专利名称：PlGF-1搭配诊断法和产物的制作方法
技术领域：
本公开内容尤其涉及通过监控血管发生的生物标记水平，用于测定接受用药物 (例如，用于癌症)治疗的受试者是否已获得药物的有效血液水平的方法。此外，本公开内容还涉及通过监控血管发生的生物标记，测定易患或患有疾病的受试者是否将获益于用药物治疗，以及测定接受治疗(例如，用于癌症)的受试者应答的方法。具体地，公开内容涉及 P/GF-I 搭配诊断法(companion diagnostic method)和产物。背景
新血管发生(neoangiogenesis)对于肿瘤生长是关键的。具体地，新血管发生是涉及抗血管发生和促血管发生分子的不平衡的复杂过程，所述分子例如由肿瘤细胞、巨噬细胞和基质细胞分泌的血管内皮生长因子，其与血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1和2相互作用，以激活来自现有微血管系统和循环内皮祖细胞的内皮细胞(参见，Dvorak, HF,/ Clin, 20:4368-4380 (2002))。肿瘤血管系统是结构破坏的并且比正常血管系统
更渗漏，从而导致通透性增加、间隙压升高和化学疗法分配到肿瘤内较弱(参见，Ferrara, N.，VEGF Oncology,m-.^ll-^, (2005) (suppl 3))。血小板衍生生长因子通过与其受体(PDGFR)结合而激活肿瘤生长，并且通过促进新微血管的外膜细胞覆盖而增强血管发生(参见，Carmeliet, P.，Nat Med.，9:653-660 (2003) ；Benjamin LE,等人，/ Clin Invest.，103:159-165 (1999))，而 VEGFR-3 通过促进淋巴管生成(Iymphangiogenesis)而有助于该过程，并且对于肿瘤转移可能是潜在重要的(Simdar，SS，等人，/ Clin Oncol., 25:4298-4307 (2007))。这些途径的过度活化促进癌细胞的生长、肿瘤存活和转移(参见，Blume-Jensen P，等人，yVaiare，411 355-365 (2001))。考虑到这点，VEGFR-1,-2，-3 和PDGFRs是对于抑制血管发生和淋巴管生成以及恢复正常化血管系统的重要靶。认为 VEGFR-1, -2，-3和PDGFRs的组合抑制可能比单独每种受体的特异性抑制更有效地破坏肿瘤生长、存活和转移。索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)是小分子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的例子，其用于治疗转移性肾细胞癌(参见，Batchelor, TT，等人，Cancer Cell, 11:83-95 (2007);Escudier，B，等人，# 万/^7 / U 356:125-134 (2007))，其中 von Hippel Lindau基因的丧失导致缺氧诱导因子复合物的异常活化以及后续VEGF和PDGF超表达(Motzer，RJ，等人，J Med. , 356:115-124 (2007))。与特定疾病类型相关的许多生物标记是已知的。在这个个性化医学(涉及分析和生物信息学的新方法的使用，以更好地解决和管理患者的疾病或对疾病的素因)和药物基因组学(使药物和基因组学科学组合)的时代，已促进所谓的“搭配诊断”的使用和询问， 所述搭配诊断是预期用于与治疗产物结合使用的诊断产物，以更好地告知治疗选择、起始、 剂量定制或避免。经由评估这些生物标记的血浆水平来确立生物标记以及药物或药物组合物的药理学作用和生物活性之间的关联，因而可以用于使患者预测和治疗策略个体化。 在这点上，许多生物标记与血管发生相关。这些包括但不限于VEGF-A、可溶性VEGFR-I (sVEGFR-I，也称为 sFlt-Ι )、可溶性 VEGFR-2 (sVEGFR-2 也称为 sKDR)、可溶性 VEGFR-3 (sVEGFR-3)、胎盘生长因子(P/GF，VEGF生长因子家族成员和VEGFR-I的特异性配体)、促红细胞生成素等。因此，本领域需要通过监控血管发生的生物标记特别是WGF，用于监控或测定接受用药物(例如，用于癌症)治疗的受试者是否已获得药物的有效血液水平的方法。具体地， 本领域还需要鉴定受试者在接受仅单剂药物(例如，用于癌症)后是否将获益于用所述药物持续治疗的方法。此外，本领域还需要通过监控血管发生的生物标记，特别是P7GF，且尤其是WGF-1，监控接受用于肿瘤(例如，用于癌症)治疗的受试者应答的方法。再进一步地， 本领域还需要关于使用基于药物动力学的给药信息以使受试者达到必需药物暴露范围(例如，曲线下面积(“AUC”))的方法，所述必需药物暴露范围与特定药物的功效相关或关联。公开内容的这些和其他目的由于本文下述的说明书将是显而易见的。概述
在一个实施方案中，本公开内容提供了监控施用药物的受试者是否已获得药物的有效血液水平以最佳化给药或安排的方法，所述方法包括步骤
(a)使得自施用K4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2_氟_5_甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的受试者的测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人P7GF-1或人P/GF-1 片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P7GF-1复合物，
(b)使第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人 P7GF-1或人WGF-I片段结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P7GF-1检测复合物；
(c)通过检测可检测标记测定步骤(b)中形成的第二种捕获抗体-人P/GF-1检测复合物的量，其中所形成的第二种复合物的量是测试样品中包含的人P7GF-1或人WGF-I片段的量；和
