/或数据的固 定媒介程序组件中，所述指令和/或数据当装载到适当配置的计算机装置中时，使所述装 置按照本发明执行。可以将含有逻辑指令的固定媒介递送给固定媒介的观察者以物理装载 到观察者的计算机中，或者含有逻辑指令的固定媒介可以驻留在远端服务器，观察者通过 通讯媒介进入所述服务器以便下载程序组件。
[0107] 硬件可以是个人计算机或任何与远端数据应用交互的信息装置，例如数字化电 视、蜂窝电话或个人数字助理。驻留在主存储器或辅助存储器中的信息可用于编程这样的 系统，并且可以表现为碟类型的光或磁介质、磁带、固态动态或静态存储器等。例如，本发明 可以全部或部分体现为记录在这样的固定媒介上的软件。储存在主存储器上的各种程序可 以包括接收与多种A β形式（单体、单体加上寡聚体、用或不用变性溶剂处理）的测量相关 的信号的程序，将这样的信号加工成数值（例如量或浓度）的程序，从这些实测量计算与寡 聚体Αβ相关的参数的值的程序，根据受试者状况、预后或治疗计划来解释与Αβ相关的参 数的程序等。这样的程序可以部分地通过将受试者中与寡聚体Αβ相关的参数的一个或多 个计算值，同与受试者的状况、预后或治疗计划相关的这样的值的储存的数据库进行比较 来工作。计算机存储器也可以储存程序，以提供采取任何被检测的形式的Αβ的实测量、与 寡聚体Αβ相关的参数的值、患者的状况（例如发生阿兹海默氏病的风险）和/或治疗选 项的输出。可以将输出提供在例如显示器上或储存到其他存储装置（例如ZIP碟、CD-R、 DVD、软盘、闪存卡）和/或打印到硬拷贝例如在纸上。处理的结果可以整体或部分储存或 显示，这由用户决定。
[0108] VIII.临床试骀
[0109] 上面确定的与寡聚体Αβ相关的参数，可用于确定是否将受试者征召到临床试验 中。所述临床试验可用于试验可能对阿兹海默氏病的预防或治疗有用的药物。所述药物可 以是例如抗体（例如特异性针对Αβ的抗体）或被设计用于诱导针对Αβ的抗体的免疫原。
[0110] 将与寡聚体Αβ相关的参数与适合的阈值进行比较。适合的阈值取决于所使用的 与寡聚体Αβ相关的参数和试验目的。例如，阈值可以被选择成只鉴定具有患有阿兹海默 氏病的高可能性的受试者，或者它可以被选择成鉴定对阿兹海默氏病具有高易感性的受试 者。群体中具有高于或低于阈值的与寡聚体Αβ相关的参数的受试者，具备参加临床试验 的资格。例如，群体中具有低于适合阈值的单体Aβ的量比单体和寡聚体Aβ的合并量的 商数的受试者，具备参加临床试验的资格，而群体中具有高于阈值的商数的受试者，不具备 参加临床试验的资格。或者，群体中具有高于适合阈值的寡聚体和单体Αβ比单体Αβ的 反商数或寡聚体Αβ的量的受试者，具备参加临床试验的资格，而群体中具有低于阈值的 这样的商数或量的受试者，不具备参加临床试验的资格。使用与寡聚体A β相关的参数作 为在临床试验中征召受试者的判据产生了更均匀的群体，其中不存在或存在更少的缺乏阿 兹海默氏病或对疾病的高易感性的个体，并且不太可能显示出对将要试验的治疗的假阳性 响应。
[0111] IX.改夺的治疗方案
[0112] 上面确定的与寡聚体Αβ相关的参数也可用于确定哪些受试者接受或不接受治 疗方案。将这样的参数与适合的阈值进行比较。根据所述比较，可以向受试者给药药物以 实施阿兹海默氏病的预防或治疗。或者，对于已经接受用于与Αβ相关的病症的预防或治 疗的药物的受试者来说，所述比较可以指示受试者正接受的剂量应该增加、降低还是取消 并代之以不同药物。
[0113] 例如，未接受阿兹海默氏病的任何治疗或预防的受试者，可以被分类为具有高于 或低于阈值的单体Αβ比单体和寡聚体Αβ的商数，其中低于阈值的受试者随后接受治疗 或预防，等于或高于阈值的受试者不接受治疗或预防。已接受用于阿兹海默氏病的预防或 治疗的药物的受试者，可以根据单体Αβ比合并的单体和寡聚体Αβ的商数高于还是低于 阈值进行分类，其中高于阈值的受试者继续接受药物，低于阈值的受试者进行药物剂量的 调整，或者改为用于阿兹海默氏病的预防或治疗的新药物。或者，对于已经接受药物的受 试者来说，可以将商数与对应于以前为所述受试者确定的相同参数的商数的基线值进行比 较。如果商数低于基线值，可以提高剂量或者受试者改为用于阿兹海默氏病的预防或治疗 的新药物。如果商数高于基线值，受试者的药物剂量可以降低或保持不变。
