专利名称：通过还原荆芥酸制备二氢荆芥内酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及借助荆芥酸中间体制备二氢荆芥内酯以生产立体定向产物的过程。
背景技术：
许多属于唇形科(Lamiaceae)的植物种类产生精油(芳香油)，某些可用作驱虫剂及芳香化学制品的天然来源[Hay，R.K.M.及Svoboda，K.P.，Botany，“挥发油作物其生物学、化学及制备(volatile oilcropstheir biology，chemistry and production)”；Hay，R.K.M.及Vaterman，P.G.(编辑)；Longman Group UK Limited(1993)]。荆芥属植物(樟脑草)作为该家族成员被包括在内，其产生精油，该油主要以猫薄荷(catnip)形式为猫玩具中一种商用小项目。该油在一类称为环烯醚萜苷的单萜类化合物中含量极为丰富[Inouye，H.，Iridoids，Methods in Plant Biochemistry 799-143(1991)]，更具体地是指甲基环戊二烯样(methylcyclopentanoid)荆芥内酯[Clark，L.J.等人，The PlantJournal，111387-1393(1997)]及衍生物。
已知荆芥内酯的四种立体异构体，其由示于
图1中的结构表示。已知这四种中有三种存在于自然界。
图1(a)顺式，反式异构体为荆芥(nepeta cateria)精油的主要组分，占约80％。据信荆芥属其它种主要为反式，顺式异构体。
荆芥内酯可转化为二氢荆芥内酯(DHN)，通过催化氢化荆芥内酯形成DHN的方法阐述于Regnier，R.E.等人，Phytochemistry 61281-1289(1967)中。Manzer于WO 03/084946中公开了从荆芥内酯到DHN的另外的催化途径。DHN的8种可能的立体异构体示于图2中。
已知DHN表现出驱虫性。例如参见Jefson，M.，J.，ChemicalEcology 9159-180(1983)。Jefson(前引文献)从甲虫某些种的分泌物中分离DHN，并鉴别一种以(1R，5R，6R，9S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮(图2中的结构F)存在的专一立体异构体。Jefson同样采用Wolinsky等人的技术通过试验室途径合成相同的非对映异构体。
Hallahan在WO 03/079786中公开了DHN对人类社会常见的有害昆虫发挥排斥作用。同样由Hallahan公开的是DHN的不同立体异构体及其混合物对不同昆虫种类表现出不同程度的驱虫力。因此，为了任何特定目的达到最佳程度的驱虫力必须在分离物中及在各种不同比例的混合物中筛选各种立体异构体。
但是，只有某些立体异构体的DHN可通过常规方法得到。举例而言，对于图2，已发现催化氢化反式，顺式荆芥内酯产生高产量的DHN结构B{(1S，5R，6R，9S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮}。另一方面，同样已发现催化氢化顺式，反式荆芥内酯(最普遍最易纯化的异构体)产生大约分别为7∶1的结构E{(1R，5S，6R，9S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮}及结构F{(1R，5R，6R，9S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮}的混合物。该非对映异构体混合物不易分离。
因此，可理解为教述于从荆芥内酯制备DHN的技术中的合成路径是以催化氢化含有顺式，反式立体异构体占优势的荆芥内酯混合物为基础。在较少情况下本技术同样又教述从含有在该情况下反式，顺式荆芥内酯占优势的荆芥内酯混合物氢化反式，顺式立体异构体。通过本技术过程氢化顺式，反式荆芥内酯产生分别为示于图2中的结构E及F的7∶1非对映异构体混合物。该混合物不易用普通方式来分离。氢化反式，顺式荆芥内酯产生示于图2中的非对映异构体结构B。
上述异构体催化途径为那些具体的DHN异构体提供经济有效的具高度选择性的生产。然而，人们期望能够易于产生更为广泛的各种DHN异构体，因为对于其全部用途范围DHN的应用需要比几种易于工业规模获得的异构体更多的异构体。已知的催化方法除了具有仅局限于某些异构体的缺点外，同样具有通常不期望有的催化作用的特点，例如可能污染终产物及需要回收和再循环该催化剂。由此仍需要不依赖催化作用易于且有效产生各种DHN异构体的方法。
