专利名称：具有对称分布的分析物敏感区域的电化学传感器的制作方法
技术领域：
本发明涉及活体测量。更具体地，本发明涉及感测体液中的特定物质的浓度以及用于感测体液中的特定物质的浓度的传感器。
背景技术：
体液中的特定化学物质的浓度的测量对许多类型的医疗诊断和治疗来说有用。例如，胰岛素依赖型糖尿病患者可能每日多次测量其血液中的葡萄糖浓度，并且，已知用于活体的葡萄糖测量的电化学传感器。典型地，这种传感器具有可被插入到组织中的部分，并包括在插入后与间质液接触的一个或多个电极。使用人体外的电路，通过将电信号发送至传感器电极并监视在流体/组织与电极之间发生的电化学反应来控制传感器的操作。
用于连续监视的活体传感器的一个问题是:传感器的物理和/或化学特性以及围绕植入部位的组织的组织机构随时间改变。例如,传感器的电容可能改变,传感器的导电路径可能发生故障，或者传感器中的一个或多个隔膜的渗透性可能改变。类似地，例如，在包含分析物的环境中沉积的白细胞和纤维蛋白的迁移可以改变传感器的环境的电导率。通过引用并入本文的美国公开N0.2008/0214910教导了将AC输入信号应用于传感器的电极并监视由此产生的AC输出信号。可以确定基于这些AC信号的传感器的复阻抗，根据该复阻抗，可以确定涉及传感器的改变特性的信息。因此可以改进传感器性能。尽管有例如美国公开N0.2008/0214910所公开的改进，但是活体传感器仍然在耐久性、准确度、制造的容易程度和使用的潜在寿命方面受限。因此，需要改进的活体传感器和感测技术。
发明内容
本发明提供了一种电化学传感器，其采用相对于彼此对称布置的多个暴露的分析物敏感电极区域，从而当将交流电应用于传感器时，产生对称的电势分布。有利地，可以将根据这些教导的传感器与AC信号一起使用，以确定传感器的特性，并从而改进传感器性能。这些教导还提供了具有多个暴露的参考电极区域的生物相容性传感器。在一个实施例中，提供了一种用于活体使用的电化学传感器。所述传感器包括；衬底；工作电极，其形成在衬底上或衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个工作电极区域。所述传感器还包括:第二电极，其形成在所述衬底上或衬底中并且具有被暴露以与体液接触的至少一个第二电极区域。所述多个工作电极区域和所述至少一个第二电极区域是相对于彼此对称布置的，使得当将交流电应用于所述传感器时，获得对称的电势分布。所述传感器还可以被配置为使得所述至少一个第二电极区域包括多个第二电极区域。更特别地，所述第二电极可以包括参考电极，并且所述多个第二电极区域可以包括被暴露以与体液接触的参考电极区域。此外，所述传感器还可以包括在所述衬底上或中形成的对电极，所述对电极包括被暴露以与体液接触的至少一个对电极区域。在一些实施例中，所述对电极可以具有被暴露以与体液接触的多个对电极区域。在这种情况下，所述多个工作电极区域、所述多个对电极区域和所述多个参考电极区域是相对于彼此对称布置的。这样，当将交流电应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。在一些情况下，如果所有被暴露以与体液接触的参考电极区域包括银/氯化银(Ag/AgCl)，则使用多个这种参考电极区域的活体传感器可能引入细胞毒性问题，否则，银/氯化银(Ag/AgCl)是对参考电极来说优选的成分。然而，出人意料的是，已经发现:当这种多区域传感器中的所有暴露的参考电极区域彼此电连接时，所有这些暴露的参考电极区域不必要包括Ag/AgCl。取而代之，抗腐蚀导电材料(例如，暴露的金或钯或碳)的电极能够感测特定位置处的电势并将必要的反馈提供给恒电势器或其他器件，以实现对传感器的恒电势控制。在另一实施例中，提供了一种用于测试体液的电化学生物传感器。所述传感器包括:衬底；在所述衬底上或中形成的工作电极；在所述衬底上或中形成的对电极；以及在所述衬底上或中形成的参考电极，包括被暴露以与体液接触的多个分析物敏感参考电极区域。在该传感器中，多个参考电极区域中的至少一个包括与其余参考电极区域不同的材料成分。更特别地，多个参考电极区域中的至少一个包括Ag/AgCl，并且其余区域包括抗腐蚀导体，例如金、钼或碳。
参照结合附图作出的对本发明的实施例的以下描述，本发明的上述方面和获得这些方面的方式将变得更加显而易见，并且将更好地理解本发明本身，在附图中:
图1A是活体传感器的透视 图1B是图1A的活体传感器的分解透视图；` 图2A和2B是示出了图1A和IB所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的曲线 图2C是图1A和IB所描绘的传感器的电势相对于位置的曲线 图2D是图1A和IB所描绘的传感器的示意电场线 图3A是活体传感器的透视 图3B是图3A的活体传感器的分解透视 图4A和4B是示出了图3A和3B所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的曲线 图4C是图3A和3B所描绘的传感器的电势相对于位置的曲线 图4D是图3A和3B所描绘的传感器的示意电场线 图5A是另一活体传感器实施例的放大片段平面 图5B是示意了不同特征的图5A的传感器的放大片段平面 图6A和6B是示出了图5A-5B所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的曲线 图7A是另一活体传感器实施例的放大片段平面 图7B是示意了不同特征的图7A的传感器的放大片段平面 图8A和SB是示出了图7A-7B所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间变化的曲线图；以及图9是活体传感器的另一实施例的视图。