(d)使步骤(c)中测定的测试样品中人WGF-I或人WGF-I片段的量与预定水平相比较，其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度低于预定水平，那么受试者被视为未接受有效量的(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，并且进一步地其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人P/GF-1片段的浓度与预定水平相同或高于预定水平，那么受试者被视为接受有效量的(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物。在此类方法的一个方面，捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且检测抗体是多克隆抗体pB^4。任选地，预定水平是在受试者第一次接受用K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约M小时时约30皮克/毫升。可替代地，任选地，预定水平是在患者用Κ4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后已达到稳态浓度时约40皮克/毫升-约75皮克/毫升。在此种方法的另一个方面，捕获抗体是单克隆抗体826，并且检测抗体是单克隆抗体255。在该方法的一个方面，当捕获抗体是单克隆抗体，并且检测抗体是单克隆抗体时，并且在与受试者第一次接受用W- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约8或15天处于稳态的预定水平比较时，步骤(c)中测定的人WGF-I或人 P7GF-1片段的浓度增加约60皮克/毫升-约150皮克/毫升。当受试者就除了其他以外选自下述的癌症治疗时，可以采用如本文描述的方法 肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。在一个实施方案中，该方法适合于用于在自动化系统或半自动化系统中使用。在该方法的一个方面，当捕获抗体是单克隆抗体，并且检测抗体是多克隆抗体时，基于步骤(d)中的比较，可以调整关于用#- - (3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的剂量或日程，以使患者置于约40皮克 /毫升-约75皮克/毫升的范围中。在该方法的另一个方面，当捕获抗体是单克隆抗体，并且检测抗体是单克隆抗体时，基于步骤(d)中的比较，可以调整关于用(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的剂量或日程，以使患者置于约60皮克 /毫升-约150皮克/毫升的范围中。因而由本文说明书提供的是监控接受用抗癌药就癌症治疗的受试者应答的方法， 该方法包括步骤
(a)使得自接受用Κ4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2_氟_5_甲基苯基) 尿素或#-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的受试者的测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人P7GF-1或人 P7GF-1片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物；
(b)使第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人 P7GF-1结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P/GF-1 检测复合物；
(c)通过检测可检测标记测定步骤(b)中形成的第二种捕获抗体-人P/GF-1检测复合物的量，其中所形成的第二种复合物的量是测试样品中包含的人P7GF-1或人WGF-I的量；禾口
(d)使步骤(c)中测定的测试样品中人WGF-I或人WGF-I的量与预定水平相比较， 其中如果步骤(c)中测定的人P7GF-1或人WGF-I片段的浓度低于预定水平，那么受试者被视为不响应用W- (3-氨基-IH-叼丨唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗，并且用W- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或 #-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗停止，并且给受试者施用除W- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物外的抗癌药，并且进一步地其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度与预定水平相同或高于预定水平，那么受试者被视为响应用#-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗。在这种方法的一个方面，任选地，捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且检测抗体是多克隆抗体ρΒ^4。在这种方法的另一个方面，任选地，捕获抗体是单克隆抗体826，并且检测抗体是单克隆抗体255。当癌症除了其他以外选自下述时，可以采用该方法肺癌、乳腺癌、 胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。在一个实施方案中，该方法适合于用于在自动化系统或半自动化系统中使用。本文进一步提供的是另一种方法，其提供用于测定易患疾病或患有疾病的受试者是否将获益于接受用药物的治疗。任选地，该方法包括步骤
(a)使得自受试者的测试样品与第一种捕获抗体接触，所述受试者易患疾病或患有至少一种疾病且施用K4- (3-氨基-IH-叼丨唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，所述第一种捕获抗体与人P7GF-1或人P/GF-1片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P/GF-1 复合物；
