新化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的化合物，或其生理上可接受的盐其中变量具有如权利要求中所示的含义。活性成分具有有利的杀虫特性。它们尤其适合于防治温血动物中的体内寄生虫。
【专利说明】新化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及新型吡啶基或嘧啶基化合物，它们的制备方法，它们在防治动物、特别 是生产性家畜和家养动物中及其上的体内寄生虫中的用途，和含有这些化合物中的一种或 多种的杀虫组合物。
[0002] 发明概述 本发明涉及下式的新化合物，或其生理上可接受的盐
其中Z1和Z2各自独立地是N或CR1' ； R1和R1'彼此独立地是H、卤素、氰基、硝基、G-C4-烷基、G-C4-卤代烷基、&-C4-烷氧基、 C1-C3-卤代烷氧基、Ci-Cf烷基硫基、卤代_Ci_C4_烷基硫基、SFs、氛基、N-单-或N，N-二_Ci_ C4-烷基氨基、氨基磺酰基、N-单-或N，N-二-G-C4-烷基氨基磺酰基、N-单-或N，N-二-卤代- C1-C4-烷基氛基横醜基、C1-C4-烷基横醜基、C1-C4-烷基亚横醜基、C1-C4-烷基横醜基氛基、齒 代-Ci_Cf烷基横酰基、卤代-Ci_Cf烷基亚横酰基、卤代-Ci_Cf烷基横酰基氨基或苄基横酰 基氨基； Q 是 Ar1 或-C(0)-(0)m-R2， m是0或1; R2是Ci-C6_烷基或C3_C8_环烷基； Ar1是（i)被1个或2个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、 Ci-Cf烷基、Ci-Cf卤代烷基、Ci-Cf烷氧基、Ci-Cf卤代烷氧基、Ci-Cf烷基硫基、卤代_Ci_ C4-烷基硫基、SF5、氛基、N-单-或N，N-二-C1-C4-烷基氛基、氛基横醜基、N-单-或N，N-二_Ci_ C4-烷基氛基横醜基、N-单-或N，N-二-卤代-C1-C4-烷基氛基横醜基、C1-C4-烷基横醜基、Ci_ C4-烷基亚横酰基、C1-C4-烷基横酰基氨基、苄基横酰基氨基、卤代-Cl_C4 -烷基横酰基、卤代-&-C4-烷基亚磺酰基和卤代二氧杂环戊烯基;或是(ii)杂芳基，其选自2_、3-或4-吡啶基和 2-或3-噻吩基，其各自未被取代或例如被甲基、乙基、卤素、CF3或羧基取代； Ar2是被1至3个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基XrU- 烷基、Cl_C4_卤代烷基、Cl_C4_烷氧基、Cl_C4_卤代烷氧基、Cl_C4 _烷基硫基、卤代_Cl_C4_烷基 硫基、SFs、氛基、N-单-或N，N-二_Ci_C4_烷基氛基、氛基横醜基、N-单-或N，N-二_Ci_C4 _烷基 氛基横醜基、N-单-或N，N-二-卤代_Ci_C4_烷基氛基横醜基、C1-C4-烷基横醜基、Ci_C4_烷基 亚横醜基、Cl_C4_烷基横醜基氛基、苄基横醜基氛基、卤代_Cl_C4_烷基横醜基、卤代 _Cl_C4_烷基亚磺酰基和卤代二氧杂环戊烯基； U是下式的双官能连接基基团
L2是下式的双官能连接基基团
A和B各自独立地是分别包含两个N-原子的C3-C8-杂-亚环烷基（hetero- 〇5^1〇&11^16116)或〇541()-杂-亚双环烷基(116七61'〇-13；^5^1〇311^16116)，其各自未被取代或 被Cl_C2-烷基取代； Ai、A2、BjPB2各自独立地是分别包含N-原子的c3-c 8-杂-亚环烷基； R和R '彼此独立地是11或&-〇4_烷基。
[0003] 本发明还提供包含式（I)的化合物或其盐和至少一种选自表面活性剂、固体稀释 剂和液体稀释剂的额外组分的组合物。
[0004] 在一个实施方案中，本发明还提供用于防治寄生虫、特别是体内寄生虫的组合物， 所述组合物包含生物有效量的式(I)的化合物或其盐，以及至少一种选自表面活性剂、固体 稀释剂和液体稀释剂的额外组分，所述组合物任选进一步包含生物有效量的至少一种额外 的生物活性化合物或试剂。
[0005] 发明详述 在上文描述中，单独使用或在复合词诸如"烷基硫基"或"卤代烷基"中使用的术语"烷 基"包括直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构 体。
[0006] "烷氧基"包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基 和己氧基异构体。"烷基硫基包括支链或直链烷基硫基基团，诸如甲基硫基、乙基硫基和不 同的丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基和己基硫基异构体。
[0007] "烷基亚磺酰基"包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体。"烷基亚磺酰基"的实例包 括 CH3S(0)-、CH3CH2S(0)-、CH3CH 2CH2S(0)-、（CH3)2CHS(0)-和不同的丁基亚磺酰基异构体。
[0008] "烷基磺酰基"的实例包括 CH3S(0)2-、CH3CH2S(0) 2-、CH3CH2CH2S(0)2-、（CH3) 2CHS (0)2-和不同的丁基磺酰基异构体。
[0009] "N-烷基氨基"、"N，N-二-烷基氨基"等类似于上文实例进行定义。
[0010] "亚环烷基"包括，例如，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或亚 环辛基，优选亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基，且特别是亚环戊基、亚环己基。
