一种β?阿朴?8’?胡萝卜素醛的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种β?阿朴?8’?胡萝卜素醛的制备方法，包括以下步骤：1)准备原料；2)在反应瓶中加入叔丁醇钾，冷却至0℃，滴加2,6,6?三甲基?1?环己烯基甲基磷酸酯；将2,6,11,15?四甲基?2,4,6,8,10,12,14?十六碳七烯二醛溶于四氢呋喃中，然后滴加到反应瓶中；3)待步骤2)反应完毕后，将饱和的NH4Cl溶液加入反应瓶中，分离出水层和有机层，将其中的水层萃取后获得萃取液，将萃取液与有机层混合，然后用饱和NaCl溶液洗涤；洗涤后进行干燥，经硅胶柱层析或减压蒸馏重结晶，得到β?阿朴?8'?胡萝卜素醛；本发明所述的生产工艺稳定、操作安全，生产效率高。
【专利说明】
-种β-阿朴-8'-胡萝I、素酵的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种β-阿朴-8'-胡萝h素醒的制备方法，属于化合物制备技术领域。
【背景技术】
[0002] β-阿朴-8'-胡萝h素醒，是类胡萝l·素的一种，已被广泛应用于饲料工业中。同时， β-阿朴-8'-胡萝h素醒还可用于合成其它类胡萝l·素。因此，研究0-阿朴-8'-胡萝h素醒的合 成方法具有应用价值。现有合成β-阿朴-8胡萝醒的合成路线如反应式一所示。该方法将 含40个碳原子的β-胡萝h素氧化断裂成0-阿朴-8 胡萝h素醒，不具有经济性。
[0006] 该方法用β-阿朴-12'-胡萝h素二甲基缩醒与1-甲氧基-2-甲基-1,3-下二締缩合 得到β-阿朴-8胡萝h醒，反应中用到Ξ氣化棚乙酸复合物。由于Ξ氣化棚乙酸复合物能与 氧化剂反应，能与水及水蒸气产生有毒的、有腐蚀性的烟雾，工业生产中存在安全隐患。所 W，研究制备β-阿朴-8'-胡萝h素醒的新方法，具有重要的实用价值。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种β-阿朴-8'-胡萝h素醒的 制备方法，该方法工艺稳定、操作安全，β-阿朴-8'-胡萝h素醒的产率高。
[000引实现本发明的目的可W通过采取如下技术方案达到：
[0009] -种β-阿朴-8'-胡萝h素醒的制备方法，包括W下步骤：
[0010] 1)准备四氨巧喃、叔T醇钟、2,6,6-立甲基-1-环己締基甲基憐酸醋和2,6，11，15- 四甲基-2,4,6,8，10，12，14-十六碳屯締二醒；
[0011] 2)在反应瓶中加入叔下醇钟，冷却至0°C，在氮气保护下滴加2,6,6-Ξ甲基-1-环 己締基甲基憐酸醋，滴加完毕后揽拌0.5~比;将2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十 六碳屯締二醒溶于四氨巧喃中，然后滴加到反应瓶中，滴加完毕后在溫度为10~20°C的条 件下揽拌6~lOh;
[0012] 3)待步骤2)反应完毕后，将饱和的NH4CI溶液加入反应瓶中，分离出水层和有机 层，将其中的水层萃取后获得萃取液，将萃取液与有机层混合，然后用饱和化C1溶液洗涂； 洗涂后进行干燥，经硅胶柱层析或减压蒸馈重结晶，得到β-阿朴-8'-胡萝h素醒。
[001引作为优选，步骤1)中，所述叔下醇钟、2,6,6-;甲基-1-环己締基甲基憐酸醋和2， 6,11，15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳屯締二醒的摩尔比为1:1~1.5:1~2。
[0014]作为优选，通过薄层层析检测步骤2)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂为石油 酸：乙酸乙醋的体积比为6:1。
[001引作为优选，步骤3)中，所述水层通过C出C12进行萃取。
[0016] 作为优选，步骤3)中，所述干燥过程为通过无水Na2S〇4进行干燥。
[0017] 作为优选，步骤3)中，所述硅胶柱层析的展开剂为石油酸：乙酸乙醋的体积比为 10:1。
[001引作为优选，所述2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋通过W下方法制得：
[0019] I)将四氨巧喃、舰化锋、亚憐酸；乙醋和2,6,6-;甲基-1-环己締甲醇添加到反应 瓶中；待舰化锋完全溶解后，在氮气保护下加热回流10~16h;
[0020] Π )待步骤I)反应完毕后，将反应瓶中的混合液冷却至室溫，然后将混合液倾入 NaO田容液中，分离出有机层和水层，其中水层用乙酸乙醋萃取，再将萃取后的水层与有机层 合并后进行干燥，然后除去溶剂和亚憐酸Ξ乙醋，得到2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸 醋。
