本发明属于药物合成领域，具体涉及镁类催化剂及其在药物合成中的应用。
背景技术：
催化剂在药物合成中发挥着非常重要的作用，直接影响着整条反应的进行。镁类作为一种碱亦是一类常用的催化剂，它在药物合成中更是颇为采用。如叔丁醇镁，异丙醇镁等。
在替诺福韦的制备路线上，大量的药物生产企业申请了多篇专利，在这些专利中公开的普遍使用镁类催化剂中的异丙醇镁和叔丁醇镁。例如，如下列举的专利文献中，WO9403467，US6653296，US20090286981，CN102295660，CN103374038，WO2008005555，CN101574356，CN101870713等。而在吉里德公司的中国专利CN100402539中，更是保护了C1到C6的烃氧基镁催化剂。这更加说明了镁类催化剂在替诺福韦制备路线上的重要性。
而在日本的专利申请JP2011111461A(公开日：20110609)中，镁类在聚乳酸的制备中又能作为催化剂使用。这篇日本专利申请报导的镁类催化剂除了可以为烷基镁催化剂MgR1R2，还可以是通式为Mg(OR3)2的催化剂，但这公开的程度仅是到通式为止，未对具体的二醇镁催化剂进行报导和研究。
还有很多的文献报导了烷氧烷基镁盐，如Organometallic Chemistry Reviews(1966),1(2),131-56.Recent advances in the chemistry of organomagnesium compounds；The Journal of organic chemistry(2003),68(11),4235-8Hydroxy alkenenitriles:diastereoselective conjugate addition-alkylations；The Journal of organic chemistry(2002),67(17),5953-6Gamma-hydroxy-alpha,beta-alkenenitriles:chelation-controlled conjugate additions等。但不同的是它们都未有报导其作为催化剂用于药物合成中。
考虑到镁类作为催化剂在药物合成中的普遍应用，有必要对其进一步研究和开发，找到效果更好的，制备方便的，以使能高效催化反应。
技术实现要素：
本发明提供的镁类催化剂并非为叔丁醇镁、异丙醇镁或是C1-C6的烃氧基镁，本发明通过对其结构进行修饰，并对其进一步研究，获得了效果更好的镁类催化剂，能高效催化反应用于药物合成中，具备一定的经济价值。
本发明一方面提供了镁类催化剂，通式结构如下，并分别对通式结构中的R1，R2和n定义如下：
另外，R1，R2可以相同，也可以不同，R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。
本发明提供的镁类催化剂通式结构中的R1，R2和n可进一步定义为如下：
另外，R1，R2可以相同，也可以不同，R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。
所以说，本发明中的镁类催化剂可以为：
其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；R2为C5至C20的直链或支链烷基或者为连有C2至C20支链或直链烷基的芳基。其中芳基优选为苯基或取代苯基。R1，R2可以相同，也可以不同；R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。
本发明中的镁类催化剂又可以为：
其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；R2为C7至C20的直链或支链烷基或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基。其中芳基优选为苯基或取代苯基。R1，R2可以相同，也可以不同；R1，R2可以连成环结构或者不连成环结构。
进一步地，本发明中的镁类催化剂可以为：
还可以为：
其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；L为C1至C4的直链或支链烷基。Ar为芳基。
优选地，本发明中的镁类催化剂为：
其中，R1为C1至C20的直链或支链烷基，或者为连有C1至C20支链或直链烷基的芳基；L为C1至C4的直链或支链烷基。
优选地为：
更进一步地，本发明中的镁类催化剂为：
L和Y相同或不同地为C1至C4的直链或支链烷基。Ar为芳基。
优选地，本发明中的镁类催化剂为：
L和Y相同或不同地为C1至C4的直链或支链烷基。
更优选地为：
本发明的镁类催化剂还可以为：
本发明镁类催化剂可由烷基镁与醇反应制备。进一步地，反应式如下：
其中L和Y相同或不同地为C1至C4的直链或支链烷基，Ar为芳基。
较佳地，反应式如下：
本发明的烷基烷氧基镁类催化剂，苯基烷氧基镁类催化剂还可以按如下反应式制备，
本发明再一方面提供了镁类催化剂在替诺福韦中间体制备上的应用。
具体地为，在对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯与9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应的过程中，作为催化剂参与反应，制备替诺福韦的中间体化合物。本发明的镁类催化剂在替诺福韦中间体制备上可以为原位催化反应， 即无需先制备催化剂并将其进行分离保存。但非原位亦能高效催化反应。
在上述替诺福韦中间体的制备上，其中，催化剂优选下述四种，
本发明的镁类催化剂如烷氧烷基镁，已有报导的烷氧烷基镁的使用仅停留在作为碱使用，而本发明的烷氧烷基镁不仅作为碱，而且能作为催化剂催化反应的进行。而本发明的醇镁催化剂相比于吉里德专利中的叔丁醇镁、异丙醇镁，不仅仅体现在化合物结构的不同上，而且能原位或非原位的高效催化反应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的镁类催化剂及其应用进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
0℃下，把1.35g二甲基苄基原醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后氮气保护下过滤，真空干燥即可得到二(二甲基苄基原醇)镁。