(b)使第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人 P7GF-1结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P/GF-1 检测复合物；
(c)通过检测可检测标记测定步骤(b)中形成的第二种捕获抗体-人P/GF-1检测复合物的量，其中所形成的第二种复合物的量是测试样品中包含的人P7GF-1或人WGF-I的量； 禾口
(d)使步骤(c)中测定的测试样品中人WGF-I或人WGF-I的量与预定水平相比较，其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度低于预定水平，那么做出决定为受试者将不获益于进一步接受或持续用(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗，并且进一步地其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人P/GF-1片段的浓度与预定水平相同或高于预定水平，那么做出决定为受试者将获益于进一步接受或持续用N- [4-( 3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗。在这种方法的一个方面，任选地，捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且检测抗体是多克隆抗体ρΒ^4。在这种方法的另一个方面，任选地，捕获抗体是单克隆抗体826，并且检测抗体是单克隆抗体255。在另外一个方面，任选地，至少一种疾病是选自下述的癌症肺癌、 乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。在一个实施方案中，该方法适合于用于在自动化系统或半自动化系统中使用。本文还提供的是预测受试者对治疗的应答的可能性的方法，其中该方法包括步骤
(a)在起始治疗前获得得自受试者的第一种测试样品，所述受试者患有疾病且施用 #-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物；
(b)使第一种测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人P/GF-1或人 P7GF-1片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物，
(c)使第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人 P7GF-1或人WGF-I片段结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P7GF-1检测复合物；
(d)通过检测可检测标记测定步骤(b)中形成的第二种捕获抗体-人WGF-I检测复合物的量，其中所形成的第二种复合物的量是第一种测试样品中包含的人P7GF-1或人 P7GF-1片段的浓度；
(e)在获得步骤(a)中的第一种测试样品后一段时间获得得自受试者的第二种测试样品，所述受试者患有疾病且施用N- [4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物；
(f)使第二种测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人P7GF-1或人 P7GF-1片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物，
(g)使第一种捕获抗体-人WGF-I复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人 P7GF-1或人WGF-I片段结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P7GF-1检测复合物；
(h)通过检测可检测标记测定步骤(g)中形成的第二种捕获抗体-人WGF-I检测复合物的量，其中所形成的第二种复合物的量是第二种测试样品中包含的人P7GF-1或人 P7GF-1片段的浓度；和
(i)使步骤(d)中人WGF-I或人WGF-I片段的浓度与步骤(h)中人WGF-I或人WGF-I 片段的浓度相比较，其中如果当与步骤(d)中测定的人WGF-I或人P/GF-1片段的浓度相比较时，步骤(h)中测定的人WGF-I或人P/GF-1片段的浓度已增加，那么具有更高水平的 PlGF-I或人PlGF-I片段的患者更可能响应，如果当与步骤(d)中人WGF-I或人WGF-I片段的浓度相比较时，步骤(h)中测定的人WGF-I或人P/GF-1片段的浓度未改变或更高。在这种方法的一个方面，获得第一种测试样品和第二种测试样品之间的时间段是选自下述的时间段约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约 60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17 小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约 2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7 周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17 周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约M周、约25周、约沈周、约 27周、约28周、约四周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、 约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46 周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周、约1. 