本发明方法提供新的从荆芥内酯到迄今未从天然存在的荆芥内酯获得的DHN非对映异构体及其混合物的合成路径，由此大大地扩大了用于很多DHN应用例如香水及驱虫剂的生产配方的数量。
发明简述本发明一实施方案为制备二氢荆芥内酯的方法，其在以下反应方案中示意性地表示为结构II(a)用碱的水溶液接触示意性地表示为结构I的荆芥内酯；(b)用酸接触示意性地表示为结构III的步骤(a)的产物形成荆芥酸；(c)用还原剂接触荆芥酸形成二氢荆芥内酯。
举例而言，荆芥内酯可为顺式，反式荆芥内酯((3S，4R，4aR，7S，7aR)-3-羟基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]-吡喃(3H)-酮)，其由结构I(a)来表示，
而如此产生的二氢荆芥内酯(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮可由结构F来表示。
本发明另一实施方案为包括(a-1)二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或(a-2)其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体混合物及(b)载体的物质的组合物。该组合物用于驱虫剂及香水应用。
本发明另一实施方案为一种包括二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体混合物的制品。
然而本发明另一实施方案为通过使昆虫暴露于二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体混合物或接触其组合物来从人类、动物或无生命宿主中驱除一种或多种昆虫的方法。
然而本发明另一实施方案为二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体混合物从人类、动物或无生命宿主中驱除昆虫的用途。
然而本发明另一实施方案为二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体混合物作为芳香化合物或作为皮肤局部治疗的用途。
然而本发明另一实施方案为通过从二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体混合物形成或将其掺入一物品中来制造驱虫剂组合物或驱虫剂制品的方法。
然而本发明另一实施方案为通过从二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体混合物形成或将其掺入至一物品中来制造施用于皮肤的组合物或芳香制品的方法。该施用于皮肤的组合物可具芳香性或其它治疗特性。
附图简述
图1所示为天然存在的环烯醚萜苷[甲基环戊二烯样(methylcyclopentanoid)]荆芥内酯的化学结构。
图2所示为8个可能的二氢荆芥内酯(DHN)的非对映异构体。
图3所示为实施例3的结果。
发明详述本发明对准的目标为立体定向制备各种DHN异构体的合成路径。包括于可从本发明方法获得的产物中有以图2中的结构F表示的DHN的非对映异构体形式(1R，5R，6R，9S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮。该异构体可通过对示于
图1中的自然界丰富的结构I(a)顺式，反式荆芥内酯应用本发明方法来获得。
从本发明方法可获得的另一产物为以结构E及F示于图2中的大约1∶1的DHN的非对映异构体形式的非对映异构体混合物，或其中结构F以至少50％量存在的DHN异构体混合物。该非对映异构体混合物可从自然界丰富的以结构I(b)示于
图1的反式，顺式荆芥内酯来制备。其它DHN异构体可通过本发明方法获得，例如那些从顺式，顺式及反式，反式荆芥内酯获得的异构体。
荆芥内酯在本发明方法中可看作起始物质。其为天然存在的物质，可从通过各种方式从荆芥属植物(樟脑草)中分离的精油中以相对纯的形式方便地获得。这类油的分离在本项技术中已知，油提取方法的实例包括但不限于蒸汽蒸馏、有机溶剂萃取、微波辅助有机溶剂萃取、超临界流体萃取、机械萃取及吸香法(最初冷萃取入脂肪中接着有机溶剂萃取)。
从不同荆芥属物种中分离的精油具有不同比例的示于