[0011] 包含1个或2个杂原子的杂-亚双环烷基基团的实例是下式的基团
其中r和s彼此独立地是整数0、1或2。优选的杂亚双环烷基基团的实例是螺-二氮杂- C5-C1Q-亚烷基，诸如1，6-或2，6_二氮杂螺-[3 · 3]亚庚基，1，6_或2，6_二氮杂螺-[3 · 4]亚辛 基或1，7-或2，7-二氮杂螺-[4.4]亚壬基。
[0012] 单独使用或在复合词诸如"卤代烷基"中使用的术语"卤素"包括氟、氯、溴或碘。此 外，当在复合词诸如"卤代烷基"中使用时，所述烷基可以被可相同或不同的卤素原子部分 或全部取代。"卤代烷基"的实例包括F3C-、C1CH2-、CF3CH 2-和CF3CC12-。术语"卤代环烷基"、 "卤代烷氧基"、"卤代烷基硫基"等类似于术语"卤代烷基"进行定义。"卤代烷氧基"的实例 包括 cf3〇-、CC1 3ch2〇-、HCF2CH2CH2〇-和 CF3CH2〇-。"卤代烷基硫基"的实例包括 CC13s-、cf3s-、 cci3ch2s-和 cich2ch2ch2s-。"卤代烷基亚磺酰基"的实例包括 cf3s(o)-、cci3s(o)-、cf3ch2s (〇)-和 cf3cf2s(o)-Z'卤代烷基磺酰基"的实例包括 CF3S(0)2-、CC13S(0)2-、CF 3CH2S(0)2-和 cf3cf2s(o)2-〇
[0013] 取代基中碳原子的总数以"Ci-Cj"前缀表示，其中i和j是整数。例如，Q-C4烷基磺 酰基表示甲基磺酰基至丁基磺酰基;c2-烷氧基烷基表示CH3OCH2; c3-烷氧基烷基表示例如 CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH 2或CH3CH2OCH2;且C4-烷氧基烷基表示被总共含有四个碳原子的烷氧 基取代的烷基的各种异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2和ch 3ch2〇ch2ch2-。
[0014] 当化合物被具有表明所述取代基的数目可以超过1的下标的取代基取代时，所述 取代基(当它们超过1时)独立地选自定义的取代基的组，例如(R2)n，n为1或2。
[0015] "芳香族的"表明各环原子基本上在相同平面并且具有垂直于环平面的P-轨道，并 且其中（4η+2)π电子(其中n是正整数)与环相关，以符合mjckel氏规则。
[0016] 在式（I)的化合物中，R1和R1'各自独立地优选为Η、卤素、氰基、&-C2-烷基、Q-C2- 卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-烷基硫基、氛基或Ν-单-或Ν，Ν-二-Ci_ C2-烷基氛基，更优选Η、卤素、氛基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷基硫基或N，N-二_Ci_ C2_烷基氨基，且特别是H、氰基、甲基或甲氧基。R1优选为H、氰基、甲基或甲氧基，更优选Η或 氰基，且特别是H。!?1'优选为Η、氰基、甲基或甲氧基，更优选Η、氰基或甲氧基，且特别是Η。
[0017] 根据一个实施方案，Ζ1是Ν且Ζ2是CR1'，其中对于R1'，上面给出的含义和优选方案 适用。最优选地，Ζ1是Ν且Ζ2是CH。
[0018] 根据另一个实施方案，Ζ1和Ζ2均为Ν。
[0019]根据又一个实施方案，Ζ1是CR1'且Ζ2是Ν，其中对于R 1'，上面给出的含义和优选方 案适用。最优选地，Ζ1是CH且Ζ2是Ν。
[0020] 根据又一个实施方案，Ζ1和Ζ2各自独立地是CR1'，其中对于R 1'，适用上面给出的含 义和优选方案，特别是均为CH。
[0021] Ar1作为苯基优选为被1个或2个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤 素、氰基、硝基、&-C2-烷基、&-&-卤代烷基、&-C2-烷氧基或&-(：2-卤代烷氧基。尤其优选的 苯基基团An是被1个或2个相同或不同的选自以下的基团取代的苯基：卤素、氰基和(^-(：2- 卤代烷基，特别是氯、氟、氰基或CF3。特别优选的苯基基团Ar1是被CF3单取代的苯基，尤其 是4-CF3-苯基。
[0022]优选的杂芳基基团Ar1是2-、3_或4-吡啶基，其未被取代或例如被甲基、乙基、卤 素、CF3或羧基取代。特别优选的杂芳基基团Ar1是2-或3-吡啶基，其未被取代或被卤素或CF 3取代，尤其是5-CF3-吡啶-2-基或6-CF3-吡啶-3-基。
[0023] R2优选为Q-C4-烷基或C3-C6_环烷基，特别是叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环 己基，特别是叔丁基或环丙基，尤其是叔丁基。
[0024] 优选的基团Q是被1个或2个相同或不同的选自氯、氟、氰基或CF3的基团取代的苯 基:未被取代或被卤素或CF3取代的2-或3-吡啶基;或者是-(:(0)-(0)^-1^,其中妒是&-〇4- 烷基或C3-C6-环烷基。特别优选的基团Q是4-CF3-苯基、5-CF 3-吡啶-2-基、6-CF3-吡啶-3- 基、-C(0)-〇-叔丁基或-c(o)-环丙基。