具体实施例方式以下描述的本发明的实施例并不意在穷举或者将本发明限于以下详细描述中公开的精确形式。更确切地，选择并描述实施例，使得本领域技术人员可以意识到并理解本实施例的原理和实施。现在转至图1A和1B，示出了根据一个实施例的传感器的组件。活体传感器20具有接触部分22和主体部分24。接触部分22包括与电压表、恒电势器、电流表和/或其他检测或显示组件电连接的接触部26、28和30。该接触部可以直接或间接与对传感器中的电势或电流进行控制且接收并评估来自传感器的感测部分的电信号的这些器件相连接，如电化学生物传感器的领域内公知的那样。如还可在图1A以及特别是图1B中看出，传感器20包括基衬底32，该基衬底32包括支撑电极系统和其他组件的绝缘材料。典型地，塑料(例如，乙烯基聚合物、聚酰亚胺、聚酯和苯乙烯)提供了所需的电气和结构属性。此外，由于特定实施例中的传感器可以是可从辊材料大规模生产的，因此期望材料属性适于具有对辊加工来说足够的灵活性，同时还给出对成品传感器有用的刚度。可以将基衬底选择为柔性聚合材料，例如:聚酯，尤其是高温聚酯材料；聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN);以及聚酰亚胺，或者上述这些项中的两项或更多项的混合物。聚酰亚胺是可商售的，例如在商标Kapton 下，从E.1.duPont de Nemours andCompany of Wilmington, Del.(duPont)商售。特别合适的基衬底材料是从duPont销售的 MELINEX 329。图1A和IB所示的实施例利用三电极系统，该三电极系统包括与接触部26相连接的对电极34、与接触部30相连接的工作电极36和与接触部28相连接的参考电极38。电极和电极系统可以由本领域公知的多种材料形成。电极应当是具有相对较低电阻且在传感器的操作范围内电化学惰性的抗腐蚀电导体。工作电极的合适导体包括金、钯、钼、碳、钛、二氧化钌、以及铟锡氧化 物、以及铱、以及其他成分。对电极34可以由相同或不同材料制成。类似地，参考电极38可以包括相同材料，并且还可以包括银/氯化银。可以以产生足够电导率和完整性的电极的任何方式将电极应用于基衬底。示例性过程是本领域公知的，并且包括例如溅射、印刷等。在一个实施例中，通过涂覆基衬底并且然后移除涂层的所选部分来提供金电极，以产生电极系统。可以使用任何传统技术来选择性地移除所沉积的膜的区域，以限定电接触部26、28、30和电极，并且，这种传统技术的示例包括但不限于激光消融、化学蚀刻、干法蚀刻等。图1A和IB所描绘的传感器20的工作电极和对电极34和36中的每一个具有多个暴露的电极区域。这些区域部分地由如图1B所示的电极的导电部分形成，其中，对电极34包括与类似的工作电极段42互相交叉的多个对电极段40。在参考电极导体的端部处限定单个参考电极段44，并且单个参考电极段44后跟随着十对分别为对电极40和工作电极42段。进一步参照图1A和1B，绝缘膜46作为盖而覆盖基衬底和电极图案。将膜46应用于衬底，例如通过印刷，例如丝网印刷。膜46的合适材料包括从Peters销售的SD 2460/201以及在商标Pyralux或Vacrel下从DuPont售出的具有粘性、光电可成像聚酰亚胺的层压聚酯。膜46具有顶端或边缘48，顶端或边缘48端接传感器的端部的短路，从而留下接触部26-30暴露以与计量表或其他器件接触，如上所述。此外，膜46具有开口，这些开口被调整大小和定位为暴露工作电极段、对电极段和参考电极段的所选部分。在图1B所示的实施例中，开口 52暴露参考电极段44，开口 54暴露对电极段40，以及开口 56暴露工作电极段42。在一些实施例中，导电材料可以应用在开口 52、54和56上，并结合导电段限定在将传感器20皮下插入到皮肤中时暴露于体液(例如，间质液)的电极区域。导电材料的成分依赖于设计考虑以及所覆盖的导电段是否是工作电极、对电极或参考电极36、34、38的一部分。可选地，以及如下所述，可能不覆盖导电段中的一个或多个，而是取而代之，暴露导电段中的一个或多个以与体液接触。当使用导电材料来覆盖电极段时，视情况而定，该导电材料可以通过膜46中的开口将工作电极、对电极或参考电极的段电接触。在一个实施例中，图1所示的对电极盖或“位点”60可以由开口 54在膜46上的位置处所应用的碳糊材料形成。应用盖60的方法可以是例如本领域公知的传统印刷技术。盖在图1A中被描绘并且是矩形的，但是这些盖可以被形成为其他形状，例如圆形、椭圆形等。工作电极段的盖62也可以由碳糊材料形成，但是典型地，还包括用于与体液发生反应的试剂。盖62的材料的一个示例是导电碳墨配方(例如,从Acheson Colloids销售的PE401碳糊)、二氧化锰和溶剂，例如，通过开口 56而配给至工作电极段42上的丁基乙二醇。将意识到，可替换地或附加地，可以在工作电极区域上形成其他传统试剂层。在特定实施例中，还可能的是，不会使用导电碳，而是取而代之，可以将传统葡萄糖氧化酶配方配给至工作电极段42上。还有可能在对电极段40上形成试剂层，该试剂可以与在工作电极段42上形成的试剂层相同或不相同。在通过引用而并入的美国公开N0.2008/0214910中公开了对根据这些教导的传感器的电极段的盖或位点来说合适的导电材料的其他可能变型，并参考了这些可能变型。此外，尽管未具体示意，但是根据这些教导的活体传感器可以包括一个或多个附加层，以便例如限制酶从工作电极区域的扩散、限制分析物向工作电极试剂层的扩散、阻碍或抵抗蛋白质的吸收等等。 这种层或隔膜可以包括传统亲水性聚氨酯、2-甲基丙烯酰氧乙基憐酸胆喊(Methacroylphos phorochonie-co-butyl methacrylate,MPC)等。