5年、约2年、约2. 5年、约 3. 0年、约3. 5年、约4. 0年、约4. 5年、约5. 0年、约5. 5.年、约6. 0年、约6. 5年、约7. 0 年、约7. 5年、约8. 0年、约8. 5年、约9. 0年、约9. 5年和约10. 0年。任选地，捕获抗体是单克隆抗体264，并且检测抗体是多克隆抗体pB^H。可替代地，任选地，捕获抗体是单克隆抗体826，并且检测抗体是单克隆抗体255。进一步，任选地，至少一种疾病是选自下述的癌症肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、 直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。进一步任选地，在一个方面，该方法适合于用于在自动化系统或半自动化系统中使用。 在另外一个实施方案中，本发明涉及治疗患有选自下述的至少一种癌症的受试者的方法肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。此种方法包括步骤
(a)获得来自受试者的测试样品，所述受试者患有癌症并且接受用预定量#-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或ΛΗ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗；
(b)使测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人WGF-I或人WGF-I 片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P7GF-1复合物，
(c)使所述第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人WGF-I或人WGF-I片段结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P7GF-1检测复合物；
(d)通过检测可检测标记测定步骤(c)中形成的第二种捕获抗体-人P/GF-1检测复合物的量，其中所形成的第二种复合物的量是测试样品中包含的人P7GF-1或人WGF-I片段的量；
(e)使步骤(d)中测定的测试样品中人WGF-I或人WGF-I片段的量与预定水平相比较；和
(f)用下述治疗具有低于预定水平的步骤(d)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段浓度的受试者(i)调整量的K4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基) 尿素或#-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物， 其高于步骤(a)中所述预定量的Κ4-(3-氨基-IH-昭丨唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物；(ii)除(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物外的药物；或(iii) (i)和(ii)的组合。在上述方法中，捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且检测抗体是多克隆抗体pB^4。此外，在上述方法中，任选地，当捕获抗体是单克隆抗体，并且检测抗体是多克隆抗体测定时，预定水平是在受试者第一次接受用(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]_Ν，<2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约M小时时约30皮克/毫升。再进一步任选地，在上述方法中，当捕获抗体是单克隆抗体，并且检测抗体是多克隆抗体测定时，预定水平是在受试者第一次接受用N- [4-( 3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约15天时约40皮克/毫升-约75皮克/毫升。可替代地，在上述方法中，捕获抗体是单克隆抗体826，并且检测抗体是单克隆抗体 255ο再进一步，在上述方法中，任选地，当捕获抗体是单克隆抗体，并且检测抗体是单克隆抗体测定时，预定水平是。在这种方法的一个方面，当捕获抗体是单克隆抗体， 并且检测抗体是单克隆抗体时，并且在与受试者第一次接受用Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约8或15天处于稳态的预定水平比较时，步骤(e)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度增加约60皮克/毫升-约150 皮克/毫升。在另外一个实施方案中，本文提供的是用于在测定接受用药物治疗的受试者是否已获得药物的有效血液水平中使用的试剂盒，其中所述药物是(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体沈4、多克隆抗体pB264及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。进一步提供的是用于在测定接受用药物治疗的受试者是否已获得药物的有效血液水平中使用的试剂盒，其中所述药物是K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体826、单克隆抗体255及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。进一步提供的是用于在监控接受用抗癌药就癌症治疗的受试者应答中使用的试剂盒，其中所述药物是K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基) 尿素或#-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物， 所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体沈4、多克隆抗体pB264及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。