[0021] 作为优选，步骤I)中，所述舰化锋、亚憐酸Ξ乙醋和2,6,6-Ξ甲基-1-环己締甲醇 的摩尔比为：1~1.5:1~1.5:1。
[0022] 作为优选，通过薄层层析检测步骤I)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂为乙酸 乙醋:石油酸的体积比为1:4。
[0023] 作为优选，步骤Π )中，所述除去溶剂和亚憐酸Ξ乙醋的过程为通过减压蒸馈的方 式进行处理。
[0024] 作为优选，步骤Π )中，所述干燥过程为通过无水Na2S〇4进行干燥。
[0025] 相比现有技术，本发明的有益效果在于：
[00%] 1、本发明W2,6,6-S甲基-1-环己締甲醇、亚憐酸Ξ乙醋和舰化锋为原料转化成 2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋，新制成的2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋和 2，6,11,15-四甲基-2,4，6,8,10,12,14-十六碳屯締二醒经过Wittig反应得到目标物β-阿 朴-8 胡萝h素醒，生产工艺稳定、操作安全，生产效率高；
[0027] 2、本发明中2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋的合成方法简便，2,6,6-Ξ甲 基-1-环己締基甲基憐酸醋的产率高。
【具体实施方式】
[0028] 下面，结合【具体实施方式】，对本发明做进一步描述：
[0029] 本发明设计了一种制备β-阿朴-8'-胡萝h醒的合成路线：Κ2,6,6-Ξ甲基-1-环己 締甲醇、亚憐酸Ξ乙醋和舰化锋为原料转化成2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋;新制 成的2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋和2,6，11，15-四甲基-2,4,6,8，10，12，14-十六 碳屯締二醒经过Wittig反应得到目标物β-阿朴-8'-胡萝h素醒，如反应式四所示。
[0030]
[0031] 一、所述2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋通过W下方法制得：
[0032] I)将四氨巧喃、舰化锋、亚憐酸Ξ乙醋和2,6,6-Ξ甲基-1-环己締甲醇添加到反应 瓶中；舰化锋、亚憐酸Ξ乙醋和2,6,6-Ξ甲基-1-环己締甲醇的摩尔比为：1~1.5:1~1.5: 1;待舰化锋完全溶解后，在氮气保护下加热回流10~16h;通过薄层层析检测步骤I)的反 应进度;其中，薄层层析的展开剂为乙酸乙醋:石油酸的体积比为1:4;
[0033] Π)待步骤I)反应完毕后，将反应瓶中的混合液冷却至室溫，然后将混合液倾入 NaOH溶液中，分离出有机层和水层，其中水层用乙酸乙醋萃取，再将萃取后的水层与有机层 合并后通过无水化2S化进行干燥，然后通过减压蒸馈除去溶剂和亚憐酸Ξ乙醋，得到2，6，6- Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋；2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋的产率为80~ 90%。
[0034] 二、一种β-阿朴-8'-胡萝h素醒的制备方法，包括W下步骤：
[0035] 1)准备四氨巧喃、叔下醇钟、2，6，6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋和2，6，11，15- 四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳屯締二醒;叔下醇钟、2，6，6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐 酸醋和2，6,11,15-四甲基-2,4，6,8,10,12,14-十六碳屯締二醒的摩尔比为1:1~1.5:1~ 2;
[0036] 2)在反应瓶中加入叔下醇钟，冷却至0°C，在氮气保护下滴加2,6,6-Ξ甲基-1-环 己締基甲基憐酸醋，滴加完毕后揽拌0.5~比;将2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十 六碳屯締二醒溶于四氨巧喃中，然后滴加到反应瓶中，滴加完毕后在溫度为10~20°C的条 件下揽拌6~lOh;通过薄层层析检测步骤2)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂为石油 酸：乙酸乙醋的体积比为6:1;