在 Cha 等人的美国专利N0.6，509，148中描述了可用于形成这种电阻层的亲水性聚氨酯的一个示例，该美国专利的公开通过引用并入本文。可用于形成电阻层的可商售的MPC的示例可从日本东京的NOF Corporation获得并在商标LIPIDURE 下投入市场。在通过引用并入本文的美国公开N0.2008/0214910中公开了对根据这些教导的传感器来说合适的扩散限制和其他隔膜的其他选项和变型，并参考了这些选项和变型。可以在WO 2010/028708中找到涉及图1A和IB所示的传感器的架构、隔膜和其他特征的其他细节和选项，WO 2010/028708的全部内容通过引用并入本文。沉积在开口 52上且与参考电极段44电接触的参考电极盖或“位点”64可以由传统银/氯化银油墨配方(例如，Ercon DPM 68)形成。如图1A所示，传感器20主体部分24包括多个分布式分析物敏感区域或者与导电盖60、62和64的位置同延的区域。因此，图1A示出了暴露的参考电极区域66、暴露的工作电极区域68和暴露的对电极区域70。然后，这些区域以工作电极区域72、对电极区域74、工作电极区域76、对电极区域78等的图案重复。可以意识到，所有工作电极区域向着传感器的接触部分22彼此并联连接，对电极区域亦如此。每个区域可以被认为是一个或多个电化学单元的一部分。例如，参考电极区域66、对电极区域68和工作电极区域70形成一个单元。类似地，相同参考电极区域66、对电极区域72和工作电极区域74形成第二单元；以及参考电极区域66、对电极区域76和工作电极区域78形成第三单元。在使用中，使用人体外的电子电路，通过将电信号发送至传感器电极并监视在流体/组织与暴露的电极区域之间发生的电化学反应来控制传感器的操作。典型地，在工作电极和对电极上应用DC电压，并且可以将所得到的在电极区域之间流动的DC电流与分析物浓度进行相关，如本领域公知。已经确定，针对刚刚提及的类型的DC测量，图1A和IB所示的多个电极区域的布置优于具有单个小分析物敏感区域的传感器。应当相信，使用多个区域造成了稍微平均的效应，并可以校正在传感器所植入的皮下组织中出现的关于位置和时间的非均匀性。由此，所得到的利用这种传感器20进行的DC测量比利用传统单区域传感器进行的测量更加一致和健壮。然而，如上所注意，还期望通过使用AC信号确定传感器的复阻抗来改进传感器性能，如在以上通过引用并入的美国公开N0.20080214910中所描述。如上所注意，可以使用复阻抗以便通过例如实现针对隔膜渗透性的改变、传感器灵敏度漂移的校正来改进传感器性能并且提供针对传感器性能的故障保护。已经发现将这种AC信号与传感器20(例如图1A和IB所描绘的)一起使用不可行。在不希望束缚于任何具体理论的情况下，应当相信，与具有单个敏感区域的传感器相比，具有多个敏感区域的传感器可以使周围环境、所感测的体积具有非常复杂的电势分布。这种复杂度依赖于环境的电导率、由传感器传递的电流的量、以及(多个)对电极和(多个)参考电极的位置和阻抗等等。已经发现，多个暴露的分析物敏感区域传感器布置(例如，图1所示的布置)不适用于进行AC测量。对电极的复杂电势分布和改变的阻抗使所测量出的阻抗值不稳定，并可能将不期望的特征或“伪像”引入到阻抗谱中。例如，图2A和2B绘制了当在两天内在葡萄糖水溶液中测量时、在100 kHzUO kHz和I kHz下图1A和IB所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间的变化。如图所示，阻抗以有些任意且混乱的方式改变，尤其是在刚刚超出t = 100处以及在250与300之间。相信这些任意且混乱的阻抗改变至少部分地归于参考电极在阵列中的放置。为了示意，图2C是通过有限元件建模(静电模型)而形成的曲线图，示出了在将AC信号应用于传感器时的峰值电压下电势相对于沿图1A和IB的传感器实施例的位置的相对幅值。箭头202示出了暴露的参考电极区域64的位置处的电势。区域204 (零电势)是工作电极区域，并且区域206是对电极区域。可以意识到，区域202处的电势的斜率或梯度是显著的，并且甚至沿传感器的纵向方向从边缘至边缘在区域64上变化。相信参考电极区域64的位置202处的陡斜率导致在将AC测量与传感器一起使用时不稳定。
测试已经示出:将暴露的参考电极区域定位于传感器的远端处(例如，定位于箭头208的位置处)导致类似的缺陷。从图2C可以看出，将参考电极移动至与最后工作电极更近处合意地使参考的电势与工作电极的电势更近，但是这也不合意地将参考电极定位于具有更大电势梯度的位置处。因此，一方面，如果参考电极位置与工作电极遥远，则将参考电极定位于阵列的端部处引入了感测到不准确电势的问题。这可以例如参照在图2C中在位置202和208处指示的处于阵列的相对端处的两个不同电势而意识到。另一方面，如果参考电极区域位于与工作电极较近处，则由于参考电极暴露区域位于大电势梯度的区域中，使得所得到的测量可能不稳定或不可靠。还可以参照图2D所示的电场图来意识到图1A和IB的传感器实施例的电势分布的非对称性。如图2C的曲线图的情况那样，用于创建图2D的电场图的模型基于在将AC信号应用于传感器时的峰值电压。电场可以被认为是对沿阵列从点至点的电势改变的度量。在图2D中将电场的强度表示为与每单位区域的线数成比例。示出了对电极暴露区域和工作电极暴露区域60和62的位置。阵列上的相对和互补位置处的电场线的电势的幅值的比较示意了该传感器实施例的电势分布的非对称性。例如，场线220和222位于传感器阵列上的相对和互补位置处，并具有实质上不同的电势。这同样适用于例如以下场线对:224/226 ；228/230 ；以及232/234。相信电势分布的这些非对称方面对在使用AC测量时传感器20的不稳定做出贡献。