再进一步提供的是用于在监控接受用抗癌药就癌症治疗的受试者应答中使用的试剂盒，其中所述药物是K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或W- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体826、单克隆抗体255及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。在另外一个实施方案中，本文提供的是用于在测定易患疾病或患有疾病的受试者是否将响应用药物治疗中使用的试剂盒，其中所述药物是(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体沈4、多克隆抗体pB264及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。在另外一个实施方案中，本文提供的是用于在测定易患疾病或患有疾病的受试者是否将响应用药物治疗中使用的试剂盒，其中所述药物是(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体826、单克隆抗体255及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。本文进一步提供的是用于在监控施用K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的受试者中的疾病进展中使用的试剂盒，所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体沈4、多克隆抗体pB264及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。本文再进一步提供的是用于在监控施用K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的受试者中的疾病进展中使用的试剂盒，所述试剂盒包括
(a)选自单克隆抗体826、单克隆抗体255及其组合的至少抗体；和
(b)关于使用试剂盒的说明书。
图1显示了如实施例1中所述在各个时间点时在人P/GF-1中的剂量应答性增加。 在该图中，--是 0. 1 mg/kg (N=Il),- ■-是 0.25 mg/kg (N=ll)，- ▲-是 0. 3 mg/kg (N=3)，并且--是所有患者(N=30)。图2显示了如实施例1中所述最佳的人WGF-I阈值，其就在治疗上的时间使患者分层(指示治疗利益)。显示了关于在起始用ABT-869治疗后的M小时时间点的组，作为所有患者(显示为虚(…)线(N=31)(其中TTP中值等于133))、大于30 pg/mL (显示为点划
(-----)线(N=20)(其中TTP中值等于144))或小于30 pg/mL (显示为粗实()线(N=Il)
其中TTP中值等于82 ))。显示了关于每个组在进展时间中的明显差异。
图3显示了如实施例1中所述最佳的人P/GF-1阈值，其就在治疗上的时间使患者分层(指示治疗利益)。显示了关于在起始用ABT-869治疗后的稳态时间点的组，作为所有患者(显示为虚(…)线(N=30)(其中TTP中值等于133))、大于40 pg/mL (显示为点划
(-----)线(N=17)(其中TTP中值等于328))或小于40 pg/mL (显示为粗实()线(N=13)
其中TTP中值等于96))。显示了关于每个组在进展时间中的明显差异。图4显示了如实施例1中所述在多个时间点的人P/GF-1时程(time course)。详沭
本领域已知在肿瘤组织中的人P7GF-1表达与患有结肠直肠癌的受试者中的弱预后和存活关联(参见，W^ei，等人，伪iJ4:666-672 (2005))。因此，本领域技术人员可能预期能够减少疾病负荷、引起缓解或延长无进展存活的有效疗法，将导致减少的人P7GF-1血浆浓度。出乎意料的是，本公开内容的发明人发现患有疾病例如癌症的受试者中渐增的人 P7GF-1浓度，可以充当与有效疗法和改善的进展时间相关的标记，特别是在患有癌症的受试者中。因此，本公开内容尤其涉及人WGF-I或人WGF-I片段搭配诊断测定，其可以与接受用ABT-869或ABT-869的类似物治疗的受试者合作使用。更具体而言，本公开内容涉及通过监控在治疗过程期间在所述受试者中P7GF-1或人WGF-I片段的水平，用于测定接受用 ABT-869或ABT-869的类似物治疗的受试者是否已获得药物的有效血液水平的方法。此外， 本公开内容还涉及通过监控血管发生的生物标记，测定易患或患有疾病的受试者是否将获益于用药物治疗，以及测定接受治疗(例如，用于癌症)的受试者应答的方法。具体地，公开内容涉及P7GF-1搭配诊断法和产物。任选地，本文描述的方法适合于用于在自动化或半自动化系统中使用。最后，本公开内容涉及治疗患有一种或多种类型癌症或一种或多种类型自身免疫疾病的受试者的方法。A.定义
如本文使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数参考，除非上下文另有明确说明。 关于本文数字范围的叙述，明确预期了在相同精确度之间的每个插入数字。例如，对于范围6-9，除6和9外还预期了数字7和8，并且对于范围6. 0-7. 0，明确预期了数字6. 0、6. 1、 6. 2、6· 3、6· 4、6· 5、6· 6、6· 7、6· 8、6· 9 和 7. 0。a) ABT-869