[0037] 3)待步骤2)反应完毕后，将饱和的NH4C1溶液加入反应瓶中，分离出水层和有机 层，将其中的水层通过C此Cb萃取后获得萃取液，将萃取液与有机层混合，然后用饱和化C1 溶液洗涂;洗涂后通过无水化2S化进行干燥，经硅胶柱层析或减压蒸馈重结晶，其中，硅胶 柱层析的展开剂石油酸：乙酸乙醋的体积比为10:1;得到β-阿朴-8'-胡萝h素醒;β-阿朴- 8 胡萝h素醒的产率为40~60%。
[003引实施例1:
[0039] 制备2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋：
[0040] I)将45血四氨巧喃、30mmol舰化锋、37.5mmol亚憐酸Ξ乙醋和25mmol 2,6,6-Ξ甲 基-1-环己締甲醇添加到lOOmL反应瓶中；待舰化锋完全溶解后，在氮气保护下加热回流 16h;通过薄层层析检测步骤I)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂为乙酸乙醋:石油酸的 体积比为1:4;
[0041] Π )待步骤I)反应完毕后，将反应瓶中的混合液冷却至室溫，然后将混合液倾入 200mL 50mM化0田容液中，分离出有机层和水层，其中水层用40mL乙酸乙醋进行萃取，共Ξ 次;再将萃取后的水层与有机层合并后通过无水Na2S〇4进行干燥，然后通过减压蒸馈除去溶 剂和亚憐酸Ξ乙醋;得到2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋5.57g，产率为80%。
[0042] 实施例2:
[0043] 利用实施例1获得的2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋制备β-阿朴-8'-胡萝h 素醒：
[0044] 1)准备15mL四氨巧喃、5mmol叔下醇钟、5mmol 2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐 酸醋和7.5mmol 2,6，11，15-四甲基-2,4,6,8，10，12，14-十六碳屯締二醒；
[0045] 2)在100血反应瓶中加入叔下醇钟，冷却至0°C，在氮气保护下滴加2,6,6-Ξ甲基- 1-环己締基甲基憐酸醋，滴加完毕后揽拌化;将2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十 六碳屯締二醒溶于四氨巧喃中，然后滴加到反应瓶中，滴加完毕后在溫度为20°C的条件下 揽拌lOh;通过薄层层析检测步骤2)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂为石油酸：乙酸乙 醋的体积比为6:1;
[0046] 3)待步骤2)反应完毕后，将饱和的NH4C1溶液加入反应瓶中，分离出水层和有机 层，将其中的水层用25mL C出C12萃取，共Ξ次，获得萃取液;将萃取液与有机层混合，然后用 饱和NaCl溶液洗涂;洗涂后通过无水化2S化进行干燥，经硅胶柱层析，展开剂为石油酸：乙酸 乙醋的体积比为10:1;得到0-阿朴-8'-胡萝h素醒〇.64g，产率40%。
[0047] 产物β-阿朴-8' -胡萝h素醒的分析数据：1h NMR(400MHz，CDCb)δ : 9.45(S，1H)， 6.95(d，J = 11.9Hz，lH)，6.78-6.60(m，5H)，6.45(d，J=11.6Hz，lH)，6.36(d，J = 14.9Hz， lH)，6.27(d，J=11.5Hz，lH)，6.15-6.23(m，3H)，2.05-2.02(m，2H)，2.01(s，6H)，1.98(s， 3H)，1.90(s，3H)，1.72(s，3H),1.63-1.60(m，2H),1.49-1.45(m，2H)，l.03(s,細）；?3〇 NMR (100MHz，CDCl3)S: 194.53，149.35，145.97，138.63，137.87，137.64，137.60，136.90, 136.84,136.67,135.13,133.03,131.89,130.66,129.59,129.12,127.21,126.21,122.63, 39.65,34.29,33.14,28.99,21.78,19.26,12.94,12.82,12.71,9.66；HRMS-ESI: Calcd.For:C3〇H"0[M+H]+:4 17.3157'Found :417.3185;C3〇H4〇NaO[M+Na] +:439.2977， Found :439.2973.