[0025] Ar2作为苯基优选为被1个或2个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤 素、氛基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-烷基 硫基、C1-C2-卤代烷基硫基、C1-C2-烷基横醜基、卤代-C1-C2-烷基横醜基、氛基、N-单-和N，N- 二-&-C4-烷基氨基、氨基磺酰基和&-C2-烷基氨基磺酰基。甚至更优选的苯基基团Ar2是被 1个或2个相同或不同的选自以下的基团取代的苯基滷素、氰基、硝基烷基、&-C2- 卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-卤代烷基硫基、C1-C2-烷基横醜基、卤代_&-C2-烷基磺酰基、氨基和&-(：2-烷基氨基磺酰基。特别优选的苯基基团Ar 2是被1个或2个 相同或不同的选自以下的基团取代的苯基滷素、氰基、硝基、(^-(：2-卤代烷基卤代 烷氧基或&-(：2-卤代烷基硫基。尤其优选的苯基基团Ar2是被2个相同或不同的选自以下的 基团取代的苯基:氟、氰基、硝基和CF3。特别优选的基团Ar2的实例是4-硝基-3-CF3-苯基、 4_氛基_2-CF3_苯基、4-氛基KF3 -苯基、3，4-二-CF3_苯基、4-CF3 _3-氣苯基、3-CF3_4-氣苯 基，特别是氛基KF3-苯基。
[0026] 基团L1和L2可以是相同或不同的，特别是不同的。
[0027]关于基团L1，适用以下优选方案： 变量A优选为分别包含两个N-原子的未取代的杂-亚环烷基或杂-亚双环烷基基团，尤 其是C3_C6_杂-亚环烷基或C5_C8 _杂-亚双环烷基。
[0028]式（Ila)的优选连接基L1是基团
其中s和r各自独立地是整数1或2,且r'是整数0、1或2;在上式中，之一优选为1，且 另一个为1或2,且r'优选为1或2,特别是为1。
[0029]式(Ila)的双官能连接基的实例是
[0030] 式（lib)的优选的双官能连接基是基团
其中s '是整数0、1或2，且R是Η或甲基，特别是Η。
[0031] 式（lib)的双官能连接基的实例是
[0032] 式（lie)的优选的双官能连接基是基团
其中s'是整数〇、1或2,特别是1或2,且R是Η或甲基。
[0033] 式(lie)的合适的双官能连接基的实例是基团
[0034] 特别优选的基团Li是基团
[0035]关于基团L2,适用以下优选方案： B优选为包含两个N-原子的未取代的杂-亚环烷基或杂-亚双环烷基基团，尤其是C3- C6_杂-亚环烷基，特别是C3_C4_杂 -亚环烷基。
[0036]式(Ilia)的优选的双官能连接基L2是下式的基团
[0037] 式(Illb)的优选的双官能连接基L2是下式的基团
其中S''是整数〇、1或2,且R'是Η或甲基，特别是H;尤其是
[0038] 式(IIIc)的优选的双官能连接基L2是下式的基团
其中s'是整数〇、1或2,特别是1或2,且R'是Η或甲基，特别是H。实例是基团
[0039]特别优选的基团L2的实例是基团
[0040] 根据本发明的一组优选化合物具有下式
其中对于妒^^丄^^^^和六义各自适用上面给出的含义和优选方案。
[0041] 根据本发明的另一组优选化合物具有下式 其中对于妒^4)￥、^2、21和22，各自适用上面给出的含义和优选方案，或是其生 理上可接受的盐。
[0042] 本发明的一个优选的实施方案涉及上式（I)的化合物，或其生理上可接受的盐，其 中Z1和Z2各自独立地是N或CR1' ； R1和R1'彼此独立地是H、氰基、甲基或甲氧基，特别是Η; Q是被1个或2个相同或不同的选自氯、氟、氰基或CF3的基团取代的苯基:未被取代或被 卤素或CF3取代的2_或3-P比啶基；或是-C(0)-(0)〇-i-R2，其中R2是C1-C4-烷基或C3-C6-环烧 基； Ar2是被2个相同或不同的选自氟、氰基、硝基和CF3的基团取代的苯基；
[0043] 本发明的另一个优选的实施方案涉及下式的化合物，或其生理上可接受的盐，
其中Q是4-CF3-苯基、5-CF3-吡啶-2-基、6-CF3-吡啶-3-基、-C (0) -0-叔丁基或-C (0)-环 丙基； Z1是N或CH，特别是N; Z2是N或CH，特别是CH;
R3是CF3;且R3'是氰基或硝基，特别是氰基。
[0044] 式(I)的化合物可以例如通过以下来制备:使下式的化合物
其中自如上所定义，且XjPX2各自独立地是离去基团，例如卤素，特别是 氯； 相继与下式各化合物
其中Q、Ar2、Li和L2各自如上所定义； 以本身已知的方式，特别是在适合于上式(IV)的R比啶或啼啶的芳香族亲核取代的介质 中，进行反应。反应条件根据所用的式(Va)或(Vb)的化合物的反应性而变化。与具有末端伯 氨基或仲氨基的式(Va)或(Vb)的化合物相比，具有末端羟基或巯基的式(Va)或(Vb)的化合 物与式（IV)的化合物更容易反应，例如在非质子偶极溶剂中在室温下，其优选在偶极非质 子溶剂中在较高温度诸如70至120°C下，任选地在催化剂诸如Pd(0Ac)2、RuPh〇s等存在的情 况下反应。卤代吡啶类和卤代嘧啶类的这些芳香族亲核取代反应的具体实例是已知的，例 如，从J.Med.Chem. 2011， Vol 54， p.6563-6585、J.Med.Chem. 2009， Vol 52， ρ·5999- 6011 或Chem.Science 2011，Vol.2, p.57-68已知。
[0045] 式（IV)的化合物是已知的或可以通过本身已知的方法获得。式(Va)和(Vb)的化合 物同样可以通过本身已知的方法获得，例如通过卤代化合物AriSAr2与化合物H-Li-H或H- L2H的芳香族亲核取代来获得。
[0046] 化合物I的盐可以以已知方式产生。化合物I的酸加成盐，例如，可通过用合适的酸 或合适的离子交换试剂处理而获得，且与碱的盐可通过用合适的碱或合适的离子交换试剂 处理而获得。
