用于分离磁性粒子的方法和分离系统，用于分离系统中的分离柱的制作方法

专利名称：用于分离磁性粒子的方法和分离系统，用于分离系统中的分离柱的制作方法
用于分离磁性粒子的方法和分离系统，用于分离系统中的分离柱
本发明涉及一种用于分离磁性粒子的方法。此外，本发明涉及一种用 于分离磁性粒子的分离系统和用于分离系统中的分离柱。
一种磁性粒子成像的方法可从德国专利申请DE 10151778 Al获知。在
该公开所述的方法的情况下，首先生成具有磁场强度的空间分布的磁场使 得具有相对低的磁场强度的第一分区和具有相对高的磁场强度的第二分区
形成于检査区中。然后检查区中的分区的空间位置移动，使得检查区中的 粒子的磁化局部变化。取决于检査区中的磁化的信号被记录，所述磁化受 到分区的空间位置的移动影响，并且关于检查区中磁性粒子的空间分布的 信息从这些信号中被提取，使得可以形成检查区的图像。这样的装置和这 样的方法具有的优点是它可以用于以非破坏性方式检查任意检查对象，例 如人体，不导致任何损伤并且靠近和远离检查对象的表面都具有高空间分 辨率。
已知方法的性能很强地取决于示踪材料，即磁性粒子的材料的性能。 总是需要增加已知装置的信噪比以便提高分辨率和这样的方法应用于进一 步的应用。
所以本发明的目标是提供一种方法从而改善磁性粒子，尤其是用于磁
性粒子成像中的应用。
一种用于分离磁性粒子的方法实现了以上目标，其中，粒子通过带有
基质的分离柱循环至少一次，所述方法包括-
-大小选择步骤，其中，粒子根据它们的大小被选择，以及 -AC分馏步骤，其中，分离柱中的粒子受到振荡高梯度磁场。 这样的方法的优点在于有可能获得这样的磁性粒子，所述磁性粒子具
有粒子的大小和因此磁体积的同等锐分布以及它们对振荡高梯度磁场的动
态响应，所述动态响应尤其取决于它们的磁化的各向异性的强度。在用于磁性粒子成像技术的情况下获得的粒子有利地增加信噪比。在本发明的情 况下，术语"磁性粒子的磁化的各向异性的强度"表示为了显著改变一个 或多个磁性粒子的磁化所必需的外部磁场(相对于一个或多个磁性粒子在 外部)。该解释与其他定义紧密关联，所述其他定义可涉及术语"磁性粒子 的各向异性"或"各向异性场"，例如与不同空间方向相关的借助于多个各 向异性常数表达的不同能量(能量景观)。在本发明的情况下，术语"磁性 粒子的磁化的各向异性的强度"与可量化参数相关。
根据本发明的一个优选实施例，大小选择步骤是DC分馏步骤，其中， 粒子由于粒子与基质之间的吸引力由基质俘获，吸引力的强度取决于粒子 的磁矩的强度。优选地，柱填充有(例如不锈钢)微粒或者例如钢丝绒、 丝线、细丝或网的另一基质材料。它受到恒定外部磁场的作用使得在基质 的表面产生高场梯度。当受到恒定磁场时，磁性粒子被给送通过柱，粒子 沿恒定磁场的方向被磁化并且被吸引到基质。在本发明的意义上"粒子的 磁矩的强度"与粒子的感生磁偶极矩相关。作用于粒子的吸引磁力取决于 粒子的该感生磁偶极矩。给定磁场梯度，带有粒子的某个磁矩强度的粒子 有效地被俘获，所述磁矩强度也被称为粒子的磁体积或磁大小。外部恒定 磁场的减小(例如逐步)导致具有窄大小分布的粒子的释放。
根据本发明的另一优选实施例，在AC分馏步骤中，粒子由振荡高梯 度磁场再磁化，并且粒子由于粒子与基质之间的吸引力由基质俘获，吸引 力的强度取决于粒子的再磁化时间。带有不同磁各向异性的粒子产生不同 再磁化时间，这有利地允许根据粒子的磁各向异性区分粒子。有利地可通 过选择振荡高梯度磁场的适当振荡频率设置用于俘获粒子的足够短的再磁 化时间的阈值。振荡磁场的频率优选地在lkHz到2MHz的范围内，更优选 地在10kHz到200kHz的范围内。具有相对短的再磁化时间的粒子的磁化 将能够跟随振荡高梯度磁场。实际上，那些粒子由基质俘获。具有相对长 的再磁化时间的粒子的磁化将在振荡高梯度磁场中滞后和减小。因此，这 些粒子与基质之间的磁力显著减小并且粒子不被俘获，但是循环通过柱。
