准时生物过程工厂系统的制作方法

对相关申请的引用

本申请要求2018年11月17日提交的题为“just-in-timebioprocessplantsystem”的临时美国申请号62/768875的优先权，并且该临时美国申请以其整体并入本文。

背景技术：

1、发明领域

本发明涉及控制生物过程工厂的系统和方法，更具体地，本发明涉及解决小规模生物过程计划操作的制造需求的准时（jit）解决方案的系统和方法。

2、发明背景

疫苗和其他生物制品的制造通常需要使用病源生物进行连续生产。制造的生物制品通常需要囤积，例如用于针对生物威胁，政府或私有实体为此付出巨大成本。此外，生物制品通常储存在远离需要它们的地方，从而增加了配送、运输、支持和物流成本和时间。跨国际边境运输也可能增加挑战。例如，在配送的位置处，可能没有足够的经训练的人力，可能缺乏基础设施、支持和技术转让机制。在配送点，质量保证和质量控制的成本可能是昂贵的。

因此，存在对于在准时（jit）基础上在位置或在位置附近制造生物制品的系统的需要。还存在对于以类似于大规模生产制造的成本来制造少量生物制品的需要。

技术实现要素：

本发明克服了与当前策略和设计相关联的问题和缺点，并提供了生物制品的低成本、jit制造。

本发明的其他实施例和优点部分地在下面的描述中阐述，并且部分地可以从该描述明显，或者可以从本发明的实践中学习。

附图说明

仅作为示例并参考附图更详细地描述本发明，其中：

图1描绘了计算系统的实施例。

图2描绘了系统硬件的实施例。

图3描绘了用于制造疫苗的时间线的实施例。

图4描绘了即插即用模块的实施例。

图5描绘了即插即用模块的附加实施例。

图6描绘了多糖疫苗制造系统的实施例。

图7描绘了灭活全细胞百日咳疫苗制造系统的实施例。

图8描绘了灭活狂犬病疫苗制造系统的实施例。

图9描绘了基于细胞的灭活流感疫苗制造系统的实施例。

图10描绘了黄热病疫苗制造系统的实施例。

具体实施方式

如本文所体现和广泛描述的，本文公开内容提供了本发明的详细实施例。然而，所公开的实施例仅仅是本发明的示例，本发明可以以各种形式和替代形式来体现。因此，不意图具体的结构和功能细节应该是限制性的，而意图是它们为权利要求提供了基础，并且作为教导本领域技术人员以各种方式采用本发明的代表性基础。

图1描绘了计算设备100的优选实施例的示意图。设备100优选地包括电源101。例如，电源101可以是电池、化学电源、太阳能转换器、从墙壁插座等接收功率的功率转换器、机械电源或电源。

电源101优选地用于向计算设备100的剩余部件供应电力。计算设备100优选地进一步包括集成电路（即，片上系统（soc））。soc优选地将计算机或其他电子系统的多个部件集成到单个芯片中。它可以包含数字、模拟、混合信号和射频功能，所有这些都在单个芯片衬底上。soc优选地并入中央处理单元（cpu）、图形处理单元（gpu）和系统总线1中的一个或多个，系统总线1将包括系统存储器130、动态随机存取存储器（ram）150和闪存160在内的各种系统部件耦合到soc。系统总线可以是几种类型的总线结构之一，所述总线结构包括存储器总线或存储器控制器、外围总线或使用多种总线架构之一的局部总线。存储在闪存160等中的基本输入/输出系统（bios）可以诸如在启动期间提供帮助在计算设备100内的元件之间传送信息的基本例程。驱动器和相关联的计算机可读介质为计算设备500提供计算机可读指令、数据结构、程序模块和其他数据的非易失性存储装置。基本部件是本领域技术人员已知的，并且设想适当的变型。

尽管本文描述的示例性环境采用闪存，但是本领域技术人员领会，可以存储由计算机可访问的数据的其他类型的计算机可读介质——诸如盒式磁带（magneticcassette）、硬盘驱动器、数字多功能盘、盒式磁带（cartridge）、随机存取存储器（ram）150、只读存储器（rom）140、包含比特流的线缆或无线信号等——也可以在示例性操作环境中使用。

计算设备100进一步优选地包括联网设备180。联网设备180能够连接到例如因特网、一个或多个局域网（“lan”）、一个或多个城域网（“man”）、一个或多个广域网（“wan”）、一个或多个内联网等。联网设备180可以能够连接到无线蓝牙设备（例如，键盘或鼠标）。优选地，联网设备180是无线联网设备（例如，wi-fi），然而，硬连线网络可以耦合到联网设备180（例如，以太网）。此外，联网设备180还可以连接到分布式计算环境，其中任务由通过通信网络链接（通过硬连线链接、无线链接或通过其组合）的本地和远程处理设备来执行。在分布式计算环境中，程序模块可以位于本地和远程存储器存储设备二者中。