[0047] 化合物I的盐可以通过常规方式转化为游离的化合物I，酸加成盐例如通过用合适 的碱性组合物或用合适的离子交换试剂处理，且与碱的盐例如通过用合适的酸或合适的离 子交换试剂处理。
[0048]化合物I的盐可以以已知方式转化为化合物I的其它盐;酸加成盐可以转化为例如 其它酸加成盐，例如通过在合适的溶剂中用合适的金属盐(诸如酸的钠、钡或银盐，例如用 乙酸银)处理无机酸的盐(诸如盐酸盐），在所述合适的溶剂中，所得无机盐，例如氯化银，是 不可溶的且因此从反应混合物中沉淀出来。
[0049] 取决于方法和/或反应条件，具有成盐特征的化合物I可以以游离形式或以盐的形 式获得。
[0050] 化合物I也可以以它们的水合物的形式获得，和/或也可以包括其它溶剂，其例如 在必要时用于以固体形式存在的化合物的结晶。
[0051 ]式I的化合物可以任选地作为光学和/或几何异构体或作为其混合物存在。本发明 涉及纯异构体和所有可能的异构混合物两者，并且上文和下文应如此理解，即使在每种情 况下没有特别提到立体化学细节。
[0052]可通过所述方法或以另一种方式获得的式（I)化合物的非对映异构的混合物可以 以已知方式基于它们的组分的物理-化学差异分离为纯非对映异构体，例如通过分级结晶、 蒸馏和/或层析。
[0053]将可相应获得的对映异构体的混合物拆分为纯异构体可以通过已知的方法实现， 例如通过从光学活性溶剂中重结晶，通过手性吸附剂上的层析，例如通过乙酰纤维素上的 高压液相层析(HPLC)，在适当的微生物的帮助下，通过用特定的固定化酶裂解，通过形成包 合化合物，例如使用手性冠醚，由此络合仅一种对映异构体。
[0054] 根据本发明的化合物（I)具有显著的宽活性谱，并且是用于温血动物、尤其是家畜 和家养动物中及其上的害虫防治，包括特别是体内寄生虫和体外寄生虫、尤其是蠕虫的防 治的有价值的活性成分，同时被温血动物和鱼良好耐受。
[0055] 在本发明的上下文中，体外寄生虫应理解为特别是昆虫、螨虫和蜱虫。这些包括以 下目的昆虫：鳞翅目、鞘翅目（、同翅目、异翅目 、双翅目、缕翅目（、直翅目（、虱目 、蚤目（、食毛目、缕尾目（、等翅目 、嗤虫目和膜翅目（办。然而，可以特别提及的体外寄 生虫是困扰人和动物并且携带病原体的那些，例如绳类诸如家绳(M/sca doffiesdca)、灌木 H^^{Musca vetustissima) ^X^iMusca autumnalis) canicularis) > 尸食性麻绳（fercopAaga 、铜绿绳、牛皮绳 bovis)、级皮键XHypodenna lineatum)、绿薇金纖XChrysomyia chloropyga)、\ 皮魏 {Dermatobia hominis) ^ (Cochliomyia hominivorax) ? ^{Gasterophilus i/? 、羊狂绳（o ris)、厩螫绳（足、扰血绳 (/feoffla ，和蚊类(长角亚目（Afeffla tocera))，诸如蚊科（CWicidae)、蚋科 (、毛蠓科Wae)，以及吸血寄生虫，例如蚤类，诸如猫柿头蚤 (/Wi*s)和犬|节头蚤（Cioooc印(猫和狗蚤类）、印鼠客蚤 {Xenopsylla cheopis)Hj^J\^(Pulex irri tans)、穿皮々潜备（Derma tophilus ，虱类，诸如oris、人虱A"側，咬绳和马绳（虫亡科 ()，麻虫亡属（ZfeafflaiOjDoia 577/7·)，诸如行鸟麻虫亡（ZfeafflaiOjDoia ， TabanideaMii Tabanidea *sp/7.)，诸如 iws，斑虫亡属( spp.)，诸如盲斑蛇（CAi^so/xs caecWioos)，采采绳（tsetse flies)，诸如舌绳属（species of ，咬虫，特别是蜚蠊，诸如德国蜚蠊（jWa kDa 、东方蜚蠊 (? [a o_rie/] 、美洲大臟（[a ，螨类，诸如鸡皮刺螨 (Ztei7??a/]j^s*s"*s 挤螨羊痒螨oris)和疮螨属 577/7.)和最后但并非最不重要的蜱类。后者属于蜱螨目。已知的蜱类的代表 是例如牛蜱属（如〇/^?_^^)、花蜱属（如/^76>丽3)、暗眼蜱属（^/]6>(^/^6^)、革蜱属 (价27似(^/^6^)、血蜱属(//^備/^7抑_/_^)、璃眼蜱属(//知_/_備）、硬蜱属（7^6>也*5)、扇革蜱 属Mr)、牛壁虱属（yl/argar6>/7W*s)、扇头蜱属、锐缘蜱属 (Argas)、耳蜱属和钝缘蜱属（OmiMcx/oros)等，其优选侵扰温血动物，包括农场 动物，诸如牛、猪、绵羊和山羊，家禽诸如小鸡、火鸡和鹅，毛皮动物诸如貂、狐狸、毛丝鼠、兔 等，以及家养动物诸如猫和狗，还有人。
[0056]根据本发明的式(I)的化合物对显示正常敏感性的动物害虫以及显示耐受性的那 些害虫(诸如昆虫和蜱螨目的成员）的所有或各个发育阶段也是有效的。本发明的活性物质 的杀昆虫、杀卵和/或杀螨效果可以自身直接显现，即立即或在经过一段时间之后杀死害 虫，例如当蜕皮发生时，或通过破坏它们的卵，或者间接显现，例如降低产卵的数目和/或孵 化速率，其具有对应于至少50至60 %的杀虫率(死亡率)的良好效力。
[0057] 化合物（I)还可以用于抗卫生害虫，尤其是双翅目（Dipt era)的麻蝇科 iSarcophagidae)、Anophilidae 热级 mCulicidae)直翅目（OriA〇j〇ie_ra)、网翅目 (ijOjO ie_ra)(例如蜚蠊科（52a i iic/ae))和膜翅目（//7?e/3〇j〇 ie_ra)(例如，蚁科 iFormicidae)、。