现在转至图3A和3B，示出了第二活体传感器实施例，第二活体传感器实施例解决了由于将AC测量应用于多电极区域传感器而引起的混乱阻抗改变。传感器320具有接触部分322和主体部分324。接触部分322包括在基衬底332上形成的接触部326、328和330，如上所述。与以上讨论的传感器20类似，传感器320也利用三电极系统，其包括与接触部326相连接的对电极334 (图3B中的顶部)、与接触部330相连接的工作电极336 (图3B中的底部)和与接触部328相连接的参考电极338 (图3B中的中部)。如图所示，电极被形成为沿传感器的纵向方向延伸的基本上平行的迹线。电极和电极系统可以由如本领域公知且如上参照传感器20更详细描述的多种材料形成。 与图1的传感器实施例不同，在衬底332上形成的电极的导电部分的形状并不在传感器320的暴露电极区域的位置处改变。取而代之，电极区域的放置和大小由在绝缘膜346中形成的开口以及在该膜中的开口上放置的关联导电盖或位点的位置确定。更具体地，参照图3B，将对电极盖或位点360放置在开口 354上，以形成多个对电极区域。如图所示，使限定对电极区域的位点或盖360的大小比电极的宽度显著更大。利用该布置，叠加在衬底332之上的导电迹线的形状并不指示暴露的电极区域的形状、大小或精确位置。对电极盖360可以例如由碳糊形成，如上所述。进一步参照图3B，以刚刚讨论的方式将工作电极盖362放置在开口 356上。如上所讨论，工作电极区域的盖362可以例如由包括用于与体液发生反应的试剂的碳糊材料形成。传感器320具有多个暴露的参考电极区域，以下更详细地讨论这些参考电极区域的重要性。以刚刚讨论的方式将参考电极盖364放置在开口 352上，以形成多个参考电极区域。参照图3A，传感器320具有以下五个电化学单元的基本上线性的阵列:380、382、384,386和388。每个单元具有一个参考电极区域366、两个对电极区域368和两个工作电极区域370。在内部相邻单元中，共享对电极区域。例如，单元380和382在其间共享对电极区域，单元382和384亦如此。然而，在该实施例的另一变型中，将有可能将内部对电极区域划分为两个分离的对电极区域，使得不在单元之间共享暴露的电极区域。相当明显地，已经发现:该实施例的传感器的环境中的电势分布比图1A所示的传感器20的布置的情况下的更对称和均匀得多。图4A和4B描绘了当在两天内在葡萄糖水溶液中测量时、在100 kHzUO kHz和I kHz下图3A和3B所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间的变化。与图2A和2B所示的图不同，图4A和4B中的阻抗图相对平滑，不具有不期望的尖峰或其他混乱改变。附带地，图4A和4B中的图类似于在将AC电流应用于具有单个暴露电极区域的传感器时获得的阻抗图。因此，传感器320适于与AC测量一起使用(例如，如美国公开N0.2008/0214910中阐述)，以确定与传感器有关的有用信息，例如隔膜渗透性和传感器状态。可以参照图4C和4D来意识到该布置的对称性。图4C是通过有限元建模(静电模型)而形成的曲线图，示出了在将AC信号应用于传感器时的峰值电压下电势相对于沿图3A和3B的传感器实施例的位置的相对幅值。在参考标记402处示出了参考电极暴露区域366(参见图3A和3B)的区域中的电势值。在参考标记404处示出了工作电极暴露区域370，并在参考标记406处示出了对电极暴露区域。可以意识到，所有参考电极区域402处的电势实质上相同。此外，图4C的曲线图中总体的电势分布的形状是对称的。例如，区域410和412处的阵列的相对侧上的电势实质上相同，这与图2C所示的模型十分不同。此外，参考电极区域402处的电势与工作电极区域404处的电势之差在阵列上基本上相同。重要的是，在参考电极区域402上存在平坦位点，使得位于区域402中的暴露的参考电极区域产生可靠且稳定的值。还可以参照图4D来意识到对称性，图4D是示出了在将AC信号应用于传感器的情况下图3A和3B的传感器实施例的峰值电压下的等势电场线的图。示出了暴露的电极区域366、368和370的位置。如上所注意，电场可以被认为是对沿阵列的从点至点的电势改变的度量，并且，在图4D中将电场的强度表示为与每单位区域的线数成比例。从图4D中应当意识到，对电极暴露区域和工作电极暴露区域368和370各自周围的电势梯度相当高，如位于这些区域上的高密度的场线所指示。相比之下，参考电极暴露区域366上的场线密度较稀疏，这指示了参考电极区域上的电势梯度较小。因此，图4D中的电场线呈现出意识到参考电极的位置处的电势梯度中的“平坦位点”的另一种方式，相信该另一种方式对将本文公开的本发明的传感器与对该传感器应用的AC信号一起使用的能力作出贡献。`还可以通过对图4D所示的互补场线的电势的比较来进一步意识到图3A和3B的传感器实施例的电势分布的对称性。具体地，阵列的相对侧上的场线420和422具有基本上相同的电势。这同样适用于例如以下场线对:424/426 ；428/430 ；432/434 ;以及436/438。一般地，在如图4C和4D所描绘的对称布置中，在阵列的一侧上测量出的电势将与在阵列的对应但相对侧上测量出的电势基本上相同。图4C和4D例证了对称电势分布，如在本公开中理解该术语。以下公开了具有暴露电极区域的对称布置的其他传感器。为了进一步解释暴露电极区域的对称布置，并且同样不希望束缚于任何具体理论，相信当将DC电流与多分析物敏感区域传感器一起使用时，所测量出的内容可以被认为是经过各个电极区域的电流之和。然而，在AC电流的情况下，存在不会在DC测量中出现的相位差，并且峰值电流电平可以非常高。各个电极区域的测量的贡献依赖于每个电极区域与所有其他电极区域之间的阻抗，并且这随时间变化，这是由于电极区域和周围组织的特性改变。即，在许多暴露的电极区域的阵列中，该阵列中的一个位置处的一个电极区域中的阻抗的给定改变可以对总信号具有与该阵列中的不同位置处的电极区域上的相同改变不同的效果，使得并不精确地清楚在任何一个时刻处测量出什么组合。相信这会导致传感器20的图2A和2B所示的混乱且任意的阻抗改变。
