 为-C 也或-OAc。2. -种制备根据权利要求1所述的二氣烷基吗I噪酬的方法，其特征在于该方法具有如 下步骤:将甲基丙締酷胺，二氣乙酸乙醋溶于溶剂中，再加入催化剂、氧化剂W及碱，在室溫 下反应24-48小时，反应结束后，去除溶剂，经纯化得到二氣烷基吗I噪酬类化合物;所述的甲 基丙締酷胺、二氣乙酸乙醋、催化剂、氧化剂和碱的摩尔比为：（1~2.5):(1~5.0):(0.05~ 2.5) : (0.5~2) : (0.2~3.0);所述的催化剂为碳酸银、全氣横酸银、氣化银或硝酸银;所述的 氧化剂为过硫酸锭、过硫酸钟、高舰酸钟或舰苯二乙酸醋;所述的碱为氨氧化钟、碳酸钟、碳 酸钢或碳酸氨钟;所述的溶剂为二甲亚讽、N，N-二甲酯胺、二氯甲烧、Ξ氯甲烧或N-甲基化 咯烧酬;所述的甲基丙締酷胺的结构式夫；所述的二氣乙酸乙醋的结构为：
【文档编号】C07D209/34GK105837494SQ201610315274
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月14日
【发明人】万文, 王星禄, 王勇, 蒋海珍, 郝健
【申请人】上海大学