图1中的各种天然存在的荆芥内酯的立体异构体[Regnier，F.E.等人，Phytochemistry，61281-1289(1967)；DePooter，H.L.等人，Flavour andfragrance Journal 3155-159(1988)；Hahdjieva，N.V.及Popov，S.S.，J.Essential Oil Res.8639-643(1996)]。尽管本发明方法可通过含有荆芥内酯混合物的萃取油来实施，但为了得到高非对映异构体选择性优选首先纯化荆芥内酯的分离部分。发现顺式，反式荆芥内酯[图I(a)]易于通过荆芥属萃取油的分馏作用纯化至约95％或更高纯度。
据观察反式，顺式荆芥内酯[
图1(b)]在加热时经历差向异构成为顺式，反式立体异构体，因此蒸馏并非纯化反式，顺式荆芥内酯异构体的优选方法。然而，已发现在制备反式，顺式荆芥内酯时分馏极为有效，达到大于99％的纯度。
顺式，反式及反式，顺式荆芥内酯是目前为止在自然界最普遍存在的特异立体异构体，其可从荆芥属植物中导出，而从天然存在来源的合成途径总是更合乎需要。然而，荆芥内酯的顺式，顺式及反式，反式形式同样可用于本发明方法。
因此，本发明方法中所用的荆芥内酯可通过萃取或其它方式来提供，且可为异构体混合物或经纯化。不管其来源或纯化程度怎样，在本发明方法中荆芥内酯与碱的水溶液接触。合适的碱包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及氢氧化铵。优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵及氢氧化四烷基铵。最优选氢氧化钠。
荆芥内酯优选首先溶于水溶性质子惰性溶剂中以形成溶液。代表性溶剂中包括四氢呋喃(THF)、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧杂环己烷及二甲氧基乙烷及其混合物。优选THF。然后将得到的溶液在碱的水溶液中振荡分散。随着反应进行同时搅拌，形成均匀的水溶液。
已发现在该阶段除去任何反应杂质的好处，因为其可能干扰随后步骤中荆芥酸结晶。因此，然后可将如上所述形成的碱性溶液用一或多等分量有机溶剂例如尤其是乙酸乙酯、己烷、二氯甲烷或二乙醚及其混合物萃取。优选乙酸乙酯。
在形成碱性混合物步骤后然后用酸进行酸化步骤形成荆芥酸。如上所述在该步骤中萃取的水溶液进行梯度酸化至pH低于约4，优选pH约3或以下。尽管宁愿用其中等浓度例如1摩尔而不是浓酸，但酸化优选用强无机酸例如盐酸、硝酸或硫酸来达到。原来清澈的溶液在加酸后将变成不透明的白色。pH应该保持在1以上。
由此，若需要然后将酸化的溶液再次用一或多等分量有机溶剂例如尤其是乙酸乙酯、己烷、二氯甲烷或二乙醚及其混合物处理。优选乙酸乙酯。然后将有机萃取物合并且与无机干燥剂例如硫酸钠接触以除去任何残留的水分。然后通过任一常规方法除去有机溶剂；应用真空为令人满意的方法。
按照该实施方案制备单一非对映异构体顺式，反式荆芥酸(结构IV，上述)情况下(在此其中顺式，反式荆芥内酯为起始物质)，所得到的油置于室温静置结晶，可冷却以加速该过程。发现用烃溶剂或混合物研碎油很方便。发现石油醚令人满意。
在其一可供选择的实施方案中，其中反式，顺式荆芥内酯实施本发明方法，得到的产物油为羧基醛的非对映异构体混合物，其以结构V(a)及V(b)示于下面。
结构V(a)及V(b)表示的非对映异构体混合物并不经历结晶。
在本发明方法的另一步骤中，如上所述制备的荆芥酸进行去质子化作用，且将其产物进行还原得到DHN。为此目的，在一实施方案中荆芥酸可与碱例如氢化物的非水溶液接触以在0℃到室温(例如约25℃)温度范围内实现去质子化；发现室温令人满意。用于该目的的合适的氢化物包括碱金属氢化物，尤其是Na、K或Li氢化物。应该特意避免用LiAlH4。优选KH。对去质子化作用同样有用的是胺，尤其是三乙胺。
优选去质子化步骤发生于荆芥酸溶液中，同样更优选随后的还原作用发生于荆芥酸溶液中。合适的溶剂为质子惰性溶剂，其使荆芥酸成为溶剂化物且对所用碱不起反应。合适溶剂包括THF及二甲氧基乙烷。优选THF。
在去质子化步骤后，接着让所得到的盐与还原剂接触形成DHN产物。合适的还原剂包括硼氢化物及二烷基硼烷，例如硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化锌、二异丁基氢化铝、双(甲氧基乙氧基)氢化铝、四丁基氢化铵、三(叔-丁氧基)氢化锂铝、氰基硼氢化钠、四丁基氰基硼氢化铵、氰基硼氢化锌、三乙基硼氢化锂、三丁基硼氢化锂、三丁基硼氢化钾、三丁基四丁基硼氢化铵、双二苯膦基硼氢化亚铜、双二苯膦基氰基硼氢化亚铜、三异丙氧基硼氢化钾及四丁基铵三乙酰氧基硼烷。