二醇镁盐的表征：Elemental Analysis:C,74.83％；H,8.22％；EDTA滴定Mg的含量,7.2％
1H NMR(400M,DMSO-d6):1.05(S,6H),2.64(S,2H),4.29(S,2H),7.19-7.25(M,5H)
实施例2：
室温下，把1.6g二(二甲基苄基原醇)镁加入到0.32g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加0.95g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤基本反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到3.78g黄色液体，送检含量测定，计算收率为88.9％，转化率98％。
实施例3：
0℃下，把1.50g二甲基苄基原醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex和5mlTHF混合溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后加入0.32g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加0.95g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤基本反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到3.98g黄色液体，送检含量测定，计算收率为89.1％，转化率98％，纯度95.90％。
实施例4：
0℃下，把1.35g2-苯基-2丙醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后氮气保护下过滤，真空干燥即可得到二(2-苯基-2丙醇)镁。
二醇镁盐的表征：Elemental Analysis:C,72.75％；H,7.71％；EDTA滴定Mg的含量,8.1％
1H NMR(400M,DMSO-d6):1.35(S,6H),3.68(S,2H),7.39-7.55(M,5H)
实施例5：
0℃下，把1.35g2-苯基-2丙醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex和5mlTHF混合溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后加入0.32g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加0.95g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤有少量未反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到3.78g黄色液体，送检含量测定，计算收率为79.2％，转化率90％。
实施例6：
0℃下，把0.77g二甲基苄基原醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex和5mlTHF混合溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后加入0.32g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加0.95g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤有少量未反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到2.82g黄色液体，送检含量测定，计算收率为85.5％，转化率97％，纯度94.83％。
实施例7：
0℃下，把0.37g叔丁醇滴入到0.69g二正丁基镁的5mlHex和5mlTHF混合溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应3h后加入0.32g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加0.95g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤基本反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到2.90g黄色液体，送检含量测定，计算收率为90.1％，转化率98.9％，纯度96.56％。
实施例8：
0℃下，把3ml正丁基氯化镁(2N in THF)滴入到0.58g叔丁醇钠的5mlTHF混合溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应过夜后过滤，滤饼用少量THF洗涤，滤液直接用于下一步，加入0.39g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃ 保温10min，滴加1.05g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤基本反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到3.03g黄色液体，送检含量测定，计算收率为88.9％，转化率98％。
实施例9：
0℃下，把3ml苯基化镁(2N in THF)滴入到0.58g叔丁醇钠的5mlTHF混合溶剂中，滴毕后缓慢升温至室温，反应过夜后过滤，滤饼用少量THF洗涤，滤液直接用于下一步，加入0.39g9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和5mlDMF，加热至50℃保温10min，滴加1.05g对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，加毕后升至70℃反应过夜，反应液澄清，TLC检测反应，9-(2-羟基丙基)腺嘌呤基本反应完，降温冷却至室温后加入AcOH淬灭调节pH至中性，EA萃取，于50℃搅拌1h后趁热过滤，滤液旋干后得到3.20g黄色液体，送检含量测定，计算收率为86.1％，转化率97％。
本发明中的Hex为庚烷，EA为乙酸乙酯，THF为四氢呋喃。