[0058] 特别是，所述化合物对蠕虫有效，其中体内寄生的线虫类和吸虫类可引起哺乳动 物和家禽的严重疾病，所述哺乳动物和家禽例如绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、狗、猫、豚鼠或外 来禽类，特别是绵羊或尤其是牛。该适应症的典型线虫是:血矛线虫属(/fee族^4狀)、毛圆 线虫属（rricAosircMgyius)、奥斯特线虫属（ftsieriagia)、细颈线虫属（Afe?aioc/irt/s)、古 柏线虫属（Cooperia)、蛔虫属（dscaris)、仰口线虫属（j9u/3〇sio/3t/?)、结节线虫属 (OesopAagOsio/JUffi)、夏柏特线虫属（CAa_r/7e_riia)、鞭虫属（7>icAu_ris)、圆线虫属 (、毛线线虫属（7>icAo/3e?a)、网尾线虫属（j9ici7〇cau2us)、毛细线虫属 (CapiDaria)、异刺线虫属(/feieralis)、弓蛔虫属（Tbjracara)、禽蛔虫属(dscaric/ia)、尖 尾线虫属（ftrjuris)、钩口线虫属（d/3cj^osio?a)、钩虫属（Onci/jaria)、弓蛔线虫属 (foxascaris)、恶丝虫属、棘唇线虫属（dca/3iAocAei_/o/3e?a)和副蛔虫属 (Parascaris)。吸虫类特别包括拟片吸虫属(Fascioiic/eae)，尤其是肝片形吸虫(Fascic^a hepatica)。
[0059] 还可以令人惊讶和出乎意料地显示，式（I)的化合物对于对许多活性物质耐受的 线虫具有异常高效力。这可以在体外通过LDA测试和在体内例如在蒙古沙鼠中得到证明。显 示杀死捻转血矛线虫（/? e?o/3 cA us co/3 ior ius)或蛇形毛圆线虫（7>i cAos irus co2t//7ri/o_rais)的敏感株的活性物质的量在防治对苯并咪唑类或左旋咪唑耐受的对应株 中也是足够有效的。
[0060] 细颈线虫属（#6?3〖00^>05)、古柏线虫属（6<00/761^3)和结节线虫属 (CtesOjOAagOsio/3腫)的某些害虫侵扰宿主动物的肠道，而血矛线虫属(//ae?o/3cAus)和奥斯 特线虫属（ftsieriagia)的其它害虫在胃中寄生，网尾线虫属(Picijocadt/a)的那些害虫在 肺组织中寄生。丝虫科(/^i^ariic/ae)和丝状科（Sfeiariic/ae)的寄生虫可见于内部细胞组织 和器官（例如心脏、血管、淋巴管和皮下组织）中。特别值得注意的寄生虫是狗的心丝虫一 犬恶丝虫(j9iro/i2aria ifflffliiis)。式（I)的化合物对这些寄生虫是非常有效的。
[0061 ] 可以通过式I的化合物防治的害虫还包括来自绦虫纲(Ce s toda)(绦虫）的那些，例 如中殖孔科(Afesocesioic/ae)，尤其是中殖孔绦虫属（Afesocesioic/es)，特别是线中殖孔绦 虫(if. _/i/3eaius);复孔绦虫科（j9i_/ej〇ic/ic/e)，尤其是犬复孔绦虫ca/3i/3Uffi)、 约优克斯绦虫属（JojeujrieDa SjOjO.)，特别是JojeujrieDa jOasg^aii和复孔绦虫属 SjOjO·)，以及带绦虫科（faefliic/ae)，尤其是豆状绦虫（fae/jia pisiformis)、猜练电（Taenia cervi)、羊练电（Taenia ovis)、水拖练电（Taneia hydatigena)、多头^练电（Taenia multiceps)、巨领、练虫XTaenia taeniaeformis'}、银齿狀 绦虫（rae/jia seria_/is)和棘球绦虫属(i?cAi/3〇ct/cct/s sfto.)，最优选水泡绦虫（Tkoeia hydatigena)、羊练虫XTaenia ovis)、多头^ 练虫XTaenia multiceps)、银齿'狀练虫XTaenia se_ria_/is);细粒棘球绦虫(i?cAi/3〇ct/cct/s gra/3t/_/ost/s)和细粒棘球绦虫(i?cAi/3〇cocct/s granulo sus^W多房锡3笨练虫XEchinococcus multi locular i s')认及多 ^ 练虫XMulti ceps milticeps')。
[0062] 最特别地，水泡绦虫（fae/jia Ajc/aiige/ja)、豆状绦虫（Γ. jOisi/biwis)、羊绦虫 (T. ον i s')、巨風络电（T. taen iaeformi s')、多 士 络电（Mul t i ceps mult iceps~)、 Joyeuxiella pasqua 1 i、大复孔练电（D ipy 1 i d i um can inum)、中直孔练电属 (ifesocesioic/es sfto.)、细粒棘球绦虫(i?cAi/3〇cocct/s gra/3t/_/ost/s)和多房棘球绦虫(i?. 皿/_/ii_/oct/_/a_ris)与恶丝虫属sSjO.)、钩虫属(Aoc7_/osio?a sSjO.)、弓蛔虫属 (Tbjrocara sSjO.)和/或狐毛尾线虫（TricAuris ra^ois)在狗和猫上或其内同时得到防治。 同样优选地，猫柿头蚤（<^6/36^印加2以65/62_^)和/或犬柿头蚤（6^3/^5)与上面提及的 线虫类和绦虫类同时得到防治。