一般而言，四烷基铵阳离子可用作还原剂取代碱金属阳离子例如钠或钾，且因为亲脂性在某些情况下可产生比金属配对物更好的效果。四丁基铵为一种常见且可市购的阳离子，但小一些的四烷基铵基也合适。同样地，三丁基硼氢化物可作为三烷基硼氢化物使用，但其它三烷基硼氢化物例如甲基、乙基及正-丙基也合适。已发现氢化锂铝、氢化铝、氯氢化铝、硼烷及硼烷复合物(例如硼烷-THF、硼烷-二甲基硫化物复合物或硼烷-胺复合物)作为还原剂产生的效果比所需的差。优选还原剂为碱金属硼氢化物，例如NaBH4。
在一优选实施方案中，独立的去质子化步骤可通过使用过量还原剂(例如NaBH4)一也就是大于1当量，优选稍微大于2当量还原剂一以在单一步骤中既实现去质子化作用又实现还原作用来省掉。
发现在实施本发明中甲醇是反应物的极佳溶剂，但在室温与NaBH4具高反应性。这点证明很有益。当甲醇用作溶剂时，在加入NaBH4之前荆芥酸溶液必须冷却到室温以下(例如25℃)，例如约0℃。在反应完成后，使溶液升温，甲醇溶剂将与残留的NaBH4反应，由此有效清洁反应混合物，且省掉了使用精确化学计量量NaBH4的必要。
一旦完成反应，可马上通过蒸馏或通过结晶或通过制备型液相色谱来纯化二氢荆芥内酯非对映异构体产物。
除非另外指出，否则本发明方法的化学反应可方便地在室温进行，而不需采取特别的加温或冷却措施。因此，已发现20-30℃温度范围令人满意。一般而言，为了避免不必要的副反应，应避免加热到30℃以上。然而，为上述目的或若另外需要，可采用低于20℃(直到0℃)的温度。可实施本发明方法的方法及方式没有特别限制。使用通常所用设备进行分批处理以及连续处理二者皆为可行的处理路线。
本发明方法为高产反应，通常产率在85-90％所需产物范围内。在其中顺式，反式荆芥内酯经本发明方法首先形成结构IV然后为结构F(图2中)情况下，该产率指单一非对映异构体。在其中反式，顺式荆芥内酯经本发明方法情况下，产物为大约1∶1的结构E及F(图2中)非对映异构体混合物。该非对映异构体混合物不能通过常用方法分离。
由本发明方法产生的DHN可用于多种目的，例如以有效量用于驱除各种昆虫种类，或作为芳香化合物用于香水组合物中，或用作皮肤的局部治疗。举例而言，在此这类化合物可以局部方式施用于人类或动物皮肤、毛皮或羽毛，或施用于生长的植物或庄稼，以提供驱虫力或愉快的气味或芳香。
为这类目的DHN通常用于其中DHN与载体混合的组合物中。合适载体包括各种市售有机及无机液体、固体或半固体载体或可用于配制皮肤或驱虫剂产物的载体配方中的任一种。当配制皮肤产品或局部驱虫剂时，优先选择皮肤病学可接受载体。举例而言，该载体可包括水、醇、硅酮、凡士林、羊毛脂或许多其它的熟知的载体组分。有机液体载体实例包括液体脂肪烃(例如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及它们的类似物)及液态芳香烃。
其它液态烃实例包括由煤蒸馏产生的油及各种类型及级别的石化产品蒸馏油料，包括分馏石油得到的煤油。其它石油油包括那些通称为农用喷淋油(例如，所谓轻喷淋油及中喷淋油，其由蒸馏石油的中馏分组成，且仅稍具挥发性)的油。这类油通常极为精制且可仅含微量不饱和化合物。此外，这类油通常为石蜡油且因此可用水及乳化剂乳化并稀释至低浓度，用作喷淋物。从硫酸盐消化木质纸浆得到的妥尔油象石蜡油一样同样可使用。其它有机液体载体可包括液体萜烃及萜醇，例如α-蒎烯、二戊烯、萜品醇等等。
其它载体包括硅酮、凡士林、羊毛脂、液体烃、农用喷淋油、石蜡油、妥尔油、液体萜烃及萜醇、脂肪族及芳香族醇、酯、醛、酮、矿物油、高级醇、有机及无机固体材料微粉。除上述液体烃外，该载体可含有常规乳化剂，其可用于引起二氢荆芥内酯化合物分散于水且用水稀释以最终应用。其它液体载体还可包括有机溶剂，例如脂肪族及芳香族醇、酯、醛及酮。脂肪族单羟基醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇及叔丁醇。合适的醇包括乙二醇(例如乙二醇及丙二醇)及频哪醇。合适的多羟基醇包括甘油、阿拉伯醇、赤藓醇、山梨醇等等。最后，合适的环醇包括环戊醇及环己醇。
常规芳香族及脂肪族酯、醛及酮可用作载体，且偶尔与上述醇组合使用。其它液体载体还包括相对高沸点石油产品，例如矿物油及高级醇(例如十六醇)。另外，常规或所谓“稳定剂”(例如叔丁基亚磺酰基二硫代碳酸二甲酯)可用于与一种或多种包含本发明组合物的载体联用，或作为该载体的一种组分。