[0114] 其他与寡聚体Αβ相关的参数，例如单体和寡聚体Αβ比单体Αβ的商数（反商 数）或寡聚体A β的量，也可用于改变具有与A β相关的病症或易于发生与A β相关的病 症的受试者的治疗方案的方法中。所述方法与上面描述的方法类似，区别在于当将商数或 寡聚体Αβ的量与阈值进行比较时，高于阈值或基线值的商数或量可以导致为受试者（例 如未接受任何治疗的受试者）开出药物以实施阿兹海默氏病的预防或治疗，提高受试者的 药物剂量，或使受试者改换为用于阿兹海默氏病的预防或治疗的新药物。低于阈值或基线 值的反商数或寡聚体Αβ的量可以导致降低受试者的药物剂量或保持剂量不变。
[0115] 单体Aβ以及单体和寡聚体Aβ的量和从这些值的比较确定的与寡聚体Aβ相关 的参数中的任一种，也可用于确定将两种或更多种治疗方案中的哪一种施用于群体中的受 试者。使用与寡聚体Αβ相关的参数将群体分层为第一和第二子群体，其中在所述群体之 间与Aβ相关的参数具有统计学显著的差异。例如，第一子群体中单体Aβ比单体和寡聚体 Αβ的比率的平均值以统计学显著的差额不同于第二群体中所述比率的平均值。将第一子 群体中的受试者用第一治疗方案治疗，并将第二子群体中的受试者用不同于第一治疗方案 的第二治疗方案治疗。治疗方案可以是空方案（即受试者不接受治疗）。因此，例如，第一 子群体中的受试者可以接受用于阿兹海默氏病的预防或治疗的药物，并且第二子群体中的 受试者可以不接受药物（或者至少不接受与第一子群体中的受试者相同的药物）。当例如 与第二子群体相比，在第一子群体的受试者中Αβ的单体比单体和寡聚体形式的比率较低 时，给出这样的差异方案。或者，第一子群体中的受试者可以接受用于阿兹海默氏病的预防 或治疗的第一药物，并且第二子群体中的受试者可以接受第二种这样的药物。或者，第一和 第二子群体中的受试者可以接受用于阿兹海默氏病的预防或治疗的同一药物的不同剂量、 频率或路线的治疗。将某些群体分层，使得一个子群体中的所有受试者具有等于或高于阈 值的与寡聚体A β相关的参数的值，并且另一个子群体中的所有受试者具有等于或低于阈 值的与寡聚体Αβ相关的参数的值。在这里以及本申请中的别处，具有精确地等于阈值的 参数值的受试者，通常根据阈值的设定方式被全部指派到一个子群体或另一个子群体，或 者被评定为不确定并且不包含在任一群体中。治疗群体及其子群体中受试者的数目应该足 以使在子群体之间，一个或多个与寡聚体Αβ相关的参数的差异达到统计学显著的程度。 例如，所述方法可以应用于包含至少20、50、100、1000或10, OOO个受试者的群体。
[0116] 本发明还提供了在如上所述分层的子群体中对受试者进行差异治疗的方法。不同 子群体中的受试者，可以通过接受或不接受用于阿兹海默氏病的预防或治疗的同一药物， 通过接受用于阿兹海默氏病的预防或治疗的不同药物，或通过接受用于阿兹海默氏病的预 防或治疗的同一药物的不同给药剂量、频率或途径，进行差异治疗。
[0117] X.试剂盒
[0118] 本发明还提供了用于执行协助阿兹海默氏病的诊断、预后和监测的测定法的试剂 盒。试剂盒可以包括可用于测量样品、例如从受试者获得的体液中单体Αβ的量的两种或 更多种Αβ特异性抗体。抗体可以例如可用于进行免疫亲和夹心测定法。优选地，试剂盒 包括特异性针对Aβ的至少一种捕获抗体和特异性针对Aβ的至少一种报告抗体，所述报 告抗体能够与所述至少一种捕获抗体同时结合于单体Αβ。至少一种捕获抗体或至少一种 报告抗体中的任一者被选择成特异性结合单体Αβ并且不能结合寡聚体Αβ。例如，所述 至少一种捕获抗体可以包括结合C-端表位的抗体，并且所述至少一种报告抗体可以包括 结合N-端和/或中央表位的抗体。或者，所述至少一种捕获抗体可以包括结合N-端和/ 或中央表位的抗体，并且所述至少一种报告抗体包括结合C-端表位的抗体。适合的抗体 包括本文中描述的任何抗体，包括这样的抗体的任何片段。