用于改善药理活性化合物给药的方法和装置的制作方法

专利名称：用于改善药理活性化合物给药的方法和装置的制作方法
本申请为中国专利申请99813750.2(PCT/US99/22698)的分案申请。
背景技术：
发明领域本发明涉及给药的方法和装置，更具体地说，本发明涉及使用受控加热和其它物理手段来改善药物经皮、粘膜和注射给药。本发明还涉及一种新的制造加热装置的设计和方法，所述加热装置通过氧化反应来产生热量而进行受控加热。
现有技术药理活性化合物的经皮给药包括把药理活性制剂直接施加于皮肤理活性化合物，吸收的药物被血流带走。这种给药法在医疗实践中早已是公知的了，并且在药理活性化合物的给药上继续是一种重要技术。例如，1981年9月1日授权给Chandrasekaran的美国专利4286592给出了一种绷带用于向使用者的经皮给药，它包括不通透的支持层、含有药和载体的贮药层和接触粘贴层，通过粘贴层把绷带粘贴到皮肤上。
这种经皮给药，与其它用药技术相比，如注射、口服片剂或胶囊，有很多重要的优点。这些优点包括无创性(因此感染的风险小)、避免第一次通过新陈代谢(首过代谢)(当药口服并通过胃肠道吸收时药物在肝脏的新陈代谢)、没有药物浓度在患者血流中的高峰和低谷。特别是，不调节的浓度高峰和低谷在注射和口服给药中是典型的，并且经常产生不合人意的副作用和/或较不满意的预计效果。
这里使用的术语“经皮药物递送系统”或“DDDS”定义为一种物品或装置，它通过皮肤渗透把含有的药理活性化合物传送到人身体的皮肤内、皮下的局部组织、体循环或人体内其它目标部位。在此申请中，术语“DDDS”，除非另有说明，指的仅是那些药物渗透的主要驱动力是药物浓度梯度的系统。
这里使用的术语“皮肤”定义为包括角质层覆盖的皮肤和粘膜。
这里使用的术语“药物”定义为包括任何药理活性化合物，包括但不限于那些治疗疾病、创伤、令人不快的症状和改善或保持健康的化合物。
这里使用的术语“目标区域”定义为包括人体的全身血液循环、全身血液循环能达到的人体区域，包括但不限于，肌肉、脑部、肝脏、肾脏，等等，和贴近给药位置的人体组织区域。
在DDDS中，药物通常包含在制剂中，例如含水-酒精凝胶，并且可包括在制剂和皮肤之间的限速膜，使药物渗透的变化最小。当DDDS施加于皮肤时，药物开始从制剂中输送出，并穿过限速膜(如果存在)传送。接着药物进入皮肤，进入血管和皮下组织，并被血液带入身体的体循环。至少有些DDDS使用前在限速膜(如果存在)的皮侧中或在皮侧上有一定量的药理活性化合物。在这些DDDS中，在限速膜皮侧的那部分药物进入皮肤不用通过限速膜。对于很多药物，皮肤吸收的药物很大一部分贮存在皮肤中或皮下组织内(下文称为“贮存位置”)以后再逐渐进入体循环(下文称为“贮存效应”)。贮存效应据认为至少是部分与施用某些DDDS之后体循环中药物延迟出现，以及从皮肤上去掉某些DDDS后药物继续进入体循环中有关。
近几年，无创性雄激素给药系统逐渐引起人们关注。经皮给药系统是那些发展的可用作雄激素替代治疗中的一类。睾丸激素替代治疗的主要目标是把血清睾丸激素浓度恢复到健康男人正常范围，并且，如果可能的话，以模拟内分泌的正常生理节奏模式替代。更具体地说，希望该治疗能模拟睾丸激素浓度的自然升高在清晨达到峰值，接着逐渐降低在晚上达到谷底。性腺机能减退的男人使用本发明的雄激素经皮给药系统能达到以上目标。本发明其它雄激素的治疗应用包括但不限于治疗垂体机能减退、骨质疏松症、月经不调、顽固性贫血、促进合成代谢和受青春期影响的疾病。