所需的局部驱虫物品的特性包括低毒性、抵御由水侵或发汗引起的损失、低或无气味或至少为令人愉快的气味、方便使用及在宿主皮肤上快速形成一层干而不硬的表面膜。为了获得这些特性，局部驱虫物品的制剂应该允许通过用有效量的驱虫剂(包括其组合物)接触滋生昆虫的动物宿主(例如带跳蚤的狗、带虱子的家禽、带骚扰血蝇或蜱的牛、人类)的皮肤、毛皮或羽毛来用该驱虫剂处理该等动物以从该动物宿主驱除昆虫。
由此将驱虫剂分散到空气中或让驱虫剂以液体薄雾散布或掺入粉末或粉尘中将使得该驱虫剂可落到所需的宿主表面。对于以喷雾形式应用通过让DHN与易消失的媒介物组合形成组合物来配制驱虫剂同样是需要的。此组合物可为一种气雾剂组合物，其适合通过借助压缩气体或机械泵喷雾将二氢荆芥内酯散布于空气中。同样地，液体/半固体/固体驱虫剂直接散布至宿主为一种用有效量驱虫剂接触宿主表面的有效方法。
DHN同样可与其它驱虫物质例如N，N，N-二乙基-间位-甲苯酰胺(DEET)联用。
除了DHN外，驱虫组合物同样可包括一种或多种精油及/或活性精油组分。“精油”定义为从具有气味及其它植物特有性能的植物中得到的挥发油的任意种类。有用精油实例包括苦杏仁油、茴芹油、罗勒油、月桂油、香菜油、小豆蔻油、雪松油、旱芹油、甘菊油、肉桂油、香茅油、丁香油、胡荽油、孜然芹油、莳萝油、桉树油、茴香油、生姜油、柚子油、柠檬油、酸橙油、薄荷油、欧芹油、胡椒薄荷油、胡椒油、玫瑰油、荷兰薄荷油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黄油及鹿蹄草油。精油中活性组分实例有香茅醛、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、香茅醇、黄樟油精及柠檬油精。
可被本发明化合物驱除的昆虫可包括一大群无脊椎动物的任一成员，其特征为在成虫期(非成虫期包括幼虫及蛹)身体可分为头、胸及腹部、三对腿且通常(但并非总是)两对膜状翅。该定义由此包括各种叮咬昆虫(例如蚂蚁、蜜蜂、恙螨、跳蚤、蚊子、蜱、黄蜂)、叮咬蝇[例如黑蝇、绿头蝇、刺蝇、骚扰血蝇(角蝇)]、钻木昆虫(例如白蚁)、害虫(例如家蝇、蟑螂(cockroaches)、虱子、蜚蠊(roaches)，木虱)及家庭害虫(例如面粉甲虫及豆虫、尘螨、蛾、蠹虫、象鼻虫)。可期望从其驱除昆虫的宿主可包括受昆虫侵袭的任何植物或动物(包括人类)。通常认为宿主是昆虫可接受的食物表面或昆虫可接受的生活环境。
在另一实施方案中，DHN可作为芳香化合物使用，或用于芳香组合物中，且可作为皮肤洗剂及香水以局部方式施用于人类或动物皮肤或头发以提供令人愉快的香气。
在此尤其因为与这类化合物有关的令人愉快的香气，本发明另一实施方案为其中将一种或多种DHN调配于组合物中用作涉及其它基本目的的产物。这些产品的香气及/或驱虫力将通过其中本发明化合物的存在而得到增强。这类产品所包括(但并不由此限于)的有古龙香水、洗剂、喷雾剂、乳膏、凝胶体、油膏、沐浴及淋浴凝胶、起泡产品(例如刮胡膏)、化妆品、除臭剂、洗发香波、染发剂/头发冲洗剂及个人肥皂组合物(例如洗手皂及沐浴/淋浴皂)。当然这类化合物可掺入这类产品中仅仅为提供一种令人愉快的香气。任何例如在本领域实施的掺入方式皆令人满意。
上面讨论的多种产品的相应方面是本发明的另一可供选择的实施方案，其为通过提供一种或多种DHN或其立体异构体混合物作为组合物或掺入该组合物、皮肤治疗或物品中来制造组合物质、局部皮肤治疗或制品的方法。这类产品及上述方法及过程举例说明DHN作为芳香化合物或香水、或在芳香组合物或制剂中、或在局部皮肤治疗过程中、或在制品中的用途。
制备为驱虫剂、芳香产品或其它个人护理用品的含有本发明化合物的组合物同样可含有通常用于个人护理用品工业的其它治疗或化妆活性辅助剂或组分。这些实例包括杀真菌剂、遮光剂、防晒剂、维生素、晒褐因子、植物提取物、抗炎剂、抗氧化剂、自由基清除剂、类维生素A、α-羟酸、防腐剂、抗生素、抗菌药、抗组胺药；辅助剂例如增稠剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、凝胶剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、库拉索芦荟、蜡及渗透增强剂；及以上任何两种或多种物质的混合物。