如本文使用的，术语“ABT-869”指K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基)尿素，其是ATP竞争受体酪氨酸激酶抑制剂，在激酶测定中具有针对 VEGFR 1 (IC50 30nM)、2 (IC50 8. 5nM)、3 (IC50 40nM)、PDGFR3 (IC50 25nM)、CSF_lR (IC50 5. 3nM)和Flt-3激酶(IC5Q 9. 5nM)的有力抑制活性。ABT-869、用于制备ABT-869的方法(参见实施例5)、包含ABT-869的制剂类型(例如，胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或蛋奶水果甜点心(whips);或水包油液体乳剂或油包水乳剂)、施用途径(例如，经口(包括口腔含化或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔含化、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径)全都在美国专利号7，297, 709 中描述，所述专利的内容引入本文作为参考。b) ABT-869的类似物或ABT-869类似物如本文使用的，如本文可互换使用的短语“ABT-869的类似物”或“ABT-869类似物”指药理学活性类似物，包括但不限于，ABT-869的盐、酯、酰胺、前体药物、缀合物、活性代谢物和其他此种衍生物、类似物和相关化合物。ABT-869的示例性类似物包括但不限于具有下文结构式(I-XX)的化合物
权利要求
1.一种监控施用药物的受试者是否已获得所述药物的有效血液水平以最佳化给药或安排的方法，所述方法包括步骤(a)使得自施用K4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2_氟_5_甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的受试者的测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人P7GF-1或人P/GF-1 片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P7GF-1复合物，(b)使所述第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人WGF-I或人WGF-I片段结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P7GF-1检测复合物；(c)通过检测所述可检测标记测定步骤(b)中形成的所述第二种捕获抗体-人P/GF-1 检测复合物的量，其中所述所形成的第二种复合物的量是所述测试样品中包含的人P7GF-1 或人P/GF-1片段的量；和(d)使步骤(c)中测定的所述测试样品中人WGF-I或人WGF-I片段的量与预定水平相比较，其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度低于所述预定水平，那么所述受试者被视为未接受有效量的(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，并且进一步地其中如果步骤(c)中测定的人 P7GF-1或人WGF-I片段的浓度与所述预定水平相同或高于所述预定水平，那么所述受试者被视为接受有效量的(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或W- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物。
2.权利要求1的方法，其中所述捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且所述检测抗体是多克隆抗体pB^4。
3.权利要求1的方法，其中当所述捕获抗体是单克隆抗体并且所述检测抗体是多克隆抗体时，所述预定水平是在所述受试者第一次接受用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约M小时约30皮克/毫升。
4.权利要求1的方法，其中当所述捕获抗体是单克隆抗体并且所述检测抗体是多克隆抗体时，所述预定水平是在所述受试者第一次接受用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约15天时约40皮克/毫升-约75 皮克/毫升。
5.权利要求1的方法，其中所述捕获抗体是单克隆抗体826，并且所述检测抗体是单克隆抗体255。
6.权利要求1的方法，其中当所述捕获抗体是单克隆抗体，并且所述检测抗体是单克隆抗体时，并且在与所述受试者第一次接受用(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约8或15天处于稳态的预定水平比较时，步骤(c)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度增加约60皮克/毫升-约150皮克/毫升。
7.权利要求1的方法，其中所述受试者就选自下述的癌症进行治疗肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。
8.权利要求2的方法，其中基于步骤(d)中的所述比较，调整关于用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或ΛΗ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的所述剂量或日程，以使所述患者置于约40皮克/毫升-约75皮克/毫升的范围中。
9.权利要求5的方法，其中基于步骤(d)中的所述比较，调整关于用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或ΛΗ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的所述剂量或日程，以使所述患者置于约60皮克/毫升-约150皮克/毫升的范围中。
10.权利要求1的方法，其中所述方法适合于用于在自动化系统或半自动化系统中使用。