然而，出人意料的是，传感器320示出:通过对称布置多个区域，可以极大地改进阻抗测量。如在本说明书中所使用，应当宽泛地解释术语“对称地”、“对称的”、“对称”以及这些术语的变型。例如，对于图3A所示的实施例来说，可以说，术语“对称的”一般覆盖以下布置:其中，暴露的对电极区域、暴露的参考电极区域和暴露的工作电极区域之间的相对位置或物理关系导致对称的电势分布，例如，类似于图4C和4D所描绘的对称的电势分布。
一般地，电极区域的对称布置是以下布置:其中，相对于彼此布置多个电极区域，以使得当将AC信号应用于传感器时，产生对称电势分布，并且暴露的工作电极区域均具有基本上相同的电势。对称电势分布是以下电势分布:其中，随时间变化的阻抗幅值和相位基本上稳定并且基本上没有不期望的尖峰或其他混乱改变，例如，传感器20的图2A和2B所描绘的那些混乱改变。如上所注意，对称电势分布是为了将传感器与AC测量一起使用而必需的。相比之下，根据这些教导的不会被视为“对称的”布置是图1所示的传感器20。返回至图1A，可以意识到，对电极区域和工作电极区域与单个参考电极区域的关系在每个单元中不同。在传感器20的情况下，单个参考电极区域与多个对电极和工作电极区域之间的距离随着朝向传感器的末端穿过该传感器的纵向方向而增大。应当相信，参考电极区域相对于工作电极和对电极区域的这种非对称性导致在试图将这种传感器20与AC电流一起使用时获得的混乱阻抗读数。这由图2C和2D分别示意的非对称电势分布和电场线图进一步示出。这并不是说用于这些教导的目的的术语“对称的”需要暴露电极区域在所有单元中相同。实际上，如图3A所示，阵列的端部处的对电极区域形成仅一个单元的一部分，而在相邻单元之间共享内部对电极区域。然而，传感器320中的电极区域的布置是对称的，如在这些教导中使用该术语。如上所述，对也将对称的传感器320的修改将是将阵列的中心处的共享对电极区域划分为两个分离的分隔开的区域，使得不在单元中的任一个之间共享电极区域。然而，在一个或多个单元之间共享电极区域的布置可以提供极好的阻抗测量，并因此被视为对称的。此外，如以下详细讨论，一种类型的暴露电极区域(例如，参考电极区域)可以由不同成分形成，并仍可以是根据这些教导的电极区域的对称布置的一部分。作为在单元之间共享电极区域的另一示例，图5A和5B示出了具有沿传感器的纵向方向延伸的单个对电极区域的传感器520。图5A是放大分段平面图，并且图5B是类似的视图，只是移除了盖546以示出电极导电材料。与参照图3A和3B示意的实施例那样，电极被形成为基本上平行的迹线，即，如图5B所示的对电极迹线534、工作电极迹线536和参考电极迹线538。在膜546中形成开口 552以限定将暴露于体液的参考电极区域的位置，而针对工作电极区域形成在图5B中以虚线示出的开口 556。对电极区域由沿传感器520的纵向方向延伸的伸长开口 554限定，并暴露对电极导电材料534。该实施例中的对电极区域被示作未经覆盖，其为所组装和测试的原型中的暴露的金或钯。这是作为原型生产工艺中的公差考虑的结果而进行的。然而，可以想到，在大规模生产传感器实施例中，图5A所示的伸长开口 554所限定的单个伸长暴露对电极区域将取而代之由例如碳糊覆盖，如上所述，这将用于降低对电极的阻抗。进而，这将减少高电势供给必要电流的需要，并将进而进一步降低传感器失效的可能性。工作电极区域562由以上参照图1和3的传感器实施例描述的碳糊和试剂形成。九个参考电极区域565中的八个通过在膜546中形成的窗口 552而暴露,而且未以其他方式覆盖，如图5A所示。利用如上所述的银/氯化银材料来覆盖中央参考电极区域564。针对阵列中的电极区域而对不同材料的这种使用是这些教导的另一发明方面，以下讨论该发明方面的重要性。可以意识到，图5A所示的布置是对称的，其中，对电极区域(或其部分)与工作电极区域的阵列中的每个工作电极区域的相对位置或物理关系实质上相同。同样可以适用于对电极区域相对于参考电极区域的阵列中的每个参考电极区域。图6A和6B确认了对称性。图6A和6B描绘了当在两天内在葡萄糖水溶液中测量时、在100 kHz、10 kHz和I kHz下如图5A-5B所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间的变化。图6A和6B中的阻抗图相对平滑，不具有不期望的尖峰或其他混乱改变。传感器520不适于与AC测量一起使用，如在美国公开N0.20080214910中所阐述。
即使参考电极区域中的一个具有与其他八个参考电极区域不同的材料成分，也利用传感器520来实现该对称电势分布。可以意识到，实现使得能够在许多传感器实施例中使用AC测量的期望对称电势分布涉及使用多个参考电极区域。在单分析物敏感区域传感器中，典型地，利用Ag/AgCl来产生参考电极或至少其暴露部分，Ag/AgCl是在存在所定义的浓度的氯离子时采用稳定已知电势的微溶盐。然而，银离子略微有毒，并在以足够大的量存在的情况下可能使传感器结构未达到细胞毒素测试需求。不满足细胞毒素需求的风险随着对由Ag/AgCl组成的多个参考电极区域的使用而增加。这种传感器可能在活体环境中(尤其是在人体中)不适用。然而，相当出人意料的是，已经发现:当所有暴露的参考电极区域彼此电连接时，所有这些暴露的参考电极区域不必要包括Ag/AgCl。抗腐蚀导电材料的电极(例如，暴露的金或钯(图5A中的区域565)或碳)能够感测特定位置处的电势并将必要的反馈提供给恒电势器，以实现对传感器的恒电势控制。