[0063] 此外，式（I)的化合物适合于防治人致病寄生虫。这些中，出现于消化道中的典型 代表是钩虫属(d/3cj^〇sio?a)、板口线虫属（jVecaior)、蛔虫属（dscaris)、类圆线虫属 (、旋毛线虫属（7>icAi/3eDa)、毛细线虫属（CapiDaria)、鞭虫属 (r_ri cA uri s)和蛲虫属(7? i ero us)的那些。本发明的化合物对出现于血液中、组织中和各 种器官中的来自丝虫科（/^i^ariic/ae)的吴策丝虫属（ZfucAereria)、布鲁格丝虫属 (jSrt/gia)、盘尾丝虫属（CtocAocerca)和洛阿丝虫属(Zoa)以及对特别侵扰胃肠道的龙线虫 属(j9_racu/3ct/2t/s)及类圆线虫属（?SircMgyJoic/es)和旋毛线虫属（fricAi/jeDa)的寄生虫也 是有效的。
[0064] 根据本发明的式（I)的化合物的良好杀虫活性对应于所提及的害虫的至少50- 60%的死亡率。特别是，式(I)的化合物具有突出的的异常长的效力持续时间。
[0065] 式(I)的化合物优选以未修饰的形式或优选与制剂领域中常规使用的辅助剂一起 应用，因此可以以已知的方式处理，以得到例如乳油（emulsifiable concentrates)、可直 接稀释的溶液、稀乳液、可溶粉末、颗粒或聚合物质中的微胶囊。与所述组合物一样，施用方 法根据预期目标和流行情况进行选择。
[0066] 制剂，即，含有式(I)的活性成分或这些活性成分与其它活性成分和任选固体或液 体辅助剂的组合的药剂、制品或组合物，以本身已知的方式制备，例如通过将活性成分与展 着组合物，例如与溶剂、固体载体和任选表面活性化合物(表面活性剂）密切混合和/或研 磨而制备。
[0067] 所述溶剂可以是:醇类，诸如乙醇、丙醇或丁醇，以及二醇类和它们的醚和酯，诸如 丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇单甲基或-乙基醚，酮类，诸如环己酮、异佛尔酮或双丙 酮醇(diacetanol alcohol)，强极性溶剂，诸如N-甲基-2-R比略烧酮、二甲亚砜或二甲基甲 酰胺，或水，植物油类，诸如菜油、蓖麻油、椰子油或大豆油，以及(如果合适)硅油。
[0068] 在蠕虫的防治中在温血动物上使用的优选施用形式包括溶液、乳液、悬浮液(顿服 剂（drenches ))、食物添加剂、粉末、片剂（包括泡腾片剂）、大丸剂、胶囊、微胶囊和浇泼 (pour-on)制剂，由此必须考虑制剂赋形剂的生理相容性。
[0069] 用于片剂和大丸剂(boli)的粘合剂可以是化学改性的聚合的天然物质，其可溶于 水或醇，诸如淀粉、纤维素或蛋白衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟基乙基纤 维素、蛋白诸如玉米醇溶蛋白、明胶等）以及合成的聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮 等。所述片剂还含有填充剂(例如，淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等）、助流剂和崩解剂。
[0070] 如果抗蠕虫剂以饲料浓缩物的形式存在，则所使用的载体是例如性能饲料、饲料 谷物或蛋白浓缩物。除了活性成分以外，此类饲料浓缩物或组合物还可以含有添加剂、维生 素、抗生素、化疗剂或其它杀虫剂，主要是抑细菌剂、抑真菌剂、抑球虫剂或者甚至激素制 剂、具有合成代谢作用的物质或促进生长、影响屠宰动物的肉质或以另一种方式对生物体 有利的物质。如果将所述组合物或其中含有的式I的活性成分直接添加至饲料或饮用水槽， 则配制的饲料或饮品含有优选约0.0005至0.02重量％(5-200 ppm)的浓度的活性成分。
[0071] 根据本发明的式（I)的化合物可以单独使用或与其它杀生物剂组合使用。它们可 以与具有相同范围活性的杀虫剂组合，例如以增加活性，或与具有另一范围活性的物质组 合，例如以拓宽活性范围。也可以合理添加所谓的驱虫剂。如果要将活性范围延伸至体内寄 生虫，例如蠕虫，则将式I的化合物合适地与具有体内寄生特性的物质组合。当然，它们也可 以与抗细菌组合物组合使用。由于式I的化合物是杀成虫剂，即由于它们特别是对成年期的 目标寄生虫有效，所以添加反而攻击幼年期的寄生虫的杀虫剂可能是非常有利的。以该方 式，将覆盖最大部分的那些产生很大经济损失的寄生虫。而且，该作用将实质上有助于避免 耐受性的形成。许多组合也可以导致协同作用，即可以降低活性成分的总量，这从生态学观 点来看是期望的。下面命名组合伴侣的优选组和尤其优选的组合伴侣，由此除了式(I)的化 合物之外，组合还可以含有这些伴侣中的一种或多种。
[0072] 所述混合物中的合适伴侣可以是杀生物剂，例如具有不同活性机制的杀昆虫剂和 杀螨剂，这是本领域技术人员已知的，例如壳多糖合成抑制剂、生长调节剂；用作保幼激素 的活性成分；用作杀成虫剂的活性成分;广谱杀昆虫剂、广谱杀螨剂和杀线虫剂;还有众所 周知的抗蠕虫剂和阻止昆虫和/或蜱螨的物质，驱虫剂，脱附剂(detacher)和增效剂。
[0073]合适的杀昆虫剂和杀螨剂的非限制性实例于W0 2009/071500的第18-21页的化合 物1-284中所提及。
[0074]合适的抗蠕虫剂的非限制性实例于W0 2009/071500的第21页的化合物（A1)- (A31)中所提及。
[0075] 合适的驱虫剂和脱附剂的非限制性实例于W0 2009/071500的第21和22页的化合 物(R1)-(R3)中所提及。
[0076]合适的增效剂的非限制性实例于W0 2009/071500的第22页的化合物(S1)-(S3)中 所提及。
[0077] 因此，本发明的另一个重要方面涉及用于防治温血动物上的寄生虫的组合制品， 其特征在于除了式（I)的化合物之外，它们还含有至少一种具有相同或不同范围活性的其 它活性成分和至少一种生理上可接受的载体。本发明不限于双重组合。