根据本发明的另一优选实施例，大小选择步骤，特别是DC分馏步骤， 在AC分馏步骤之前开始。根据它们的磁各向异性根据关于它们的磁矩的 基本单分散粒子集区分粒子是特别有效的。本领域的技术人员将认识到，DC分馏步骤和AC分馏步骤可以关于时间和地点独立被执行。进一步地， 然而，DC分馏步骤和AC分馏步骤不一定是相连续的，而是可以至少部分 同时。当AC分馏步骤开始时恒定高梯度磁场优选地至少部分维持。更优 选地，恒定高梯度磁场在过渡期间被减小并且AC分馏步骤在过渡期间开 始。
根据本发明的另一优选实施例，所述方法还包括至少一个释放步骤， 其中特别是在没有任何磁场的情况下，通过将流体循环通过柱从柱释放由 基质俘获的粒子，释放步骤跟随DC分馏步骤和/或AC分馏步骤。
根据本发明的另一优选实施例，所述方法还包括在释放步骤之前的洗 涤步骤，在洗漆步骤中柱用缓冲溶液冲洗，以便从柱去除未被基质俘获的 粒子。
根据本发明的另一优选实施例，所述方法还包括浓縮步骤，其中流体 中磁性粒子的浓度增加。熟练技术人员认识到磁性粒子分散在一定量的流 体，特别是气态或液态流体中。在DC分馏步骤和AC分馏步骤中粒子的 多重区分留下在它们的磁矩和它们的磁各向异性方面带有低浓度锐分布磁 性粒子的流体。有利地，通过浓縮步骤，获得一种流体，该流体可以使用 新设计的磁性粒子分光计(MPS)进行测量和/或可以由用于磁性粒子成像 (MPI)的扫描仪进行检测。
为了浓縮，可以利用不同技术，例如真空蒸发。在一个优选实施例中， 浓缩步骤包括将流体重复循环通过分离柱并且使分离柱中的粒子受到磁场 作用，分离柱的空隙体积优选地显著小于流体的体积。本领域技术人员将 认识到DC分馏步骤或AC分馏步骤可以使用相同的柱。然而，较小的柱 将有利地提供更高的浓度级。在浓縮步骤的该实施例中，基于分离柱的高 梯度磁分离(HGMS)有利地用于俘获在柱的基质中的所有可能的高区分 粒子，以便减小流体的量。进一步优选地，所述方法包括团聚还原步骤， 其中优选地由超声脉冲将团聚的粒子拆散。
根据本发明的方法的另一优点在于它可以容易地发展成自动方法和系统。
本发明还涉及一种通过根据本发明的方法分离磁性粒子的分离系统， 所述系统包括至少一个分离柱，用于施加恒定高梯度磁场的第一磁体装置和用于施加振荡高梯度磁场的第二磁体装置。
使用根据本发明的分离系统，有可能有利地提供磁性粒子的简单和有 效分离，所述分离取决于粒子的磁体积和它们的磁化的各向异性的强度。
根据本发明的一个优选实施例，第一磁体装置包括有利地提供高灵活 性的电磁体。然而，也可以使用永磁体。第二磁体装置优选地包括带有可 用交流电操作的一个或多个线圈的电磁体。进一步优选地，恒定高梯度磁 场的矢量相对于振荡高梯度磁场的矢量平行或垂直，后一选择有利地允许 分离系统的紧凑和有效实现。
根据本发明的另一优选实施例，恒定高梯度磁场的磁场强度为大约
lmT(毫特斯拉)到lOOmT并且其中振荡高梯度磁场的磁场强度为大约lmT 到25mT。
本领域的技术人员将认识到，为了获得特定磁场强度，在本发明的情 况下以特斯拉计的指定为磁场强度的值在所有情况下必须除以磁场常数 Mo，原因是特斯拉是磁通量密度的单位。