11.一种监控接受用抗癌药就癌症治疗的受试者应答的方法，所述方法包括步骤(a)使得自接受用Κ4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2_氟_5_甲基苯基) 尿素或#-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的受试者的测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人P7GF-1或人 P7GF-1片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物；(b)使所述第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人WGF-I结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人 P7GF-1检测复合物；(c)通过检测所述可检测标记测定步骤(b)中形成的所述第二种捕获抗体-人P/GF-1 检测复合物的量，其中所述所形成的第二种复合物的量是所述测试样品中包含的人P7GF-1 或人WGF-I的量；和(d)使步骤(c)中测定的所述测试样品中人WGF-I或人WGF-I的量与预定水平相比较，其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度低于所述预定水平，那么所述受试者被视为不响应用W- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗，并且用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗停止，并且进一步地其中如果步骤(c)中测定的人P7GF-1或人WGF-I片段的浓度与所述预定水平相同或高于所述预定水平，那么所述受试者被视为响应用#-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗。
12.权利要求11的方法，其中所述捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且所述检测抗体是多克隆抗体ρΒ^4。
13.权利要求11的方法，其中所述捕获抗体是单克隆抗体826，并且所述检测抗体是单克隆抗体255。
14.权利要求11的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。
15.权利要求11的方法，其中所述方法适合于用于在自动化系统或半自动化系统中使用。
16.一种用于测定易患疾病或患有疾病的受试者是否将获益于接受用药物的治疗的方法，所述方法包括步骤(a)使得自受试者的测试样品与第一种捕获抗体接触，所述受试者易患疾病或患有至少一种疾病且施用K4- (3-氨基-IH-叼丨唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，所述第一种捕获抗体与人P7GF-1或人P/GF-1片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P/GF-1 复合物；(b)使所述第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人WGF-I结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人 P7GF-1检测复合物；(c)通过检测所述可检测标记测定步骤(b)中形成的所述第二种捕获抗体-人P/GF-1 检测复合物的量，其中所述所形成的第二种复合物的量是所述测试样品中包含的人P7GF-1 或人WGF-I的量；和(d)使步骤(c)中测定的所述测试样品中人WGF-I或人WGF-I的量与预定水平相比较，其中如果步骤(c)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段的浓度低于所述预定水平，那么做出决定为所述受试者将不获益于进一步接受或持续用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗，并且进一步地其中如果步骤(c) 中测定的人P7GF-1或人WGF-I片段的浓度与所述预定水平相同或高于所述预定水平，那么做出决定为所述受试者将获益于进一步接受或持续用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗。
17.权利要求16的方法，其中所述捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且所述检测抗体是多克隆抗体ρΒ^4。
18.权利要求16的方法，其中所述至少一种疾病是选自下述的癌症肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤。
19.权利要求16的方法，其中所述方法适合于用于在自动化系统或半自动化系统中使用。
20.一种治疗患有选自下述的至少一种癌症的受试者的方法肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、直肠癌、造血恶性肿瘤、成胶质细胞瘤和婴儿血管瘤，所述方法包括步骤(a)获得来自所述受试者的测试样品，所述受试者患有癌症并且接受用预定量 #-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的治疗；(b)使所述测试样品与第一种捕获抗体接触，所述第一种捕获抗体与人WGF-I或人 P7GF-1片段结合，以形成第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物，(c)使所述第一种捕获抗体-人P/GF-1复合物与第二种抗体接触，所述第二种抗体与人WGF-I或人WGF-I片段结合，并且已与可检测标记缀合(“检测抗体”)，以形成第二种捕获抗体-人P7GF-1检测复合物；(d)通过检测所述可检测标记测定步骤(c)中形成的所述第二种捕获抗体-人P/GF-1 检测复合物的量，其中所述所形成的第二种复合物的量是所述测试样品中包含的人P7GF-1 或人P/GF-1片段的量；(e)使步骤(d)中测定的所述测试样品中人WGF-I或人WGF-I片段的量与预定水平相比较；和(f)用下述治疗具有低于所述预定水平的步骤(d)中测定的人WGF-I或人WGF-I片段浓度的受试者(i)调整量的K4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或[4-( 3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物， 其高于步骤(a)中所述预定量的Κ4-(3-氨基-IH-昭丨唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物；(ii)除(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物外的药物；或(iii) (i)和(ii)的组合。