男性垂体机能减退是睾丸激素产生降低到3～10mg/日的正常范围以下的失常现象。这种疾病的症状包括性欲、性功能、精力、情绪等功能减退和第二性征的退化以及身体消瘦和骨密度降低。可得到的雄激素替代品包括肌肉内注射长效睾丸激素酯以及口服烷基化的和酯化的睾丸激素。但是，这些治疗中没有一个能以产生模拟自生荷尔蒙的正常生理节奏的血浆内浓度的方式传递睾丸激素。最近，发展了几种经皮睾丸激素系统。这些系统在24小时内具有标准的血清睾丸激素浓度，并有一些近似的、健康青年男子身上出现的生理节奏模式。尽管已证实这些系统是有用的，但它们并不是没有副作用。例如，大约53％的男人在使用Androderm(一种睾丸激素片)后，在使用位置出现局部皮肤反应(接触皮炎)，在某些情况下需要中断使用这种片。
这里使用的术语“雄激素经皮治疗系统”或“ATTS”定义为通过皮肤渗透把雄激素传送到人体内的物品、装置或方法。设计ATTS是用于雄激素使用治疗或其它用途。术语“ATTS”在本申请中，除非另有说明，仅是指那些药物渗透的主要驱动力是药物浓度梯度的系统。
这里使用的术语“雄激素”广义地定义为包括任何能调节男性第二性征的药理活性化合物，它包括但不限于睾丸激素酯，例如丙酸酯、苯乙酸酯、庚酸酯、环戊丙酸酯、甲基睾酮、氟羟甲睾酮、去氢甲睾酮、17-α-甲基去甲睾酮、诺乙雄龙、二氢睾酮、康复龙、康力龙、乙雌烯醇。
另外，雄激素包括促进生长的药理活性成分，例如身高的增加、骨骼肌肉的发展、皮肤的增厚、皮脂腺的增殖、皮下脂肪的减少、腋毛和体毛的生长、喉的长大、胡须的生长和男性形状秃头的起始。雄激素也可一般地描述为作用于垂体、睾丸或皮脂腺的药物，或者是具有氮保持合成代谢作用的药物。
DDDS放到皮肤上后，目标组织或血液中药物的浓度在逐渐开始升高并达到所需的医疗效果的浓度或称为“治疗量”之前(到达治疗量所需的时间下文称为“起始时间”)，通常在零或在零附近保持一段时间。理想情况下，目标组织或血液中药物的浓度应当在一个略高于治疗量的浓度上有一个平台(即到达一个基本稳定状态)，并在此平台保持一段长时间。对于给定的人或给定的DDDS，“目标组织或血流中药物的浓度与时间”的关系通常在正常的方式条件下不能改变。
典型DDDS中药物进入身体目标区域的起始时间和给药速率通常由以下几个因素确定，包括药物从制剂中释放的速率、药物穿过限速膜的渗透性(如果使用限速膜)、药物穿过皮肤(特别是角质层)的渗透性、药物在贮存位置的贮存和释放、血管壁的渗透性、DDDS下方和周围组织(包括皮肤)中血液和其它体液的循环。尽管这些影响起始时间和给药速率的原始因素是已知的，但现有的DDDS无一设计成在施用药物的过程中改变给药的速率。
尽管DDDS在很多方面效果不错，目前药物经皮递送技术仍有一些严重的不足，包括1)对于很多情况起始时间长得不合人意地；2)一旦DDDS施用到皮肤上，药物进入身体体循环或目标区域的速率不容易改变，当达到稳态给药速率时，给药速率不易改变；3)皮肤渗透性太低使得很多药物因为药物的给药量不足以达到治疗剂量不能用于从经皮传送排除。另外，皮肤和DDDS的温度变化据认为能改变药物的皮肤吸收。
升高温度可增加药物通过皮肤的吸收是公知的。1990年2月6日授权给Latzke等人的美国专利4898592涉及一种用于加热经皮吸收活性物质的设备，它包括含有经皮吸收活性物质的载体和支持体。支持体是一层或多层聚合物层叠在一起制成的，并且可选择地包括热传导元件。这些热传导元件用于分散患者的体热以增强活性物质的吸收。1980年10月28日授权给Harwood的美国专利4230105公开了一种包含药物和发热物质的绷带，优选地，相互混合以增强药物通过使用者皮肤吸收的速率。还公开了分开的药物层和发热物质层。1987年8月11日授权给Konno等人的美国专利4685911公开了一种包含药物成分的皮肤片，和供选择用的加热元件，用于在身体温度不足以熔化含药物的制剂时熔化它。