为了使能与计算设备100的用户交互，优选地存在输入接收设备190。输入接收设备190可以从多个输入机构接收输入，所述多个输入机构诸如是用于语音的麦克风、用于手势或图形输入的触敏屏幕、键盘、鼠标、运动输入、rj-45、usb等等。在一些实例中，多模态系统使得用户能够提供多种类型的输入来与计算设备100通信。对在任何特定硬件布置上的发明操作没有限制，并且因此这里的基本特征可以在它们被开发时容易地替换为改进的硬件或固件布置。

计算设备100进一步优选地包括至少一个输出端口170。输出端口170将计算设备100连接到tv、扬声器、投影仪或其他视听设备。优选地，输出端口170是hdmi端口、光学音频端口、串行端口、usb端口、联网端口、s-视频端口、同轴线缆端口、复合视频、复合音频和/或vga端口。在优选的实施例中，计算设备100还可以包括附加的辅助部件（例如，电源管理设备或数字音频转换器）。

为了解释的清楚性，说明性系统实施例被呈现为包括个体功能块。这些块表示的功能可以通过使用共享或专用硬件来提供，所述共享或专用硬件包括但不限于能够执行软件的硬件。例如，图1中呈现的一个或多个处理器的功能可以由单个共享处理器或多个处理器提供。（术语“处理器”的使用不应被解释为专门指代能够执行软件的硬件。）说明性实施例可以包括微处理器和/或数字信号处理器（dsp）硬件、用于存储执行下面讨论的操作的软件的只读存储器（rom）以及用于存储结果的随机存取存储器（ram）。还可以提供超大规模集成（vlsi）硬件实施例，以及与通用dsp电路相组合的定制vlsi电路。

本发明范围内的实施例包括用于承载或具有存储在其上的计算机可执行指令或数据结构的计算机可读介质。此类计算机可读介质可以是可以由通用或专用计算机访问的任何可用介质。作为示例而非限制，此类计算机可读介质可以包括ram、rom、eeprom、cd-rom或其他光盘存储装置、磁盘存储装置或者其他磁存储设备，或者可以用于以计算机可执行指令或数据结构的形式携带或存储期望的程序代码手段的任何其他介质。当信息通过网络或另一通信连接（硬连线、无线或其组合）传输或提供给计算机时，计算机将该连接正确地视为计算机可读介质。因此，任何这样的连接都被正确地称为计算机可读介质。上述的组合也应该包括在计算机可读介质的范围内。

计算机可执行指令包括例如使得计算机、专用计算机或专用处理设备执行特定功能或功能组的指令和数据。计算机可执行指令还包括由独立或网络环境中的计算机执行的程序模块。通常，程序模块包括例程、程序、对象、部件和数据结构等，其执行特定任务或实现特定抽象数据类型。计算机可执行指令、相关联的数据结构和程序模块表示用于执行本文公开的方法的步骤的程序代码装置的示例。此类可执行指令或相关联数据结构的特定序列表示用于实现在此类步骤中描述的功能的对应动作的示例。

优选地，该系统是用硬件和软件控制的用于jit本地制造的集成平台系统。如图2中所示，系统硬件可以包括发酵系统210、错流（cross-flow）系统212、一次性（disposable）配方系统214、机器人灌装-完成（fill-finish）系统216和质量控制测试和发布系统218。

该系统优选地解决对于促进例如黄热病疫苗的生物制品制造的需要。软件命令系统优选地作为合规的封闭系统来引导过程。图3描绘了制造过程的时间线的实施例。一旦检测到威胁，发酵就将在第1周开始。第1周的上游活动优选地包括接种、发酵和灭活。下游处理优选地在第2周开始。第2周的下游活动优选地包括微滤（microfiltration）、dna消化、超滤（ultra-filtration）和色谱。配方和灌装-完成活动从第3周开始。第3周的活动优选地包括无菌灌装、封盖、检查和包装。在第4周和第5周，解决方案从质量控制中发布。质量控制活动优选地包括api取样、验证、批量记录审计和杂质测试。从微型生物反应器到下游处理系统，该过程可能花费一周、两周、三周或更少的时间。优选地，该系统在最少人工参与的情况下工作，并且通过24x7操作。从而提供在成本和时间方面的显著节省。优选地，该系统避免了囤积的需要。可以优选地在将避免任何存储装置需要的规模下设计工厂。利用机器人集成，配方和灌装-完成优选地花费一周、两周、三周或更少的时间。质量控制发布在标准化规格的情况下优选地花费一周、两周、三周或更少的时间。用于该过程的总时间优选地为两周、三周、四周、五周、五周半、六周或更少的时间。优选地，该系统提供具有集中式和远程能力的水平和垂直可缩放性。