含于组合物中的本发明化合物的量一般不超过以终产物重量为基准的约80％重量，然而，在某些应用中可使用更大的量且该量不受限制。以组合物或物品重量为基准，更优选化合物的合适量应为至少约0.001％重量，优选约0.01％至约50％重量；而更优选从约0.01％至约20％重量。特殊组合物将视计划用途而定。
在本发明另一实施方案中，将DHN掺入物品中以产生驱虫效果。预期适合本实施方案的物品包括制成品，其包括纺织物(例如衣服)、作为蚊网的户外或军事设备、天然产物例如木材或易受昆虫攻击的植物叶子。
在本发明另一实施方案中，将DHN加入物品中以生产令某些人满意的香水，或将DHN施用于一对象的表面以给予该处一种气味。具体施用方式应视讨论中的表面及给予必要强度气味所需的浓度而定。预期适合这些实施方案的物品包括制成品，其包括纺织物、空气清新剂、蜡烛、有气味的物品、纤维、片材、纸张、油漆、墨水、陶土、木料、家具(例如用于庭院及装饰)、地毯、清洁用品、塑料、聚合物等等。
其它DHN的用途或DHN组合物公开于美国专利第2003/062,357号；美国专利第2003/079,786号及美国专利第2003/191,047号，每一专利皆以整体引入作为本文一部分。
下列具体实施方案进一步阐述本发明，但本发明范围并不由此受限。
所有的反应及操作皆在标准实验室玻璃器具内于标准实验室通风橱内实施。通过蒸汽蒸馏市购的来自猫薄荷的猫薄荷油，其来自Berjé(Bloomfield，NJ)获得荆芥内酯。通过真空蒸馏进一步纯化顺式，反式-荆芥内酯，且通过从石油醚及己烷中于0℃结晶来纯化反式，顺式-荆芥内酯。所有无机盐及有机溶剂皆自WR Scientific获得。实施例中所用的所有其它试剂皆自Sigma-Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)获得且按照常规使用。pH用来自Micro EssentialLaboratory的pH试纸测定。通过柱层析纯化二氢荆芥内酯产物，且通过NMR光谱学鉴定。用自剑桥同位素实验室得到的氘代溶剂溶剂在Bruker DRX Advance(500MHz1H，125MHz13C)上获得NMR光谱。
实施例1按照下面的程序从顺式，反式荆芥内酯((3S，4R，4aR，7S，7aR)-3-羟基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]-吡喃-1(3H)-酮)制备荆芥酸。
用氢氧化钠(1.0克溶于5毫升水)处理顺式-反式荆芥内酯的5毫升四氢呋喃溶液得到最初的两相混合物，其在1小时后成为均匀的黄色溶液。用20毫升新鲜等分量乙酸乙酯将由此形成的碱性溶液萃取两遍。将来自该萃取物的水层逐滴用1N HCl酸化至pH＝3，变成白色均匀混合物。将由此形成的水性混合物用乙酸乙酯萃取两遍，经无水硫酸钠干燥。真空下移走溶剂产生黄色油状物，用石油醚(100毫升)将其研碎，且使其静置结晶为白色固体。过滤该白色固体，用冷石油醚(20毫升)洗涤，且在高真空下干燥得到荆芥酸(1.9克，69％)，熔点为67℃[文献为71℃，J.Org.Chem.，vol.46，No.16(1981)，3302-3305]。通过单晶分析确证了该产物的绝对立体化学，其与单一非对映异构体((3S，4R，4aR，7S，7aR)-3-羟基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]-吡喃-1(3H)-酮)(结构IV，上述)一致。
将一烘干的500毫升三颈圆底烧瓶在稳定氮气流中冷却至室温。将100毫升甲醇中含5克如此制备的荆芥酸的溶液加入该烧瓶中，然后冷却至0℃。经30分钟分批向该溶液中加入1.45克硼氢化钠，同时在稳定氮气流中保持0℃。加完后将该溶液升温至室温。3小时后逐滴加入1N HCl至pH＝3.0来酸化该反应物，将得到的溶液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷(30毫升)萃取3次。合并的有机物经无水硫酸钠干燥。真空下移走溶剂得到淡色油状产物(4.35克)，其通过硅胶柱层析用己烷中的5％乙酸乙酯洗脱来纯化。含产物部分通过TLC分析来鉴别，合并，真空下移走溶剂得到产物(2.64克)。该产物的1H及13C NMR分析确证(1R，5R，6R，9S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的结构(图2中的结构F)。
实施例2从反式，顺式荆芥内酯制备荆芥酸，除了用反式，顺式荆芥内酯代替顺式，反式荆芥内酯外采用与用于实施例1生产荆芥酸相同的程序。使用下列试剂量及溶剂量8.93克反式，顺式荆芥内酯3.2克氢氧化钠