在利用Ag/AgCl覆盖仅一个区域564的参考电极区域的关联组中，暴露的区域565将处于由Ag/AgCl覆盖区域支持的相同电势。同样在不希望受任何具体理论约束的情况下，可说明刚刚注意到的显著发现如下。在高频(例如，大于10 Hz)下，重要的是，参考电极阻抗足够小以使得恒电势器或类似设备可以将正确的控制信号提供给传感器。暴露的区域565适用于在高频处感测其位置处的电势，这是由于区域565在高频处具有与环境的低阻抗连接。另一方面，在低频处，暴露的区域565具有非常高的阻抗，并因此不提供良好的参考电势。然而，在这些较低频率处，单元中的电势分布更均匀，并由单个Ag/AgCl参考电极区域564充分测量。因此，已经发现，将单个Ag/AgCl参考电极区域定位于远离几个其他工作电极区域562仍得到低频处的良好参考电势，从而弥补由于低频处的暴露的区域565的高阻抗引起的缺陷。通过使用少于所有的具有Ag/AgCl的参考电极区域以及在一些情况下仅一个具有Ag/AgCl的参考电极区域的本发明的教导，本发明的传感器具有对称布置中的多个电极区域的优势，但也是生物相容的。图6A和6B描绘了当在两天内在葡萄糖水溶液中测量时、在100 kHz、10 kHz和IkHz下如图5A-5B所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间的变化。图6A和6B中的阻抗图是平滑的，不具有不期望的尖峰或其他混乱改变。因此，如美国公开N0.2008/0214910中所阐述，传感器520适于与AC测量一起使用，以确定与传感器有关的有用信息，例如隔膜渗透性和传感器状态。如果要在传感器中使用仅一个具有Ag/AgCl的参考电极区域，则优选地，定位这种Ag/AgCl参考电极区域以最小化其与最远未覆盖参考电极区域之间的距离。在图5A所示的实施例中，参考电极区域564的位置处于阵列的中心处。此外，可以想到，在其他实施例中，多于一个但少于所有的参考电极区域可能由Ag/AgCl形成。本领域技术人员将容易认识到其他合适配置。在图7A和7B所描绘的传感器720中示出了暴露电极区域的对称布置的另一示例。传感器720中的电极区域的布置与在以上参照图3A和3B所述的传感器320中的实质上相同。即，膜746中的开口 754和756允许覆盖材料(例如，碳糊和碳糊/试剂)分别接触对电极和工作电极734和736，以分别形成对电极区域760和工作电极区域762。类似地，膜746中的开口 752限定了参考电极区域765，在图7A中，参考电极区域765还被描绘为以碳糊被覆盖。传感器720与传感器320的区别在于:传感器720采用仅单个Ag/AgCl覆盖的参考电极区域764。如刚刚所注意，在碳糊中覆盖参考电极区域765的其余部分。然而，应当理解，可选地，可以不给区域765提供覆盖材料，取而代之，与传感器520的情况一样，区域765由参考电极的赤裸暴露的导体(例如,金或钮)形成。与传感器520的情况一样,赤裸或碳覆盖的参考电极区域765能够在高频处而不是在低频处感测电势。然而，单个Ag/AgCl参考电极区域764在低频处提供了良好的参考电势。图8A和8B确认了电势分布是对称的。图8A和8B描绘了当在两天内在葡萄糖水溶液中测量时、在100 kHzUO kHz和I kHz下如图7A-7B所描绘的传感器的阻抗幅值和相位分别随时间的变化。图7A和7B中的阻抗图相对平滑，不具有不期望的尖峰或其他混乱改变。如美国公开N0.2008/0214910中所阐述，传感器720适于与AC测量一起使用，并且，由于其对Ag/AgCl的有限使用，传感器720是生物相容的。尽管到目前为止在具有多个层压层的实质上平面的传感器的上下文中已经提供了这些教导，但是本领域技术人员应当认识到，采用多个暴露电极区域的其他传感器实施例可以采用以上公开的本发明的发现。例如，图9示意了并入有以上教导的对称原理的圆柱传感器920。工作电极线930由绝缘材料946覆盖，并具有包括试剂涂层的暴露区域962。传感器920是具有反参考电极的两电极系统，其用于维持参考电势和完善电路的双重目的。反-参考电极连接线928沿圆柱传感器的纵向方向延伸并由绝缘体961覆盖。反-参考电极线928具有四个暴露部分，即,在围绕绝缘体946的螺线中包裹的反-参考电极区域964。暴露部分将由Ag/AgCl形成，如上所讨论。尽管图9所示的实施例是预言性的并且尚未被测试，但是可以想到，由于暴露的分析物敏感电极区域的对称布置，传感器920将产生对称的电势分布。传感器920仅是可如何将这些教导与各种传感器实施例一起采用的一个示例。尽管以上公开了并入有本发明的原理的示例性实施例，但是本发明不限于所公开的实施例。而是，本申请意在覆盖使用本发明一般原理的本发明的任何变型、使用或改编。此外，本申请意在覆盖落 入本发明所属领域内的公知或惯用手段且落在所附权利要求的限制内的与本公开的这种偏离。以下描述了一些示例性实施例:1.一种用于活体使用的电化学传感器，包括:衬底；工作电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个工作电极区域；第二电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的至少一个第二电极区域；以及，所述多个工作电极区域和所述至少一个第二电极区域包括对称布置，其中，当将AC信号应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。2.根据实施例1所述的电化学传感器，其中，所述至少一个第二电极区域包括多个第二电极区域。3.