一种微反应器及基于微反应器的硫酸双氢链霉素的制备方法与流程

本发明涉及半合成抗生素制备技术领域，具体涉及一种微反应器及基于微反应器的硫酸双氢链霉素的制备方法。

背景技术：

双氢链霉素(多以硫酸双氢链霉素形式保存)是一种高效β-内酰胺类抗生素，具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点，适用于由多种革兰氏阴性细菌所引起的感染症，如：结核病、百日咳、鼠疫等，目前多被应用在兽医临床实验中。硫酸双氢链霉素通常以硫酸链霉素为原料制备而得，且一般采用搅拌法。

目前硫酸双氢链霉素的制备通常为：首先调节硫酸链霉素的ph至中性，缓慢向搅拌釜中滴加配好的硼氢化钾碱溶液(碱溶液为质量分数为0.5％～2％的氢氧化钠溶液)，搅拌1～2小时后获得双氢链霉素溶液，经过离子交换树脂脱盐，中和，再通过活性炭脱色得到精制液，精致液经过浓缩后可经过喷雾干燥获得无菌粉状产品或者直接制备成水针剂。现有的硫酸双氢链霉素制备方法具有以下缺点：1.成本高，现有搅拌反应传质效率低下，还原剂硼氢化钾的水解反应快速导致过量硼氢化钾的浪费；反应的转化率有待提高，对后续离子交换工艺要求高，耗水量大。2.反应时间长，缓慢滴加反应时间加上后续搅拌时间过长，生产效率不高。3.非连续反应，检测工序耗时长，降低了生产效率，提高人工成本。现有技术并没有提供一种反应效率高的硫酸双氢链霉素的制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种微反应器，所述微反应器包括上腔室和下腔室，上下两腔室由微孔膜分隔。利用上述微反应器对硫酸双氢链霉素进行制备，操作简单，成本低，反应时间短，可实现连续反应。

本发明提供了一种微反应器，所述微反应器包括上腔室和下腔室，上下两腔室由微孔膜分隔；

所述微孔膜的直径为2～10μm；

所述下腔室的体积为0.1～10mm³。

本发明还提供了一种基于上述技术方案所述微反应器的硫酸双氢链霉素的制备方法，包括以下步骤：

在微反应器上腔室连续注入硼氢化钾溶液，在微反应器下腔室连续注入硫酸链霉素溶液，使硼氢化钾溶液通过微孔膜垂直分散至硫酸链霉素溶液中进行加氢反应得到双氢链霉素，脱盐去除硼酸钠，调节ph为3～7得到硫酸双氢链霉素；

所述反应时间为1～5min；

所述反应温度为0～20℃；

所述硫酸链霉素和硼氢化钾的摩尔比为(0.05～5)：1。

优选的是，硫酸链霉素和硼氢化钾的摩尔比为(0.1～4)：1。

优选的是，所述硼氢化钾溶液连续注入的流速为10～100ml/min。

优选的是，所述硫酸链霉素溶液连续注入的流速为10～500ml/min。

优选的是，所述硫酸链霉素溶液的ph值为4～8。

优选的是，所述硼氢化钾溶液的ph值为7～10。

优选的是，所述硫酸链霉素溶液中硫酸链霉素的活性单位为2～15万u/ml。

优选的是，所述调节ph后还包括脱色和浓缩的步骤。

优选的是，所述脱盐去除99.9％的硼酸钠。

本发明提供了一种微反应器，所述微反应器包括上腔室和下腔室，上下两腔室由微孔膜分隔。利用上述微反应器对硫酸双氢链霉素进行制备，实现了硫酸双氢链霉素的高效制备，其中，微孔膜的设置提高了传质效率，转化率得到提高，降低了耗水量，降低了成本；整个反应时间在1～5min，生产效率高；可实现连续反应。

附图说明

图1为本发明说明书提供的加氢反应所用装置示意图；

图2为本发明实施例1提供的在微反应器中与在传统反应釜中制备硫酸双氢链霉素效果对比图。

具体实施方式

本发明提供了一种微反应器，所述微反应器包括上腔室和下腔室，上下两腔室由微孔膜分隔；

所述微孔膜的直径为2～10μm；

所述下腔室的体积为0.1～10mm³。

在本发明中，所述微孔膜的直径优选为4～8μm。本发明对所述微反应器的形状没有特殊的限定，本发明对微反应器的材质没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的反应器用材质即可，如不锈钢或者陶瓷。在本发明中，所述下腔室的体积优选为2～5mm³。

在本发明中，所述微反应器优选与储料罐连接，连接示意图具体如图1所示，储料罐p-1与上腔室连接，控制分散相储料流入上腔室中的流速；所述储料罐p-2与下腔室连接，用于控制连续相料液流入下腔室中的流速；所述储料罐e-3与下腔室连接，用于收集流出的反应液。

本发明还提供了一种基于上述技术方案所述微反应器的硫酸双氢链霉素的制备方法，包括以下步骤：

在微反应器上腔室连续注入硼氢化钾溶液，在微反应器下腔室连续注入硫酸链霉素溶液，使硼氢化钾溶液通过微孔膜垂直分散至硫酸链霉素溶液中进行加氢反应得到双氢链霉素，脱盐去除硼酸钠，调节ph为3～7得到硫酸双氢链霉素；