优选地，该系统具有集成硬件，其中生物过程中的各个步骤被链接在一个系统中。给定过程，中央cpu/命令模块优选地控制硬件，其中使用主公式进行适当的检查和平衡，从而通过专有的集成硬件-软件解决方案产生连续和稳健的操作。第二个软件解决方案优选地确证（document）该过程，从而创建防篡改的bmr（批量制造记录）数据库。优选地，该系统是cfr21符合的。该系统可以包括cip（原位清洁）和sip（原位消毒）步骤。优选地，该过程在没有人工干预的情况下工作，从而在容易远程放置下节省时间和最小化成本。

系统硬件可以优选地从在100l或以下的较小端垂直缩放并且直到1000l或以上。以无囤积为先决条件，实际体积优选地与特定过程的要求产量关联。软件平台优选地是尺寸不可知的。集成的硬件-软件平台优选地经由即插即用方法解决水平缩放，这是一种将过程离散化成单元操作的方式。水平缩放优选地允许针对多种当前和新出现的威胁制造不同的解决方案，同时在受控执行中进行验证。即插即用系统还允许按照需要增加生产，以满足防篡改验证平台中的需求。平台的缩放能力可以具有最小值和/或最大值。该垂直的（例如，生产量）和水平（例如，生产类型）可缩放性优选地允许平台解决现场中的本地化生产（对策解决方案的需要）。紧密集成优选地大大减少过程系统的占地面积，并且高度最小化人工干预。该过程优选地使用授权的“步骤的配方”作为本质上封闭的系统来操作，从而隔离产品、环境和人员。优选地，该系统在第21篇第11部分的fda规定下进行编译。可能存在唯一的防篡改电子记录系统与生物安全。工厂优选地是自清洁和自消毒的。

该系统优选地操作、记录和确证用于当前良好制造规范（cgmp）遵从性的各种操作。所有产品接触部件优选地是经过当前良好制造规范（cgmp）认证的。该解决方案优选地是cfr21符合的。质量保证（qa）优选地对系统和实时过程进行监督，主配方优选地还由qa建议通知。qa优选地具有对当偏差发生时采取的动作的控制。偏差和相关联的纠正动作（如果有）优选地被确证。

从微型生物反应器到下游系统的平台部件优选地设计成在所有操作规模水平上遵循相同的过程参数操作。如果使用相同的过程系统，该过程在验证之后可以在任何地方工作以生产许可产品（使用许可克隆）。由于其紧凑性，该工厂优选地是高度移动的，并且可以在人力资本/资源受限的条件下工作。由于封闭的系统操作，受控环境（例如，空气、水的需求）优选是最小的。由于该平台可以24x7工作，因此它优选地既在操作上（即，运行工厂）又在技术上是高吞吐量系统，并且一定的水平和/或垂直可缩放性是可能的。由于清洁和消毒过程是自动的，因此人工干预优选地是最小的，从而进一步降低成本。

生物过程工厂可以是即插即用平台系统的实施例。该工厂优选是与上游过程集成的下游过程工厂。该工厂优选地是一致且封闭的系统。该工厂优选地允许容易的合规、由于其占地面积小而易于部署，以及经由单元操作的水平可缩放性。如图4中所示，即插即用模块可以包括放大发酵420、离心422、色谱424和均质化426。其他模块（图5中示出）可以包括酶反应、酸消化、灭活、碱消化534、渗滤、错流过滤、超滤、微滤536和接种538。接种模块538可以包括冷库540中的隔离种子瓶、用于接种的机器人臂542、种子发酵罐544（单次或多次使用）、用于在隔离区域之间转移的单向无菌材料转移系统546、全尺寸发酵桶548（单次或多次使用）和用于生物安全的隔离系统550。主要模块（图4中示出）可以包括监督控制部428、bmr系统430和cip/sip系统432。优选地，监督控制部428能够检测系统中包括哪些模块，以及如何控制通过每个模块的物质流以制造期望的解决方案。该工厂可以用于制造多糖疫苗、灭活全细胞百日咳疫苗、基于细胞的灭活流感疫苗、灭活狂犬病疫苗、肝炎疫苗和黄热病减毒活疫苗。

优选地，该系统解决了当今具有挑战性的抗生物威胁生产的问题，其包括囤积的需要（平台优选地减少了该需要和量，这是由于既可水平又垂直缩放的jit生产）、配送挑战（平台优选地能够集中且“在现场”生产，并减轻物流压力，以在需要的地方移动产品，以防多站点生物威胁爆发）和国际顾虑。