另一种给药的领域包括把控释/缓释形式/制剂(“形式/制剂”)传送到皮肤中或皮下组织中(这些形式/制剂的存储地下文称为“贮存位置”)，使得药物从贮存位置以控释/缓释的方式释放。最常见的把形式/制剂给药到贮存位置的技术是注射。也可以使用其它技术，例如用高速打击把形式/制剂植入/强迫入到皮肤中。但是，一旦把形式/制剂给药到贮存位置，通常改变药物在贮存位置从形式/制剂中释放并进入身体体循环或目标区域的速率是困难的，此速率称为“释放速率”。
另一个给药领域包括皮下或肌肉内注射。在某些临床情况下，这样的注射后，加速药物吸收进体内体循环或其它目标区域是有益的。
虽然公知升高温度能增加药物通过皮肤的吸收，但提供有效、方便和受控制的加热以改善经皮给药是困难的。并且，在某些应用或医学治疗中，在经皮药物递送系统的给药过程中，使用单独的加热元件增加药物通过皮肤的吸收，在经皮给药中存在很多复杂因素，例如使用温度控制元件，就需要患者或护理者采取额外的步骤使用温度控制元件，如获取、贮存和准备独立的温度控制元件，以及加上和取下独立的温度控制元件，这使得治疗药剂的给药复杂化。
并且，随着治疗药剂给药复杂化的增加，患者或护理者服从医嘱温度控制元件使用的可能性趋于减小，就可能降低医嘱治疗的有效性。如果医嘱除了需要患者使用DDDS外，还需要患者购买、贮存、准备、用药和接着取下独立的加热元件，患者由于花费了额外时间则感到不方便并且选择放弃医嘱使用的温度控制元件。并且使用独立的温度控制元件受到给定温度控制元件和要使用温度控制元件的DDDS之间兼容性的限制。当独立的温度控制元件不是为使用DDDS特意设计时，DDDS的形状、制剂和结构可能阻碍独立温度控制元件的有效使用。
然而，通过简单地把独立的温度控制元件和DDDS结合(没有仔细的设计考虑)来试图解决把独立温度控制元件应用到DDDS上的困难经常是有问题的和不成功的。例如，通过药物制剂在氧气中暴露或利用其它机构使其自身发热，可以试图把温度控制元件和DDDS结合在一起。但是，为了做到这一点，必须使发热机构和药物制剂彼此完全相容。当使用放热氧化反应发热时，如果包括铁粉、活性炭和水的发热介质与水凝胶基的局部麻醉制剂混合，它就不能适当地发热，因为，除了其它原因，局部麻醉制剂中的凝胶将阻止氧气进入发热介质。
其它最初出现的直接的方法有简单地把加热片贴到药片上，并把集成的片放进气密性容器中。Albert Argaud在美国专利4963360中使用了此方法。Argaud的专利给出了基片的使用，在基片的一侧是保持药物的白明胶，另一侧设计成当在空气中暴露时发生放热反应的成分。由于Argaud的专利中没有加热调节机构，所以不能控制药物成分吸收进入皮肤。由于药物过量或药量不够，不可控的吸收可在患者中引起严重的反应。这些出现的副作用超过了放热反应产生的利益。除了不能调节加热外，其它问题，例如缺少任何的隔热或任何把热传导到身体中的设计，也降低DDDS中放热反应的有效性和一致性。
由于早期的给药装置没有提供用于密封与皮肤相对一侧的药物层的机构，因此一旦凝胶暴露到空气中就能产生药物成分的快速蒸发。并且，没有把片牢固贴到皮肤上的机构，也就不能确保适当的吸收。参看Argaud的专利提出的样例时可以发现，药物层间的接触区有限，并且接触区容易变化，这影响药物的吸收量。Argaud片的另一问题源于此装置的包装，包装中的空气与药物制剂和发热介质都能接触。此问题使发热介质和药物制剂在贮存中产生物质交换或传递，这引起药物制剂和发热介质中的一个失效或二者都失效。例如，如果发热介质具有适当比例的铁粉、活性炭、盐、木屑和水，而药物制剂是水凝胶的形式，发热介质将从药物制剂中吸收水蒸汽，从而同时改变了发热介质和药物制剂中所希望的水的比例。当它应用到芬太尼之类的药物产生的这个问题将在下面比较详细地解释。