本发明还涉及用于分离系统，特别是根据本发明的分离系统中的分离 柱，所述分离柱包括管和基质，当磁性粒子的混合物循环通过所述管时所 述基质适于俘获所述混合物的至少一个组分，其中所述基质包括软磁材料。 在本发明的意义上的管是允许流体流过它的任何结构，与它的横截面形状 无关。通常，柱管的横截面将是圆形的，然而，在本发明的范围内也可以 应用任何成角或椭圆形状。
关于根据如前面在这里所述的方法获得磁性粒子的优选中频振荡高梯 度磁场的使用，由于例如铁磁颗粒的基质中的滞后损失所导致的热效应， 现有的分离柱具有缺陷。软磁材料的基质有利地不易受到热损失影响。优 选地，软磁材料是软铁氧体。
根据本发明的一个优选实施例，软磁材料包括涂有涂层的颗粒，所述 涂层提供颗粒相对于彼此的相对定位。更优选地，所述涂层包括漆。软磁 颗粒优选地具有至少l'00^im，更优选地大于大约200|om并且小于大约 2000fxm，更进一步优选大于大约200pm并且小于大约100(^m，和最优选 地大约280pm的直径或大小。分离柱或分离系统优选地包括优选地在大约 lml每分钟的流速下将流体循环通过柱的至少一个泵。泵的使用有利地允许根据本发明的该实施例的分离系统的自动化。
根据本发明的另一优选实施例，所述管由例如玻璃的耐热材料制造。 更进一步优选地分离柱包括用于冷却管的冷却装置，特别是空气冷却或水 冷却。这有利地增加了分离柱可以被利用的温度范围。因此，铁磁材料， 特别是软铁磁材料也可以用作基质材料。
结合附图
进行的以下详细描述，本发明的这些和其他特性、特征和优 点将显而易见，附图通过例子示出了本发明的原理。描述仅仅作为例子给 出，而不是限制本发明的范围。下面列出的附图标记表示附图。
图la、 lb和lc在图表中示意性地示出了根据本发明的方法的时间序
列；
图2a、 2b和2c示意性地示出了根据本发明的分离系统的实现方式； 图3示意性地示出了根据本发明的DC分馏步骤； 图4在图表中示出了根据本发明的AC分馏步骤； 图5示出了根据本发明的粒子的选择；
图6示意性地示出了根据本发明的分离柱；
图7a、 7b和7c与未分离的磁性粒子比较示出了根据本发明分离的磁 性粒子的可检测信号强度。
将关于特定实施例和参考某些图描述本发明，但是本发明并不限于此， 而是仅仅由权利要求限定。所述的图仅仅是示意性的和非限定性的。在图 中，为了图解目的一些元件的尺寸可能被放大并且不按比例绘制。
在提到单一名词时使用不定或定冠词例如"一"、"一个"、"该"的情 况下，除非另外具体说明，这包括多个该名词。
此外，在说明书中和在权利要求中的术语第一、第二、第三等用于在 类似元件之间进行区别而不一定用于描述次序或时序。应当理解的是这样 使用的术语在适当情况下可互换并且这里所述的本发明的实施例能够以不 同于这里所述的其他顺序操作。
另外，在说明书和权利要求中的术语顶、底、之上、之下等用于描述 目的而不一定用于描述相对位置。应当理解的是这样使用的术语在适当情况下可互换并且这里所述的本发明的实施例能够以不同于这里所述的其他 取向操作。
应当注意的是在本说明书和权利要求中使用的术语"包括"不应当被
理解成被限制为其后列出的部件；其并不排除其他元件或步骤。因此，辞 句"包括部件A和B的装置"的范围不应当被限制为仅仅由部件A和B 组成的装置。它表示关于本发明，装置的唯一相关部件是A和B。
图la、 lb和lc在纵坐标轴100上显示了磁场强度的时间序列(横坐 标轴IOI)。作为大小选择步骤，显示了DC分馏步骤。本领域的技术人员 将认识到用于大小选择步骤的其他大小选择方法在本领域中是己知的，例 如场流分馏(FFF)、离心或机械过滤。在DC分馏步骤中，分离柱(图2a) 中的粒子(图3)受到恒定高梯度磁场20的作用。在图la的序列中高梯度 磁场20的强度在过渡期间21减小为零，而在图lc中高梯度磁场20在过 渡期间21减小为高于零的水平。在AC分馏步骤中，施加振荡高梯度磁场 30，其可以干涉高梯度磁场(图lb)或干涉减小之后的维持磁场(图lc)， 或者其代替高梯度磁场20 (图la)。尽管未显示，振荡高梯度磁场30的施 加也可以在过渡21期间开始。