21.权利要求20的方法，其中所述捕获抗体是单克隆抗体沈4，并且所述检测抗体是多克隆抗体pB^4。
22.权利要求20的方法，其中当所述捕获抗体是单克隆抗体，并且所述检测抗体是多克隆抗体时，所述预定水平是在所述受试者第一次接受用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约M小时时约30皮克/毫升。
23.权利要求20的方法，其中当所述捕获抗体是单克隆抗体，并且所述检测抗体是多克隆抗体测定时，所述预定水平是在所述受试者第一次接受用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约15天时约40皮克/毫升-约75 皮克/毫升。
24.权利要求20的方法，其中所述捕获抗体是单克隆抗体826，并且所述检测抗体是单克隆抗体255。
25.权利要求20的方法，其中当所述捕获抗体是单克隆抗体，并且所述检测抗体是单克隆抗体时，并且在与所述受试者第一次接受用(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗后约8或15天处于稳态的所述预定水平比较时，步骤(e)中测定的人P7GF-1或人WGF-I片段的浓度增加约60皮克/毫升-约 150皮克/毫升。
26.—种试剂盒，其包括(a)选自下述的至少一种抗体单克隆抗体沈4、多克隆抗体pB264及其组合；和(b)关于使用所述试剂盒用于选自下述的目的的说明书测定接受用药物治疗的受试者是否已获得所述药物的有效血液水平，其中所述药物是K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物；测定接受用药物治疗的受试者是否已获得所述药物的有效血液水平，其中所述药物是(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，监控接受用抗癌药就癌症治疗的受试者应答，其中所述药物是(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物， 证实在施用Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或 #-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的受试者中N- [4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ - (2-氟-5-甲基苯基)尿素或N- [4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的生物活性，及其组合。
27. —种试剂盒，其包括(a)选自下述的至少一种抗体单克隆抗体826、单克隆抗体255及其组合；和(b)关于使用所述试剂盒用于选自下述的目的的说明书测定易患疾病或患有疾病的受试者是否将响应用药物治疗，其中所述药物是(3-氨基-IH-吲唑-4-基) 苯基(2-氟-5-甲基苯基)尿素或Κ4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，测定易患疾病或患有疾病的受试者是否将响应用药物治疗，其中所述药物是#44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物，监控用(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素或 #-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-#-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的受试者中的疾病进展，监控用[4-( 3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)尿素或[4-( 3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物治疗的受试者中的疾病进展，证实在施用N- [4-( 3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’ -(2-氟-5-甲基苯基)尿素或K4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的受试者中(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基](2-氟-5-甲基苯基) 尿素或#-[4- (3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]τΤ- (2-氟-5-甲基苯基)尿素的类似物的生物活性，及其组合。
全文摘要
本公开内容尤其涉及用于测定接受用药物治疗的受试者是否已获得药物的有效血液水平的方法。此外，本公开内容还涉及通过监控血管发生的生物标记，测定易患或患有疾病的受试者是否将获益于用药物治疗，以及测定接受治疗(例如，用于癌症)的受试者应答的方法。特别地，公开内容涉及PlGF-1搭配诊断法和产物。
文档编号G01N33/53GK102224419SQ200980132199
公开日2011年10月19日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月18日
发明者D.C.索金, D.J.豪克斯沃思, D.L.普奇, D.M.莱尔德, E.M.麦基根, J.D.泰纳, R.N.齐曼, R.R.莱斯尼夫斯基, S.达特维勒 申请人:雅培制药有限公司