通过下面把加热氧化片和芬太尼DDDS结合的实例，将说明把温度控制单元与DDDS结合在一起的困难。通过把具有在上一段落中所描述的发热介质的加热元件，贴在具有含酒精和水的制剂的药物片上，即可尝试得到集成片，并把这个集成片密封在气密性容器中。尽管气密性容器把集成片与外界环境隔开，并且尽管在加热元件和药物制剂之间可以放置阻隔膜，药物制剂中的酒精和水仍能以蒸汽的形式迁移到气密性容器的空间中，并被发热介质吸收。发热介质中的活性炭有强的吸收挥发物质的能力。因此一段时间后，药物制剂将丢失明显数量的酒精和水。
酒精和水在某些药物的经皮传递中起到非常重要的作用。制剂中酒精的至少一个功能是增加皮肤渗透性，从而能吸收所需数量的药物。水和酒精还起制剂中的药物的溶剂的作用，如果温度控制装置和DDDS如上一段落所述那样结合在一起，则在贮存期间将丢失明显数量的酒精和水，将不能象所设计的那样增加皮肤的渗透性，导致较低的药物皮肤吸收。另外，药物在制剂中的溶解度和浓度将发生改变，这将改变药物经皮渗透的驱动力。结果，从经皮片的药物吸收与设计的速率有较大差别，并且非常不能预测。这将导致严重药物剂量不足或过量。
并且，如果发热介质吸收了足够的酒精和水，也将削弱发热元件的功能。在使用活性炭的发热介质中，活性炭具有从周围环境中吸收潮气的倾向。如果发热介质中的水量增加得太多，发热介质将不能适当发热。因此将发热介质与潮气隔开是重要的。保护发热介质使之不暴露在氧气中，以防止氧化反应过早发生也是同样重要的。
因此，即使是集成片封存在气密性容器中，在集成片中把药物制剂与发热元件很好地隔开也是非常重要的。这种分隔不但应阻止药物制剂与加热元件之间的物质传递(即渗透)，而且应防止在气密性容器的空间中通过蒸汽的传递或交换。
在现行技术中加热人体皮肤的加热装置有很多。加热装置中使用的加热元件对于设计和加热装置的综合性能有重要影响。作为发热介质，使用能经受放热氧化反应的元件具有可通过把氧化反应元件暴露在周围氧气中加以控制的优点。例如，基于氧化反应的发热暖手器可包括含有发热介质的透气袋。此混合物可包括松散的细铁粉、活性炭、盐、水和可供选择的材料如木粉，以使介质中有更多孔。暖手器通常贮存在气密性容器中。在它从容器中取出后，环境空气中的氧气通过透气袋流入发热介质中，并且发热介质中的铁粉放热氧化开始产生热量。
在设计用于暖和手或身体的装置中，加热装置的通常不是制作得紧凑的，并且加热温度和发热的持续时间也没有被设计成精确可控的。例如GRABBER Wamers，Grand Rapid，MI49512暖手器的最低温度和最高温度分别是40℃和69℃，重量约20克。但在有些情况下，加热装置的尺寸和控制温度的能力以及热的持续时间是重要的。
美国专利5658583公开了基于氧化反应发热的装置用于增强经皮药物传递。此专利中给出的发热装置是由不透气材料制成的底和四周壁围成的、薄的、柔性的室，并具有一个盖，其结构可以使环境空气中的氧气以适当的速率流入室中。在薄的柔性的室中有暴露在空气时能发热的发热介质。发热介质的典型组成包括适当比例的活性炭、铁粉、氯化钠、细木屑和水。
在很多与医疗相关的应用中，例如增强经皮给药和调节注射或植入的药物控释系统，加热装置必须符合功能化和实用化装置的某些标准。例如通常需要装置薄而紧凑。发热的持续时间和温度需要精确控制并具可重复性，以使药物过量或欠量的危险降低到最小程度。另外，通常希望能在室中放置尽可能多的发热介质，以使加热装置，即使是紧凑的，能在足够的持续时间内发热。并且，装置需要无菌和一次性使用。发热介质的设计影响加热装置的潜在应用。
这些设计的局限，对于某些应用能产生严重的问题，例如在很多医疗相关的应用中，以及当室的容积设计得较小时。