[0078] 在本发明的一个实施方案中，式（I)的化合物与一种或多种其它抗蠕虫剂组合使 用。此类组合可以进一步降低耐受性产生的可能性。合适的其它抗蠕虫剂包括。
[0079] 实施例进一步说明本发明。其后在表1和2的最后一列中报道的表征数据使用具有 反相柱（XTerra?, MS C18 5 μπι, 50x4.6mm)的Waters Autopurification (HPLC/MS)系统 获得。所述样品通过m/z和保留时间来表征。保留时间在各情况下涉及使用包含两种不同溶 剂（溶剂A:H20 + 0.01% HC00H，和溶剂B:CH3CN + 0.01% HC00H)的溶剂系统。以2.00 ml/ min的流速用如下表中给出的时间依赖性梯度利用所述两种溶剂A和B:
[0080] 实施例1(下表2中的No. 32) 在0°C在氮气下，将溶解于2ml二氯甲烷中的366mg商业可得的2-氯吡啶-4-碳酰氯逐 滴添加至530mg商业可得的4-(1-哌嗪基)-2_三氟甲基节腈于5ml二氯甲烧和630mg Et3N中 的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒到l〇〇ml EtOAc和40ml水的搅拌混合物上。用 EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤，在真空下浓缩并通过娃 胶上的柱层析纯化以分离620mg 4-{4-[(2_氯吡啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基） 节腈。然后将99mg该物质添加至85mg商业可得的1 -(4-三氟甲基苯基）哌嗪、6mg Pd(OAc) 2、 23mg RuPhos、163mg Cs2C03和1.5ml叔丁醇的脱气混合物，然后加热至85°C过夜。然后将反 应混合物在室温下倒到50ml EtOAc和10ml水的搅拌混合物上。用10ml EtOAc萃取水层。将 合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，在真空下浓缩并通过柱层析纯化以分离 60mg表2中的化合物No. 32。
[0081 ]与上述方法类似地制备如下表1和2中所示的物质。
[0082]表 1
[0084]以类似方式制备以下分子：
[0085 ]在以下测试中评价新型化合物的抗懦虫潜能： 胃-肠幼体发育测定 新鲜收获和清洗的线虫卵用于接种合适格式化的孔板，所述孔板含有待评估抗寄生虫 活性的测试物质和允许卵充分发育至第3龄幼虫的介质。将板在25°C和60%相对湿度下孵 育6天。记录卵孵化和随后的幼虫发育以鉴定可能的杀线虫活性。效力以卵孵化降低、L3发 育降低或幼虫在任何阶段的麻痹和死亡的百分比表示。化合物No . 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、17、18、23、24、25、26、27、29、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、 43、44和46在lOppm下达到彡60%效力，且因此被认为是有效的。
[0086]沙鼠中的胃-肠蠕虫 在治疗之前7或6天，用蛇形毛圆线虫（Γ. co2u/7ri/o_?is (Tc))和捻转血矛线虫（//. cofiiorius (He))各自的约2000个第3龄幼虫通过管饲法人工感染沙鼠。用配制的测试化合 物经口（p.o.)进行治疗。治疗之后3天，使沙鼠安乐死并解剖，以便从胃回收捻转血矛线虫 并从中肠的上部回收蛇形毛圆线虫。
[0087]效力表示为使用Abbot的公式计算的相比于安慰剂治疗组的蠕虫数目的百分数降 低。化合物 No. 1、2、4、5、6、8、11、12、13、15、23、25、31、32、34、42、43和44至少在1〇11^/1^ ρ. 〇.下在沙鼠中显示对价的高于80 %的效力，且化合物No. 2、11、13、43和44至少在10mg/ kg ρ. 〇.下在沙鼠中显示对7b的高于80 %的效力，因此被认为是有效的。
[0088] 犬恶丝虫微丝蝴测定 从来自供体动物狗的血液制备新鲜收获和清洗的犬恶丝虫微丝蝴。然后将微丝蝴分配 在格式化微孔板中，所述格式化微孔板含有待评估抗寄生虫活性的测试物质。将板在25°C 和60 %相对湿度(RH)下孵育48小时。然后记录微丝蝴的运动性以测定效力。效力以与对照 和标准品相比的运动性降低百分比表示。化合物No. 1-46各自在10ppm下显示高于50%的 效力，因此被认为是有效的。
[0089] 沙鼠中的魏氏棘唇线虫(dca/3iAocAei_/o/3e_ffla riieae) 〇
[0090] 用80个魏氏棘唇线虫(A riieae)的L3幼虫通过皮下注射人工感染沙鼠。在感染 之后第5天至第9天连续进行用配制的测试化合物通过管饲法的治疗。感染之后八十四天， 将沙鼠采血，用于使用Fuchs-Rosenthal计数室和显微镜计数循环微丝蝴。仅测试组(其循 环微丝蝴的平均值比安慰剂治疗组低至少50%)被充分解剖以回收成体蠕虫。效力表示为 使用Abbot的公式计算的相比于安慰剂治疗组的懦虫数目的％降低。化合物No. 1在3mg/kg 下显不尚于80 %的效力。
【主权项】