优选的C-端表位特异性抗体 包括末端特异性针对A β 40的抗体（例如mAb 2G3)和末端特异性针对A β 42的抗体（例 如mAb21F12)，但是代替或除了末端特异性针对Αβ 40、Αβ 42的抗体之外，可以包括末端特 异性针对Αβ 37、Αβ 38、Αβ 39或Αβ 41中的所有或任一者的一种或多种抗体。优选的中 央表位特异性抗体包括特异性针对Αβ的12-28位氨基酸残基中的表位的抗体（例如mAb 266)。N-端表位特异性抗体包括特异性针对A β的1-11位氨基酸残基中的表位，优选为 Αβ的3-7位氨基酸残基（例如mAb 10D5)或Αβ的1-5位氨基酸残基（例如mAb 3D6)中 的表位的抗体。
[0119] 试剂盒中的捕获抗体任选地偶联于亲和试剂例如生物素、亲和素或肽标签（例如 his-标签）。或者，试剂盒可以包括特异性结合捕获抗体的第二抗体。试剂盒中的报告抗 体任选地偶联于标记物例如酶、荧光分子、化学发光试剂、发色团、放射性同位素或提供可 定量信号的任何其他化学品或试剂。或者，试剂盒可以包括特异性结合报告抗体并包括适 合的标记物的第二抗体。
[0120] 本发明的试剂盒可以进一步包括适合于解聚寡聚体Αβ的解聚试剂（例如溶剂）。 解聚试剂可以是例如本文中描述的任何解聚试剂。本发明的试剂盒也可以包括用于阻断来 自于受试者的样品中存在的治疗性抗体的试剂。例如，阻断试剂可以是抗独特型抗体，例如 特异性针对百平珠单抗的抗独特型抗体（例如mAb JHlL 22G2)。本发明的试剂盒还可以包 括使用试剂盒的内含物以进行本文中描述的测量例如单体Aβ的测量或单体和寡聚体Aβ 的合并测量，或确定与寡聚体Αβ相关的参数例如上面描述的比率的说明书。
[0121] XI.转基闵动物测宙法
[0122] 已经报道了阿兹海默氏病的许多动物模型（参见例如WO 93/14200、美国专利 5, 604, 102、5, 387, 742和6, 717, 031)。用于阿兹海默氏病的特别有用的动物模型包括哺乳 动物模型，更具体为啮齿动物模型，尤其是鼠类和仓鼠模型。这样的动物模型可以包含编 码并表达人类APP或其片段的转基因。人类APP转基因可以包含在动物模型中促进或加 速阿兹海默氏病发生的突变。所述突变可以例如与阿兹海默氏病的遗传形式相关。例如， 与London或Indiana家族性阿兹海默氏病突变相关的，APP的717位氨基酸处的突变或 Swedish突变（即天冬酰胺595_亮氨酸596)。这样的突变已描述在例如美国专利号7, 700, 309 和6, 717, 031中。这些模型可用于筛选化合物影响阿兹海默氏病的过程以改善和加剧病症 两者的能力。由于阿兹海默氏病以体液中单体Αβ的量的降低和寡聚体Αβ的量的增加为 特征，因此对阿兹海默氏病的有效治疗改变与寡聚体Αβ相关的参数。例如，加速阿兹海默 氏病进程的药剂倾向于降低样品中单体Αβ的量比单体和寡聚体Αβ的合并量的商数。相 反，减缓或停止阿兹海默氏病进展的药剂可能倾向于提高样品中单体A β的量比单体和寡 聚体Αβ的合并量的商数，尽管在任何提高之前可能存在暂时的降低。这样的试验化合物 包括抗体或其片段、蛋白质、小的有机化合物等。
[0123] 方法包括将试验化合物给药于阿兹海默氏病的转基因动物模型，测量来自于动物 的体液样品中单体Αβ以及寡聚体Αβ和单体Αβ的合并量，测量单体Αβ并测量寡聚体 Αβ，或简单地测量寡聚体Αβ ;并根据所述测量确定动物的一种或多种与寡聚体Αβ相关 的参数。取决于所确定的与寡聚体Αβ相关的参数，与相关基线值相比的参数统计数据的 增加或降低，指示了测试化合物改善或加重阿兹海默氏病。基线值可以从尚未接受试验化 合物的对照动物组（例如遗传上相似或一致的动物组）确定。
[0124] 例如，方法可以包括测量来自于动物的体液中单体Αβ的量，测量体液中单体和 寡聚体A β的合并量，确定体液的单体A β的实测量比单体和寡聚体A β的实测合并量的 商数，并且将所述商数与适合的基线值进行比较。如果商数高于基线值，试验化合物被鉴定 为可能对阿兹海默氏病的预防或治疗有用的药物。或者，如果商数低于基线值，试验化合物 被鉴定为加重或加速阿兹海默氏病进展的药物。