在图2a、 2b、 2c和2d中显示了根据本发明的分离系统10的实现方式。 系统10包括分离柱11，用于施加高梯度磁场的第一磁体装置14，和用于 施加振荡高梯度磁场的第二磁体装置15。分离柱11包括部分填充有基质 12的管13，将结合图6更详细地对其进行描述。在图2a和2b中，第一磁 体装置14包括有利地使用灵活的电磁体。然而，永磁体也可以用于第一磁 体装置，如图2c中所示。在图2a中，振荡高梯度磁场由带有两个电磁线 圈的第二磁体装置15施加。在该情况下，振荡高梯度磁场和高梯度磁场沿 相同方向定向。如图2b和2c中所示，振荡高梯度磁场的方向也可以垂直 于高梯度磁场。第二磁体装置15因此包括围绕柱11的单一电磁线圈，其 有利地允许分离器系统10的紧凑构建。在图2d中，分离系统被分成两个 部分。在左手部分，显示了柱ll中的DC分馏步骤，而在右手侧显示了柱 ll'中的AC分馏步骤。虚线示出了根据本发明的方法的方法步骤可以在不 同时间和地点被执行。
图3示出了根据本发明的应用于DC分馏步骤中的高梯度磁分离器(HGMS)的操作原理。填充有例如钢丝绒、丝线、细丝或网的基质材料 12的分离柱(未显示)受到外部磁场20的施加作用(由双向箭头和场流线 表示)使得在基质微粒12的表面产生高场梯度。如果磁性粒子1的溶液通 过放置在恒定磁场20中的分离柱被给送，粒子1沿恒定磁场20的方向被 磁化并且被吸引到微粒12。作用于粒子1的吸引磁力取决于粒子的感生磁 偶极矩(由箭头2表示)和磁场梯度。由于高磁梯度，带有某个磁体积的 粒子1被俘获。液力和磁力的竞争建立某个磁大小的粒子1的积聚。优选 逐步减小外部磁场20导致带有窄大小分布的粒子1的释放。该方法步骤通 过磁体积提供分馏。
在AC分馏步骤中，粒子1的磁各向异性性质被探测。在图4中，示 意性地示出了振荡高梯度磁场30的效应。再次地，在纵坐标轴100上显示 了磁场强度或磁化强度，并且横坐标轴101显示时间。线31显示所谓相对
"快"粒子(低磁各向异性)的磁化，其能够跟随外部施加的振荡高梯度 磁场30。因此，粒子1与基质12之间的磁力(图3)将在AC分馏步骤期 间保持吸引，或者换句话说，"快"粒子被俘获。应当注意的是同样在该情 况下，磁吸引与基于流的和布朗粒子运动竞争。然而，总效应导致分离柱 中的磁吸引。然而对于"慢"粒子(线32)，由于粒子对振荡高梯度磁场 30的响应的时间延迟(高各向异性和大小的组合)，磁化32具有减小的幅 度并且相对于施加的振荡高梯度磁场30相移。由于磁性粒子的幅度减小， 吸引磁力因此减小。因此，粒子俘获的效应急剧减小并且粒子被循环到分 离柱(未显示)之外。应当注意的是力(基于流的和布朗粒子运动)对于
"快"和"慢"粒子来说是相同的，只要它们之前在大小上被分离。熟练 技术人员将认识到振荡高梯度磁场的振荡频率限定慢和快可磁化粒子之间 的阈值。