[004引实施例3:
[0049]利用实施例1获得的2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基憐酸醋制备β-阿朴-8'-胡萝h 素醒：
[(K)加]1)准备15mL四氨巧喃、5mmol叔下醇钟、7.5mmol 2,6,6-Ξ甲基-1-环己締基甲基 憐酸醋和lOmmol 2,6，11，15-四甲基-2,4,6,8，10，12，14-十六碳屯締二醒；
[0051 ] 2)在100血反应瓶中加入叔下醇钟，冷却至0°C，在氮气保护下滴加2,6,6-Ξ甲基- 1-环己締基甲基憐酸醋，滴加完毕后揽拌化;将2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十 六碳屯締二醒溶于四氨巧喃中，然后滴加到反应瓶中，滴加完毕后在溫度为20°C的条件下 揽拌化;通过薄层层析检测步骤2)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂为石油酸：乙酸乙 醋的体积比为6:1;
[0052] 3)待步骤2)反应完毕后，将饱和的NH4C1溶液加入反应瓶中，分离出水层和有机 层，将其中的水层用25mL C出C12萃取，共Ξ次，获得萃取液，将萃取液与有机层混合，然后用 饱和化Cl溶液洗涂;洗涂后通过无水化2S化进行干燥，经减压蒸馈重结晶，得到β-阿朴-8 '- 胡萝1^素醒〇.64旨，产率55%。
[0053]对于本领域的技术人员来说，可根据W上描述的技术方案W及构思，做出其它各 种相应的改变W及变形，而所有的运些改变W及变形都应该属于本发明权利要求的保护范 围之内。
【主权项】
1. 一种β-阿朴-8胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 准备四氢呋喃、叔丁醇钾、2，6，6-三甲基-1-环己烯基甲基磷酸酯和2，6，11，15-四甲 基-2,4,6,8，10，12，14-十六碳七烯二醛； 2) 在反应瓶中加入叔丁醇钾，冷却至0°C，在氮气保护下滴加2，6,6_三甲基-1-环己烯 基甲基磷酸酯，滴加完毕后搅拌0.5~lh;将2,6，11，15-四甲基-2,4,6,8，10，12，14-十六碳 七烯二醛溶于四氢呋喃中，然后滴加到反应瓶中，滴加完毕后在温度为10~20°C的条件下 搅拌6~1 Oh; 3) 待步骤2)反应完毕后，将饱和的NH4CI溶液加入反应瓶中，分离出水层和有机层，将其 中的水层萃取后获得萃取液，将萃取液与有机层混合，然后用饱和NaCl溶液洗涤;洗涤后进 行干燥，经硅胶柱层析或减压蒸馏重结晶，得到β-阿朴_8'_胡萝卜素醛。2. 如权利要求1所述的β_阿朴_8'_胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:步骤1)中，所述 叔丁醇钾、2，6，6_三甲基-1-环己烯基甲基磷酸酯和2，6,11,15-四甲基_2,4，6,8,10,12， 14-十六碳七稀二醛的摩尔比为1:1~1.5:1~2。3. 如权利要求1所述的β_阿朴_8'_胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:通过薄层层析 检测步骤2)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂石油醚:乙酸乙酯的体积比为6:1。4. 如权利要求1所述的β_阿朴_8'_胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:步骤3)中，所述 水层通过CH2CI2进行萃取。5. 如权利要求1所述的β_阿朴_8'_胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:步骤3)中，所述 干燥过程为通过无水Na2S〇4进行干燥。6. 如权利要求1所述的β_阿朴_8'_胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:步骤3)中，所述 硅胶柱层析的展开剂石油醚:乙酸乙酯的体积比为10:1。7. 如权利要求1所述的β_阿朴_8'_胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:所述2,6,6_三 甲基-1-环己烯基甲基磷酸酯通过以下方法制得： I)将四氢呋喃、碘化锌、亚磷酸三乙酯和2，6,6_三甲基-1-环己烯甲醇添加到反应瓶 中；待碘化锌完全溶解后，在氮气保护下加热回流10~16h; Π )待步骤I)反应完毕后，将反应瓶中的混合液冷却至室温，然后将混合液倾入NaOH溶 液中，分离出有机层和水层，其中水层用乙酸乙酯萃取，再将萃取后的水层与有机层合并后 进行干燥，然后除去溶剂和亚磷酸三乙酯，得到2,6,6_三甲基-1-环己烯基甲基磷酸酯。8. 如权利要求7所述的β-阿朴-8'-胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:步骤I)中，所述 碘化锌、亚磷酸三乙酯和2,6,6_三甲基-1-环己烯甲醇的摩尔比为：1~1.5:1~1.5:1。9. 如权利要求7所述的β-阿朴-8 胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:通过薄层层析 检测步骤I)的反应进度;其中，薄层层析的展开剂为乙酸乙酯:石油醚的体积比为1:4。10. 如权利要求7所述的β-阿朴-8'-胡萝卜素醛的制备方法，其特征在于:步骤Π )中，所 述除去溶剂和亚磷酸三乙酯的过程为通过减压蒸馏的方式进行处理。
【文档编号】C07C403/14GK106083682SQ201610383560
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月31日 公开号201610383560.9, CN 106083682 A, CN 106083682A, CN 201610383560, CN-A-106083682, CN106083682 A, CN106083682A, CN201610383560, CN201610383560.9
【发明人】刘庆辉, 王玉良, 张爱贵, 吴月
【申请人】广州巨元生化有限公司