[0125] 或者，方法可以包括测量来自于动物的体液中单体Αβ的量，测量体液中单体和 寡聚体A β的合并量，确定体液的单体和寡聚体A β的实测合并量比单体A β的实测量的 反商数，并将所述反商数与适合的基线值进行比较。如果商数低于基线值，试验化合物被鉴 定为可能对阿兹海默氏病的预防或治疗有用的药物。或者，如果商数高于基线值，试验化合 物被鉴定为加重或加速阿兹海默氏病进展的药物。
[0126] 或者，方法可以包括测量来自于动物的体液中单体Αβ的量，测量体液中单体和 寡聚体A β的合并量，确定体液中寡聚体A β的量，并且将寡聚体A β的量与适合的基线值 进行比较。如果所述量低于基线值，试验化合物被鉴定为可能对阿兹海默氏病的预防或治 疗有用的药物。或者，如果所述量高于基线值，试验化合物被鉴定为加重或加速阿兹海默氏 病进展的药物。这样的方法也可以通过直接测量寡聚体Αβ的量来进行。
[0127] XII.夺化形式
[0128] 上面对阿兹海默氏病和Αβ所描述的同样的原理和策略，在适当修改后可用于其 他促淀粉样变（amyloidogenic)疾病及其组分肽。换句话说，体液中单体促淀粉样变肽比 寡聚体加上单体促淀粉样变肽的比率（或如上讨论的其他相关参数），被用于提供受试者 的诊断、预后或监测，其中单体比寡聚体加上单体促淀粉样变肽的相对低的商数指示了所 述受试者的疾病的存在或易感性或病情的恶化。促淀粉样变疾病及其组分肽的一些实例 是：2型糖尿病，IAPP(Amylin);帕金森氏症和其他路易体病，α -突触核蛋白；可传播性海 绵状脑病（例如牛海绵状脑病），PrPSc ;亨廷顿氏舞蹈症，亨廷顿蛋白；甲状腺髓样癌，降钙 素（ACal);心律失常和孤立性心房淀粉样变性，心房钠尿因子（AANF);动脉粥样硬化，载脂 蛋白AI(AAp 0Al);反应性淀粉样变性、家族性地中海热、伴有荨麻瘆和耳聋的家族性淀粉 样肾病，和类风湿性关节炎，血清淀粉样肽A(AA);主动脉内侧淀粉样病变，medin(AMed); 催乳素瘤，催乳素（APro);家族性淀粉样多神经病，甲状腺素运载蛋白（ATTR);遗传性非 神经病性系统性淀粉样变性，溶菌酶（ALys);与透析相关的淀粉样变性，β-2微球蛋白 (Αβ2Μ);芬兰型淀粉样变性，凝溶胶蛋白（AGel);格子状角膜变性，角膜上皮素（Aker);脑 淀粉样血管病（冰岛型），胱抑素（ACys);系统性AL淀粉样变性或多发性骨髓瘤，免疫球蛋 白轻链AL;散发性包含体肌炎，S-IBM ;伴有几种免疫细胞体液不调的重链淀粉样变性。促 淀粉样变疾病以及它们的肽的其他实例提供在美国专利6, 936, 246的表1中。
[0129] 尽管出于清晰理解的目的已对本发明进行了详细描述，但可以在权利要求书的范 围内实践某些修改。本文中引用的所有出版物和专利文献以其全部内容为所有目的通过参 考并入本文，其程度等同于对每个所述文献单独地进行如此描述。除非可以从上下文明显 看出，否则任何步骤、特点、方面、要素或实施方式可以彼此组合使用。
【主权项】
1. 一种辅助阿兹海默氏病或其易感性的诊断、预后或监测的方法，所述方法包括 a. 测量来自于受试者的体液样品中单体A0的量； b. 测量来自于所述受试者的第二体液样品中单体和寡聚体A0的量； c. 将所述单体Af3的量与单体和寡聚体Af3的量进行比较；以及 d. 将所述比较用于所述受试者中阿兹海默氏病或其易感性的诊断、预后或监测。
2. 权利要求1的方法，其中步骤（c)确定单体A 0与单体和寡聚体A 0之间的比率，单 体Af3比单体和寡聚体Af3的较小的商数，指示了所述受试者的发生所述疾病的更高的易 感性、所述疾病存在的更高的可能性或病情的恶化。
3. 权利要求1的方法，其中步骤（c)确定单体A 0与寡聚体A 0之间的比率，单体A 0 比寡聚体Af3的较小的商数，指示了所述受试者的发生所述疾病的更高的易感性、所述疾 病存在的更高的可能性或病情的恶化。
4. 权利要求1任一项的方法，其中步骤（c)确定寡聚体A0的量，寡聚体A0的较高的 量，