在图5中，示出了根据本发明的粒子的选择。可以预见在特定粒子测 定中，磁各向异性与磁矩之间有关系。在例如Resovist的多晶粒氧化铁粒 子的混合物中，粒子磁各向异性将由形状和固有各向异性的组合设定。形 状各向异性强烈取决于粒子的椭圆性。固有各向异性方向分布在粒子内的 晶粒收集上。在纵坐标轴102上显示了粒子的磁各向异性。在横坐标轴103 上，显示了粒子的磁矩。在DC分馏步骤中粒子关于它们的磁矩被区分并且在曲线300之下的粒子被选择。在AC分馏步骤中，粒子关于它们的各 向异性被区分，使得例如由曲线200覆盖的粒子被俘获。两个步骤的组合 提供粒子的交集104，其根据它们的磁各向异性和它们的磁矩被区分。本领 域的技术人员可以认识到不一定需要方法步骤的某个顺序。
在图6中示意性地示出了根据本发明的分离柱11。管13至少部分填充 有软磁材料，特别是软铁氧体的基质12，其减小滞后损失并且因此防止分 离柱11的生热。通过实验，已发现具有增加幅度的25kHz的振荡高梯度磁 场的使用导致分离柱ll中不可接受的温度上升。10mT的振荡高梯度磁场 可以维持高达一小时，而25mT磁场幅度立即导致强热效应。关键在于减 小基质12中的滞后损失。所以，正在使用的软磁材料优选地呈现闭合(S 形)磁化曲线(滞后环)。备选地和/或附加优选地，管13由例如玻璃的耐 热材料制作以提高柱11可以被利用的温度范围，涂层材料用于基质12，从 而再次维持更宽的温度范围，或者通过空气或液体使用直接或间接冷却19。 泵18将流体泵送通过柱11。
图7a、 7b和7c与未分离磁性粒子比较示出了根据本发明分离的磁性 粒子的可检测信号强度。在纵坐标轴105上显示了用磁性粒子分光计测量 的信号强度并且在横坐标轴106上显示了频率。点71-81和81-88显示了在 AC分馏步骤之前(图7a)和之后(图7b)粒子测定的磁性粒子分光计测 量的一阶(71， 81)到八阶谐波。在磁性粒子成像中重要的是特别是较高 谐波的信号强度要高于噪声水平90。在图7c，在一个图表中显示了两个测 量结果。AC分馏步骤之后粒子测定的信号强度通常低于开始粒子测定的信 号强度。从一阶谐波的信号可以确定，这是由于粒子的数量的总体减少。 AC分馏步骤之后的粒子测定仅仅包括开始粒子测定中的粒子的大约七百 分之一。因此，如果AC分馏步骤之后的粒子测定具有相同的粒子浓度， 一阶谐波71， 81的信号将具有相同的强度并且因此AC分馏步骤之后粒子 测定的三阶或更高谐波(83-88)将比开始粒子测定的那些(73-78)更强， 这是由于曲线81-88的斜率没有曲线71-78的斜率陡。
权利要求
1、一种用于分离磁性粒子(1)的方法，其中，使所述粒子在至少一个带有基质(12)的分离柱(11)中循环至少一次，所述方法包括-大小选择步骤，其中，根据所述粒子(1)的大小对所述粒子进行选择，-AC分馏步骤，其中，所述分离柱(11)中的所述粒子(1)受到振荡高梯度磁场(30)的作用。
2、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述大小选择步骤是DC分馏 步骤，其中，所述分离柱(11)中的所述粒子(1)受到恒定高梯度磁场(20) 的作用，在所述DC分馏步骤中由于所述粒子(1)与所述基质(12)之间 的吸引力所述粒子(1)由所述基质(12)俘获，所述吸引力的强度取决于 所述粒子(1)的磁矩(2)的强度。
3、 根据权利要求1所述的方法，其中，在所述AC分馏步骤中，所述 粒子(1)由所述振荡高梯度磁场(30)再磁化，并且其中，由于所述粒子(1)与所述基质(12)之间的吸引力，所述粒子(1)由所述基质(12) 俘获，所述吸引力的强度取决于所述粒子(1)的再磁化时间，所述振荡高 梯度磁场(30)的频率优选地在lkHz到2MHz的范围内，更优选地在10kHz 到200kHz的范围内。