1.下式的化合物，或其生理上可接受的盐:.W 其中Z1和Z2各自独立地是N或CR1' ； R1和R1'彼此独立地是H、卤素、氰基、硝基A-C4-烷基、G-C4-卤代烷基、G-C4-烷氧基、 Ci_C3_卤代烷氧基、Ci-Cf烷基硫基、卤代_Ci_C4_烷基硫基、SFs、氛基、N-单-或N，N-二_Ci_ C4-烷基氨基、氨基磺酰基、N-单-或N，N-二-G-C4-烷基氨基磺酰基、N-单-或N，N-二-卤代-Ci_C4_烷基氛基横醜基、Ci-Cf烷基横醜基、Ci-Cf烷基亚横醜基、Ci-Cf烷基横醜基氛基、齒 代-C1-C4-烷基横酰基、卤代-C1-C4-烷基亚横酰基、卤代-C1-C4-烷基横酰基氨基或辛基横酰 基氨基； 。是八:^或乂⑴卜⑴)!!!-!?2， m是0或1; R2是Ci-C6_烷基或C3_C8_环烷基； Ar1是（i)被1个或2个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、 Ci-Cf烷基、Ci-Cf卤代烷基、Ci-Cf烷氧基、Ci-Cf卤代烷氧基、Ci-Cf烷基硫基、卤代_Ci_ C4_烷基硫基、SF5、氛基、N-单-或N，N-二_Ci_C4_烷基氛基、氛基横醜基、N-单-或N，N-二_Ci_ C4_烷基氛基横醜基、N-单-或N，N-二-卤代_Ci_C4_烷基氛基横醜基、Ci_C4 _烷基横醜基、Ci_ C4-烷基亚横酰基、C1-C4-烷基横酰基氨基、辛基横酰基氨基、卤代-C1-C4-烷基横酰基、卤代_ &-C4-烷基亚磺酰基和卤代二氧杂环戊烯基;或是(ii)杂芳基，其选自2-、3_或4-吡啶基和 2-或3-噻吩基，其各自未被取代或例如被甲基、乙基、卤素、CF 3或羧基取代； Ar2是被1至3个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基Xi-U-烷基、Cl_C4_卤代烷基、Cl_C4 _烷氧基、Cl_C4_卤代烷氧基、Cl_C4_烷基硫基、卤代_Cl_C4 _烷基 硫基、SFs、氛基、N-单-或N，N-二_Ci_C4_烷基氛基、氛基横醜基、N-单-或N，N-二_Ci_C4 _烷基 氛基横醜基、N-单-或N，N-二-卤代_Ci_C4_烷基氛基横醜基、Ci_C4 _烷基横醜基、Ci_C4_烷基 亚横醜基、Cl_C4_烷基横醜基氛基、辛基横醜基氛基、卤代 _Cl_C4_烷基横醜基、卤代_Cl_C4_ 烷基亚磺酰基和卤代二氧杂环戊烯基； U是下式的双官能连接基基团l2是下式的双官能连接基基团a和b合目观定讨别钮古网wM-rtwu-u-芣-置碎阮巷现u-uq-芣-置双碎病 基，其各自未被取代或被&-&-烷基取代； Ai、A2、BjPB2各自独立地是分别包含N-原子的C3-C 8-杂-亚环烷基； R和R '彼此独立地是11或&-〇4_烷基。2. 根据权利要求1的化合物，其中R1和R1'彼此独立地是H、氰基、甲基或甲氧基，特别是 各自是H。3. 根据权利要求1的化合物，其中Z1是N且Z2是CR1'，其中R 1'如上所定义且特别是CH。4. 根据权利要求1至3中任一项的式（I)的化合物，其中Q是Ar1且Ar1是被1个或2个相同 或不同的选自卤素、氰基和(^-(： 2-卤代烷基的基团取代的苯基，且特别是被CF3单取代的苯 基。5. 根据权利要求1至3中任一项的式（I)的化合物，其中Q是基团-CXOMOVrR2,其中R2 是Ci-C4_烷基或C3_C6_环烷基，特别是 -C (0) -〇-叔丁基或-C (0)-环丙基。6. 根据权利要求1至5中任一项的式（I)的化合物，其中Ar2是被1个或2个相同或不同的 选自卤素、氰基、硝基卤代烷基、&-C2-卤代烷氧基或Q-C2-卤代烷基硫基的基团取 代的苯基，且特别是被2个相同或不同的选自氟、氰基、硝基和CF 3的基团取代的苯基。7. 根据权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物，其中连接基L1具有下式其中S和r各自独立地是整数1或2，r'是整数0、1或2,特别是l，s'是整数0、1或2且R是Η 或甲基，特别是Η。8. 根据权利要求1至7中任一项的式(I)的化合物，其中连接基L2是下式的基团：其中r''是0或l，s'是整数1或2且R'是Η或甲基，特别是Η。9. 根据权利要求1至6中任一项的式(I)的化合物，其中L1是基团，且L2 是基团10. 根据权利要求1的化合物，其具有下式其中妒、1?2、111、1^1、1^、21、22和4￥各自如权利要求1中所定义。11. 根据权利要求1的化合物，其具有下式其中R1、Ar1、Ar2、L1、L2、Z 1和Z2各自如权利要求1中所定义。12. 根据权利要求1的化合物，或其生理上可接受的盐，所述化合物具有下式其中Q是4-CF3-苯基、5-CF3-吡啶-2-基、6-CF3-吡啶-3-基、-C(0)-0-叔丁基或-C(0)_环 丙基； Z1是N或CH，特别是N; Z2是N或CH，特别是CH; it是cf3;且it是m基或硝基，特别是m基。13. 用于防治寄生虫的组合物，所述组合物除了载体和/或分散剂以外，还含有作为活 性成分的至少一种根据权利要求1至12中任一项的式(I)的化合物。14. 根据权利要求1至12中任一项的式（I)的化合物，其用于防治温血动物中或其上的 体内寄生虫。15. 防治温血动物上的体内寄生虫的方法，其包括向所述温血动物施用兽用有效量的 至少一种根据权利要求1至12中任一项的式(I)的化合物。16. 根据权利要求1至12中任一项的式(I)的化合物用于制备抗温血动物中或其上的体 内寄生虫的兽用组合物或药物组合物的用途。
【文档编号】C07D487/10GK105960401SQ201480062769
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2014年11月14日
【发明人】N.戈夫里, F.波特拉
【申请人】瑞士诺华动物保健有限公司