所述反应时间为1～5min；

所述反应温度为0～20℃；

所述硫酸链霉素和硼氢化钾的摩尔比为(0.05～5)：1。

在本发明中，所述微反应器中的反应为连续反应，所述流出的流量优选与流入总流量相同。本发明在微反应器上腔室连续注入硼氢化钾溶液，在微反应器下腔室连续注入硫酸链霉素溶液，使硼氢化钾溶液通过微孔膜垂直分散至硫酸链霉素溶液中进行加氢反应得到双氢链霉素。在本发明中，所述反应时间为1～5min，更优选为2～4min，所述反应时间为流动的硼氢化钾与硫酸链霉素在微反应器中进行加氢反应的时间。在本发明中，所述反应温度为0～20℃，更优选为5～15℃，最优选为10～12℃。本申请对所述反应温度的提供方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可，如在本申请实施例中，优选采用水浴的方法。在本发明中，所述硫酸链霉素和硼氢化钾的摩尔比为(0.05～5)：1，更优选为(0.1～4)：1，最优选为(0.2～3)：1。在本发明中，所述硼氢化钾溶液连续注入的流速为10～100ml/min，更优选为10～50ml/min。在本发明中，所述硫酸链霉素溶液连续注入的流速为10～500ml/min，更优选为20～400ml/min。在本发明中，所述硫酸链霉素溶液的ph值为4～8。在本发明中，所述硫酸链霉素溶液的ph调节优选采用氢氧化钠溶液，更优选采用质量分数为0.5％～2％的氢氧化钠溶液。在本发明中，所述硫酸链霉素溶液中硫酸链霉素的活性单位为2～15万u/ml，更优选为5～10万u/ml。在本发明中，所述硼氢化钾溶液的ph值为7～10。在本发明中，所述硼氢化钾溶液的ph调节优选采用氢氧化钠溶液，更优选为采用质量分数为0.5％～2％的氢氧化钠溶液。在本发明中，所述硫酸链霉素溶液中硫酸链霉素的活性单位为2～15万u/ml。

得到双氢链霉素后，本发明进行脱盐去除硼酸钠，所述脱盐优选采用离子交换树脂进行。本发明优选去除99.9％的硼酸钠。本发明对所述离子交换树脂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够脱除硼酸钠的离子交换树脂即可。

去除硼酸钠后，本发明调节ph为3～7得到硫酸双氢链霉素，更优选调节ph为5～6。本发明对调节ph用酸没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的酸即可，如稀硫酸，更优选为0.1mol/l的稀硫酸溶液。

在本发明中，所述调节ph后还包括脱色和浓缩的步骤。本发明对所述脱色和浓缩的方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的脱色和浓缩的常规操作方法即可。

在本发明中，所述浓缩后优选将得到的硫酸双氢链霉素制成产品，本发明对所述产品的剂型没有特殊的限定，具体可采用喷雾干燥方法获得无菌粉状产品或者直接制备成水针剂产品。

本发明ph值为7～10的硼氢化钾与硫酸链霉素(碱性条件下回变成链霉素)进行加氢反应直接获得双氢链霉素，双氢链霉素通过调节ph为3～7得到硫酸双氢链霉素。

下面结合具体实施例对本发明所述的一种微反应器及基于微反应器的硫酸双氢链霉素的制备方法做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。

实施例1

在微反应器上腔室连续注入流速为40ml/min，ph值为9，浓度分别为0.1mol/l，0.12mol/l，0.16mol/l，0.2mol/l，0.24mol/l，0.3mol/l和0.4mol/l的硼氢化钾溶液，在微反应器下腔室连续注入流速为80ml/min，活性为10万u/ml，ph值为7.3的硫酸链霉素溶液，使硼氢化钾溶液通过微孔膜垂直分散至硫酸链霉素溶液中进行加氢反应3min即得到双氢链霉素溶液。然后用离子交换树脂脱盐，除去其中99.9％的硼酸钠，再用0.1mol/l的稀硫酸溶液进行中和处理，使得溶液ph为5，此时溶液呈淡黄色。用活性炭脱色使得溶液颜色至无色即可。

采用传统搅拌釜进行硫酸双氢链霉素的制备：

调节硫酸链霉素的ph至7.3，缓慢向搅拌釜中滴加ph值为9的硼氢化钾碱溶液，搅拌2小时后获得双氢链霉素溶液。然后用离子交换树脂脱盐，除去其中99.9％的硼酸钠，再用0.1mol/l的稀硫酸溶液进行中和处理，使得溶液ph为5，此时溶液呈淡黄色。用活性炭脱色使得溶液颜色至无色即可。

在微反应器中与在传统反应釜中制备硫酸双氢链霉素效果对比图如图2所示。可知，在相同硼氢化钾浓度下微反应器内的反应耗时更短，转化率更高，并且是连续反应，可以极大的提高生产效率。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。