根据实施例2所述的电化学传感器，其中，所述第二电极包括参考电极，并且所述多个第二电极区域包括被暴露以与体液接触的参考电极区域，所述电化学传感器还包括在所述衬底上或所述衬底中形成的对电极，所述对电极包括被暴露以与体液接触的至少一个对电极区域。4.根据实施例3所述的电化学传感器，其中，所述对电极包括被暴露以与体液接触的多个对电极区域，其中，所述多个工作电极区域、所述多个对电极区域和多个参考电极区域是对称布置的，其中，当将AC信号应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。5.根据实施例4所述的电化学传感器，其中，所述多个参考电极区域中的至少一个参考电极区域包括与其余参考电极区域不同的材料成分。6.根据实施例5所述的电化学传感器，其中，所述多个参考电极区域中的所述至少一个参考电极区域包括Ag/AgCl。7.根据实施例6所述的电化学传感器，其中，所述其余参考电极区域包括抗腐蚀电导体。8.根据实施例1所述的电化学传感器，其中，所述衬底是实质上平面的。9.根据实施例1所 述的电化学传感器，其中，所述工作电极区域是沿所述传感器的纵向方向分隔开的。10.一种用于测试体液的电化学传感器，包括:衬底；在所述衬底上或中形成的工作电极；在所述衬底上或中形成的对电极；参考电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个参考电极区域，其中，所述多个参考电极区域中的至少一个参考电极区域包括与其余参考电极区域不同的材料成分。11.根据实施例10所述的电化学传感器，其中，所述多个参考电极区域中的所述至少一个参考电极区域包括Ag/AgCl。12.根据实施例10所述的电化学传感器，其中，所述其余参考电极区域包括抗腐蚀导体。13.根据实施例12所述的电化学传感器，其中，所述抗腐蚀导体包括金、钯或碳。14.根据实施例10所述的电化学传感器，其中，所述工作电极包括被暴露以与体液接触的多个工作电极区域。15.根据实施例14所述的电化学传感器，其中，所述对电极包括被暴露以与体液接触的多个对电极区域。16.根据实施例15所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域、所述多个对电极区域和多个参考电极区域是对称布置的，其中，当将AC信号应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。
17.一种用于活体使用的电化学传感器，包括:衬底；工作电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个工作电极区域；参考电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个参考电极区域；对电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的至少一个对电极区域；所述多个工作电极区域、所述多个参考电极区域和所述至少一个对电极区域是对称布置的，其中，当将AC信号应用于所述电化学传感器时，产生对称的电势分布。18.根据实施例17所述的电化学传感器，其中，所述至少一个对电极区域包括多个对电极区域，其中，所述多个工作电极区域、所述多个对电极区域和多个参考电极区域是对称布置的，以及其中，当将AC信号应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。19.根据实施例18所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域、多个参考电极区域和多个对电极区域是沿所述传感器的纵向方向分隔开布置的。20.根据实施例19所述的电化学传感器，其中，所述布置包括按照对电极区域、然后工作电极区域、然后参考电极区域的顺序布置的相邻电极区域的阵列。21.根据实施例19所述的电化学传感器，其中，所述布置包括按照对电极区域、然后工作电极区域、然后参考电极区域、然后工作电极区域、然后对电极区域的顺序布置的相邻电极区域的阵列。22.根据实施例17所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域和多个参考电极区域是沿所述传感器的纵向方向在阵列中分隔开布置的。23.根据实施例22所述的电化学传感器，其中，所述至少一个对电极区域包括被定位为与所述阵列相邻的伸长构件。24.根据实施例17所述的电化学传感器，其中，所述多个参考电极区域中的至少一个参考电极区域包 括与其余参考电极区域不同的材料成分。25.根据实施例24所述的电化学传感器，其中，所述多个参考电极区域中的至少一个参考电极区域包括Ag/AgCl。26.根据实施例25所述的电化学传感器，其中，所述其余参考电极区域包括抗腐蚀导体。27.根据实施例17所述的电化学传感器，其中，所述衬底是实质上平面的。28.根据实施例27所述的电化学传感器，其中，所述工作电极、对电极和参考电极被形成为粘附于所述衬底的实质上平坦的导体。29.根据实施例28所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域包括覆盖所述工作电极且与所述工作电极电接触的导电材料。30.根据实施例29所述的电化学传感器，还包括布置在所述导电材料与所述工作电极之间的至少一个膜，所述膜具有一个或多个开口，以允许所述导电材料与所述工作电极之间的电接触。
权利要求
1.一种用于活体使用的电化学传感器，包括: 衬底； 工作电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个工作电极区域； 第二电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的至少一个第二电极区域；以及 所述多个工作电极区域和所述至少一个第二电极区域包括对称布置，其中，当将AC信号应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。