优选地，该系统可以创建过程步骤模块，并且可以依据过程来接合它们。开发的软件优选地驱动过程流以实现净化。每个生物过程可能需要不同的步骤。由于该系统是模块化的，因此可以按照需要基于要制造的产品来接合部件，并且该系统优选地可以使用公共软件来净化。该系统优选地创建无缝过程路径，而不需要中断过程步骤。另外，第二软件优选地能够记录信息，以形成运行的批量制造记录。如果过程中存在任何故障，系统优选地将向质量保证部门报警，并传输指令以在任何改变的情况下做出可接受的偏差。

优选地，平台技术能够处理细胞、病毒、细菌、细菌产物、重组产物和带菌产物。优选地，该系统能够在远程区域中制造疫苗。公共支持系统优选地可以监督建立和防止失败。由于统一的效率，大规模疫苗的成本优选地得到控制，以给出与大型工厂相同的效益。

以下示例说明了本发明的实施例，但不应被视为限制本发明的范围。

示例

示例1用于以小规模制造多糖疫苗的平台解决方案。

图6描绘了用于制造多糖疫苗的系统的实施例。该系统包括适于自主控制系统所有模块的监督控制部628。bmr系统630优选地存储用于制造疫苗的“配方”。优选地，监督控制部628访问来自bmr系统630的数据，以控制剩余模块来制造疫苗。cip/sip系统632维持系统的无菌性。

用于制造多糖疫苗的即插即用模块优选地包括种子640、接种机器人臂642、发酵桶648、错流过滤系统636、酶反应器634、超滤系统637和色谱624。监督控制部628优选地控制通过模块的材料流动，以制造纯化的多糖（ps）疫苗660。如图中所示，在该过程期间过滤可能发生多次。

示例2用于以小规模制造灭活全细胞百日咳疫苗的平台解决方案。

图7描绘了用于制造灭活全细胞百日咳疫苗的系统的实施例。该系统包括适于自主控制系统所有模块的监督控制部728。bmr系统730优选地存储用于制造疫苗的“配方”。优选地，监督控制部728访问来自bmr系统730的数据，以控制剩余模块来制造疫苗。cip/sip系统732维持系统的无菌性。

用于制造灭活全细胞百日咳疫苗的即插即用模块优选地包括种子740、接种机器人臂742、种子发酵罐747、发酵罐748、离心机722和灭活系统734。监督控制部728优选地控制通过模块的材料流动，以制造全细胞灭活疫苗760。

示例3用于以小规模制造灭活狂犬病疫苗的平台解决方案。

图8描绘了用于制造灭活狂犬病疫苗的系统的实施例。该系统包括适于自主控制系统所有模块的监督控制部828。bmr系统830优选地存储用于制造疫苗的“配方”。优选地，监督控制部828访问来自bmr系统830的数据，以控制剩余模块来制造疫苗。cip/sip系统832维持系统的无菌性。

用于制造狂犬病疫苗的即插即用模块优选地包括种子840、接种机器人臂842、种子发酵罐847、发酵罐848、灭活系统834、色谱842和超滤浓缩系统836。监督控制部828优选地控制通过模块的材料流动，以制造狂犬病疫苗860。

示例4用于以小规模制造基于细胞的灭活流感疫苗的平台解决方案。

图9描绘了用于制造基于细胞的灭活流感疫苗的系统的实施例。该系统包括适于自主控制系统所有模块的监督控制部928。bmr系统930优选地存储用于制造疫苗的“配方”。优选地，监督控制部928访问来自bmr系统930的数据，以控制剩余的模块来制造疫苗。cip/sip系统932维持系统的无菌性。

用于制造流感疫苗的即插即用模块优选地包括种子940、接种机器人臂942、种子发酵罐947、发酵罐948、离心机922、灭活/瓦解系统934、超滤系统935和超滤浓缩系统936。监督控制部928优选地控制通过模块的材料流动，以制造流感疫苗960。

示例5用于以小规模制造黄热病疫苗的平台解决方案。

图10描绘了用于制造黄热病疫苗的系统的实施例。该系统包括适于自主控制系统的所有模块的监督控制部1028。bmr系统1030优选地存储用于制造疫苗的“配方”。优选地，监督控制部1028访问来自bmr系统1030的数据，以控制剩余的模块来制造疫苗。cip/sip系统1032维持系统的无菌性。

用于制造黄热病疫苗的即插即用模块优选地包括种子1040、接种机器人臂1042、种子发酵罐1047、发酵罐1048、微过滤系统1036、细胞dna消化系统1034、超滤系统1035和色谱系统1024。监督控制部1028优选地控制通过模块的材料流动，以制造黄热病疫苗1060。如图中所示，超滤在该过程期间可能发生多次。

考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施例和用途对于本领域技术人员而言将是清楚的。本文引用的所有参考文献、包括所有出版物、美国和外国专利和专利申请都通过引用具体且完整地并入。意图说明书和示例仅被认为是示例性的，其中本发明的真实范围和精神由所附权利要求来指示。此外，术语“由……构成”包括术语“由……组成”和“基本上由……组成”。