20毫升THF20毫升水得到9克淡黄色油状产物，其无需进一步纯化即可使用。得到的产物的NMR分析与1∶1的(1S，2S，5R)-2-甲基-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代乙基]环戊烷甲酸及(1S，2S，5R)-2-甲基-5-[(1S)-1-甲基-2-氧代乙基]环戊烷甲酸混合物一致，其表示为非对映异构体结构V(a)及V(b)。
将一烘干的50毫升三颈圆底烧瓶在稳定氮气流中冷却至室温。将10毫升甲醇中的184毫克如此制备的荆芥酸非对映异构体混合物溶液加入该烧瓶中，然后冷却至0℃。分部分向该溶液中加入54毫克硼氢化钠，同时在稳定氮气流中保持0℃，然后将该内容物升温至室温。3小时后逐滴加入1N HCl至pH＝3.0来酸化该反应物，将得到的溶液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷(10毫升)萃取3次。合并的有机物经无水硫酸钠干燥。真空下移走溶剂得到清澈油状的产物(171毫克)，其通过硅胶柱层析用己烷中的5％乙酸乙酯洗脱来纯化。含产物部分通过TLC分析来鉴别，合并，真空下移走溶剂得到产物(64毫克)。该产物的1H及13C NMR分析确证(1R，5R，6R，9S)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的结构(图2中的结构F)。
实施例3在与按照先前技术方法制备的DHN立体异构体的比较试验中评估实施例1产物的驱虫力，且与主要市购驱虫剂组合物DEET(N，N-二乙基-间-甲苯酰胺)比较。也采用纯异丙醇(IPA)作为对照。
含于作为实施例1的试验组合物中的DHN为单一非对映异构体结构F。
含于作为类比实施例1的试验组合物中的DHN按照Hallahan(前引文献)及Manzer(前引文献)方法制备，其使用纯化的顺式，反式荆芥内酯，如前文所述纯化。得到的产物为7∶1的分别示于图2中的结构E及F的非对映异构体混合物。
含于作为类比实施例2的试验组合物中的DHN按照Hallahan(前引文献)及Manzer(前引文献)方法制备，其使用纯化的反式，顺式荆芥内酯，如前文所述纯化。得到的产物为示于图2中的结构B单对映异构体。
因此作为类比实施例1的试验组合物含有非对映异构体混合物，其中之一为以次要组分存在的非对映异构体结构F。与此相反，作为实施例1的试验组合物含有作为唯一活性组分的非对映异构体结构F。
针对埃及斑蚊(Aedes aegypti)在体外的Gupta箱体登临(Gupta boxlanding)试验中测定驱虫力。在本方法中一箱体内含有5个孔洞，每一个皆用Baudruche(动物肠)膜覆盖。用含有柠檬酸钠(以预防血凝)及ATP(每26毫升血含72毫克ATP二钠盐)的牛血填充各孔，且加热至37℃。将含有一种试验样品或对照品的25微升体积的异丙醇(IPA)施用至各个膜上。除非另外指出，否则在IPA中所有浓度皆为1％。对照为纯IPA、未处理的膜表面或用1％DEET溶液处理的膜表面。
5分钟后将大约250只4日龄雌埃及斑蚊引入到室内。经20分钟每间隔2分钟记录蚊子刺探各处理膜的次数。每一数据代表三次重复实验的平均值。
结果示于图3，其中平均登临次数记录在纵坐标上，而消逝的时间记录在横坐标上。从图3可看出DHN结构F(含于作为实施例1的试验组合物中)与通过各种先前技术方法制备的DHN物质比较在驱虫效率上很满意。
除非明确提出相反的陈述或说明，否则当本发明组合物或方法被陈述为或阐述为包含、包括、含有、具有、由某些组分或步骤组成或构成时，应该理解为不同于那些明确陈述或阐述的一种或多种组分或步骤可存在于该组合物或方法中。然而，在可供选择实施方案中，本发明组合物或方法可被陈述或阐述为基本上由某些组分或步骤组成，其中在本质上改变该组合物或方法的操作原理或显著特性的实施方案组分或步骤不存在于其中。在另一可供选择实施方案中，本发明组合物或方法可被陈述或阐述为由某些组分或步骤组成，其中不同于所陈述的实施方案组分或步骤不存在于其中。
除非明确提出相反的陈述或说明，否则当“一”或“该”用于陈述或说明本发明组合物中组分或本发明方法中步骤存在时，应该理解为该表述的使用并非将该组合物中的组分或该方法中的步骤限制为数量1。
权利要求