2.根据权利要求1所述的电化学传感器，其中，所述至少一个第二电极区域包括多个第二电极区域。
3.根据权利要求2所述的电化学传感器，其中，所述第二电极包括参考电极，并且所述多个第二电极区域包括被暴露以与 体液接触的参考电极区域，所述电化学传感器还包括在所述衬底上或中形成的对电极，所述对电极包括被暴露以与体液接触的至少一个对电极区域。
4.根据权利要求3所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域、所述多个参考电极区域和所述至少一个对电极区域是对称布置的，其中，当将AC信号应用于所述电化学传感器时，产生对称的电势分布。
5.根据权利要求3所述的电化学传感器，其中，所述对电极包括被暴露以与体液接触的多个对电极区域，其中，所述多个工作电极区域、所述多个对电极区域和多个参考电极区域是对称布置的，其中，当将AC信号应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。
6.根据权利要求4或5所述的电化学传感器，其中，所述多个参考电极区域中的至少一个参考电极区域包括与其余参考电极区域不同的材料成分，优选地，所述多个参考电极区域中的所述至少一个参考电极区域包括Ag/AgCl。
7.根据权利要求6所述的电化学传感器，其中，所述其余参考电极区域包括抗腐蚀电导体。
8.根据前述权利要求中任一项所述的电化学传感器，其中，所述衬底是实质上平面的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的电化学传感器，其中，所述工作电极区域是沿所述传感器的纵向方向分隔开的。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域、多个参考电极区域和多个对电极区域是沿所述传感器的纵向方向分隔开布置的。
11.根据权利要求10所述的电化学传感器，其中，所述布置包括按照对电极区域、然后工作电极区域、然后参考电极区域的顺序布置的相邻电极区域的阵列。
12.根据权利要求10所述的电化学传感器，其中，所述布置包括按照对电极区域、然后工作电极区域、然后参考电极区域、然后工作电极区域、然后对电极区域的顺序布置的相邻电极区域的阵列。
13.根据权利要求3至12中任一项所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域和多个参考电极区域是沿所述传感器的纵向方向在阵列中分隔开布置的。
14.根据权利要求13所述的电化学传感器，其中，所述至少一个对电极区域包括被定位为与所述阵列相邻的伸长构件。
15.根据权利要求3至14中任一项所述的电化学传感器，其中，所述工作电极、对电极和参考电极被形成为粘附于所述衬底的实质上平坦的导体。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域包括覆盖所述工作电极且与所述工作电极电接触的导电材料。
17.根据权利要求16所述的电化学传感器，还包括布置在所述导电材料与所述工作电极之间的至少一个膜，所述膜具有一个或多个开口，以允许所述导电材料与所述工作电极之间的电接触。
18.一种用于测试体液的电化学传感器，包括: 衬底； 在所述衬底上或所述衬底中形成的工作电极； 在所述衬底上或所述衬底中形成的对电极； 参考电极，其形成在所述衬底上或所述衬底中并且具有被暴露以与体液接触的多个参考电极区域，其中，所述多个参考电极区域中的至少一个参考电极区域包括与其余参考电极区域不同的材料成分。
19.根据权利要求18所述 的电化学传感器，其中，所述多个参考电极区域中的所述至少一个参考电极区域包括Ag/AgCl。
20.根据权利要求19所述的电化学传感器，其中，所述其余参考电极区域包括抗腐蚀导体。
21.根据权利要求20所述的电化学传感器，其中，所述抗腐蚀导体包括金、钯或碳。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的电化学传感器，其中，所述工作电极包括被暴露以与体液接触的多个工作电极区域。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的电化学传感器，其中，所述对电极包括被暴露以与体液接触的多个对电极区域。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的电化学传感器，其中，所述多个工作电极区域、所述多个对电极区域和多个参考电极区域是对称布置的，其中，当将AC信号应用于所述传感器时，产生对称的电势分布。
全文摘要
本发明提供了一种电化学传感器，例如在该传感器被皮下插入到患者的皮肤中时，该电化学传感器采用被暴露以与体液接触的多个电极区域。暴露的电极区域是对称布置的，使得当将AC信号应用于传感器时，产生对称的电势分布。有利地，可以将根据这些教导的传感器与AC信号一起使用，以确定传感器的特性，并因此改进传感器性能。这些教导还提供了一种具有被暴露以与体液接触的多个参考电极区域的生物相容性传感器。
文档编号G01N27/327GK103140170SQ201180048231
公开日2013年6月5日 申请日期2011年10月1日 优先权日2010年10月8日
发明者H.布克, G.利卡, K-H.克尔克, E.里格 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司