4、 根据权利要求1所述的方法，还包括至少一个释放步骤，其中，特 别是在没有任何磁场的情况下，通过使流体在所述柱(11)中循环从所述 柱释放由所述基质(12)俘获的所述粒子(1)，所述释放步骤跟随所述AC 分馏步骤和/或DC分馏步骤。
5、 根据权利要求4所述的方法，还包括在所述释放步骤之前的洗涤步 骤，在所述洗涤步骤中所述柱(11)用缓冲溶液冲洗，以便从所述柱(11) 去除未被所述基质(12)俘获的所述粒子(1)。
6、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述大小选择步骤，特别是 DC分馏步骤，在所述AC分馏步骤之前开始。
7、 根据权利要求2所述的方法，其中，当所述AC分馏步骤开始时， 所述恒定高梯度磁场(20)至少部分维持，和/或其中，所述恒定高梯度磁 场(20)在过渡时间段(21)期间被减小并且所述AC分馏步骤在所述过 渡时间段期间开始。
8、 根据权利要求1所述的方法，还包括浓縮步骤，其中，流体中分离 粒子(1)的浓度增加。
9、 根据权利要求8所述的方法，所述浓縮步骤包括重复使所述流体在 分离柱中循环并且使所述分离柱中的所述粒子(1)受到磁场作用，所述分 离柱的空隙体积优选地显著小于所述流体的体积。
10、 根据权利要求8所述的方法，还包括团聚逆转步骤，其中，将团 聚的粒子拆散，优选地由超声脉冲将团聚的粒子拆散。
11、 一种通过根据权利要求1所述的方法分离磁性粒子(1)的分离系 统(10)，所述系统包括至少一个分离柱(11)，用于施加恒定高梯度磁场(20)的第一磁体装置(14)和用于施加所述振荡高梯度磁场(30)的第 二磁体装置(15)。
12、 根据权利要求11所述的分离系统，其中，所述第一磁体装置(14) 包括电磁铁或永磁体。
13、 根据权利要求11所述的分离系统，其中，所述第二磁体装置(15) 包括带有可用交变电流操作的一个或多个线圈的电磁体。
14、 根据权利要求11所述的分离系统，其中，所述恒定高梯度磁场(20) 的矢量相对于所述振荡高梯度磁场(30)的矢量平行或垂直。
15、 根据权利要求11所述的分离系统，其中，所述恒定高梯度磁场(20) 的场强为大约lmT到100mT，并且其中，所述振荡高梯度磁场(30)的场 强为大约lmT到25mT。
16、 一种用于分离系统(10)中的分离柱(11)，所述分离柱包括管(13 ) 和基质(12)，当使磁性粒子(1)的混合物在所述管(13)中循环时所述 基质(12)适于俘获所述混合物的至少一个组分，其中，所述基质(12) 包括软磁材料。
17、 根据权利要求16所述的分离柱，其中，所述软磁材料是软铁氧体。
18、 根据权利要求16所述的分离柱，其中，所述软磁材料包括涂有涂 层的颗粒，所述涂层提供所述颗粒相对于彼此的相对定位。
19、 根据权利要求18所述的分离柱，其中，所述涂层包括漆。
20、 根据权利要求16所述的分离柱，其中，所述管由例如玻璃的耐热 材料制造。
21、 根据权利要求16所述的分离柱，还包括用于冷却所述管(13)的 冷却装置(19)。
全文摘要
磁性粒子成像(MPI)需要高性能示踪材料，所述示踪材料是具有快速再磁化特性的高磁性单分散粒子。已知的分离技术仅仅允许基于磁体积的差异对磁性粒子分馏。提出了一种分离方法，其允许关于磁性粒子对振荡高梯度磁场的动态响应分离磁性粒子。
文档编号B03C1/029GK101631619SQ200880005178
公开日2010年1月20日 申请日期2008年2月13日 优先权日2007年2月16日
发明者D·马尔科夫, H·M·B·伯芬 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司