1.一种制备示意性地表示为结构II的二氢荆芥内酯的方法，其包括(a)用碱的水溶液接触示意性地表示为结构I的荆芥内酯；(b)用酸接触步骤(a)的产物形成示意性地表示为结构III的荆芥酸；及(c)用还原剂接触荆芥酸形成二氢荆芥内酯
2.权利要求1的方法，其中所述酸为无机酸。
3.权利要求1的方法，其中所述还原剂为碱金属硼氢化物。
4.权利要求1的方法，进一步包括在用所述还原剂接触之前先用碱的非水溶液接触所述荆芥酸的步骤。
5.权利要求1的方法，其在低于25℃的温度下于甲醇中进行。
6.权利要求1的方法，其中所述荆芥内酯为顺式，反式荆芥内酯(3S，4R，4aR，7S，7aR)-3-羟基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮，其由结构I(a)表示， 而如此产生的二氢荆芥内酯为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮，其可由结构F表示
7.一种组合物，其包含(a-1)二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮，或(a-2)其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体的混合物；及(b)载体。
8.权利要求7的组合物，其包含的二氢荆芥内酯的量占所述组合物总重量的约0.001％到约80％。
9.权利要求7的组合物，其中所述载体选自硅酮、凡士林、羊毛脂、液体烃、农用喷淋油、石蜡油、妥尔油、液体萜烃及萜醇、脂肪族及芳香族醇、酯、醛、酮、矿物油、高级醇、有机及无机固体材料微粉。
10.权利要求7的组合物，其中所述载体包含适合借助压缩气体将所述二氢荆芥内酯散布于空气中的气雾剂组合物。
11.权利要求7的组合物，其中所述载体包含粉末或粉尘。
12.权利要求7的组合物，其进一步包含辅助剂及并非为二氢荆芥内酯或其混合物的驱虫化合物。
13.权利要求12的组合物，其中所述辅助剂选自增稠剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、芳香剂、抗氧化剂、凝胶剂、稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、库拉索芦荟、蜡及治疗或化妆活性组分。
14.权利要求7的组合物，其形式为古龙香水、洗剂、喷雾剂、乳膏、凝胶、油膏、沐浴或淋浴凝胶、起泡产品、化妆品、除臭剂、洗发香波、染发剂或头发冲洗剂或个人肥皂。
15.权利要求7的组合物，其掺入到选自下列的物品中空气清新剂、蜡烛、有气味的物品、纤维、片材、织物、纸张、油漆、墨水、陶土、木料、家具、网状物、地毯、清洁用品、塑料及聚合物。
16.一种从人类、动物或无生命宿主中驱除一种或多种昆虫的方法，其包括使所述昆虫暴露于包含以下物质的组合物中(a-1)二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮，或(a-2)其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体的混合物；及(b)载体。
17.权利要求16的方法，其中所述组合物形式为古龙香水、洗剂、喷雾剂、乳膏、凝胶、油膏、沐浴及淋浴凝胶、起泡产品、化妆品、除臭剂、洗发香波、染发剂或头发冲洗剂或个人肥皂。
18.权利要求16的方法，其中所述载体包含适合借助压缩气体将所述二氢荆芥内酯散布于空气中的气雾剂组合物。
19.权利要求16的方法，其中所述载体包含粉末或粉尘。
20.权利要求16的方法，其中所述昆虫选自下列一种或多种成员黑蝇、绿头蝇、刺蝇、骚扰血蝇、蚊子、蜱、恙螨、跳蚤及虱子。
21.一种制造驱虫剂组合物或驱虫剂制品的方法，其包括由二氢荆芥内酯单一非对映异构体(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮或其中至少50％为(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂二环[4，3，0]壬烷-2-酮的二氢荆芥内酯非对映异构体的混合物形成所述组合物或将其掺入所述物品中。
全文摘要
本文公开了通过荆芥酸中间体制备二氢荆芥内酯的方法，从而获得立体专一产物以及由该产物制得的组合物和制品。
文档编号A01N43/16GK1918140SQ200480041733
公开日2007年2月21日 申请日期2004年12月21日 优先权日2003年12月22日
发明者M·夏尔多恩 申请人:纳幕尔杜邦公司