因此，开发用于改善DDDS的药物给药的方法和装置，更具体地说，使DDDS的使用更灵活、可控和可滴定(根据药物的生物作用改变药物给药速率、数量或周期)以更好地适应各种临床需要，是具有优势的。开发使因其皮肤渗透带低目前尚排除在经皮给药之外的药物能够用于经皮给药的方法和装置也是具有优势的。以适应某些临床需要的方式开发改变主要是增大药物从贮存位置或注射点的吸收速率的装置，也是具有优势的。
并且，开发改善雄激素给药的ATTS，以更好地适应各种临床需要并把副作用减小到最低程度的方法和装置，也是具有优势的。例如，开发能把皮肤温度升高到所希望的温度范围的给药系统是具有优势的。所希望的温度范围是改善雄激素给药，但并不明显增加由于过热造成皮肤外伤的机会的范围。同样把温度升高到医嘱的范围也是具有优势的，这能根据需要在此范围内改变或调节。温度的可调节性将使患者或护理者较好地控制吸收速率。并且，在一段受控制的时间内或一段所需的时间内提供升高的温度也是具有优势的。开发使患者或护理者能自由选择皮肤上所要升高温度的位置的方法和装置也是具有优势的。
提供一种把方便和易于使用的集成温度控制元件和经皮药物递送元件结合在一起的结构也是在本技术领域中领先的，并且此结构能同时防止温度控制元件和经皮药物递送系统之间不必要的物质传递，根据需要把它们与环境氧气和不必要的溶剂隔离，并防止从环境中不必要地得到或失去溶剂。
本发明概述本发明涉及通过可控加热和其它物理手段改善皮肤和粘膜给药的不同方法和装置。本发明还涉及使用受控加热和其它物理手段来改变，主要是增大，药物从贮存位置或注射位置的释放速率，以满足某些临床需要的方法和装置。
在DDDS使用中，药物的吸收通常由很多因素确定，包括药物分子在药物制剂中的扩散系数、药物穿过限速膜(如果在DDDS中使用)的渗透系数、制剂中溶解药物的浓度、皮肤对药物的渗透性、药物在贮存位置的贮存和释放、皮肤中和/或皮下其它组织中体液(包括血液)的循环、皮下组织中毛细血管壁的渗透性。这样，为了处理目前皮肤药物给药技术的不足，就希望控制或能够改变这些药物吸收因素。据认为受控加热/冷却很有潜力影响每一个上述因素。
具体地说，一般升高温度能增大药物在制剂中的扩散系数和药物穿过限速膜和皮肤的渗透性。提高加热还加快DDDS下方组织中的血液和/或其它体液的流动，这可以以较快的速率把药物分子带到体循环中。另外，升高温度也增大皮下组织中毛细血管壁的渗透性。并且，升高温度能增大制剂中多数药物的溶解度。当然，冷却也基本具有相反的作用。这样，本发明使用受控加热/冷却影响每个上述因素，以获得可控的药物经皮吸收。
为了应付不同的临床条件和满足不同患者的需要，本发明也以几种新颖的方式使用受控加热/冷却，以使皮肤药物给药更灵活和更加可控。更广泛地说，本发明提供新颖的用于在应用DDDS过程中受控加热/冷却(下文称为“温度控制装置”)的方法和装置，这样可以开始、减小、增大和停止加热以满足不同需要。
本发明的另一个实施例是基于药物的效果确定用在DDDS上受控加热的持续时间，用于获得足够量的额外药物并使得与给药不足和过量有关的治疗不够和副作用降低到最小程度。
根据具体的应用和/或每个患者的需要，通过恰当选择受控加热的开始时刻、加热温度、受控加热的停止时刻，可达到下面吸收速率的控制/操作1)在不明显改变其稳态给药速率的情况下缩短DDDS中药物的起始时间；2)在应用DDDS期间在需要的时候提供适量的额外药物；3)在施用DDDS的一段相当长时间或其整个持续时间内增大药物的吸收速率。
在DDDS提供足够的稳态给药速率，但起始时间过慢的情况下，缩短起始时间是重要的。在DDDS的给药满足药物的基线剂量，但患者在使用DDDS的特殊时刻需要额外的药物用于特殊的时间段的情况下，提供适当数量的额外药物是重要的。增大药物吸收速率用于那些需要从DDDS获得高给药速率的患者。
上述第一方法可以通过在使用DDDS的起始时间施加受控加热，并设计加热持续足够长时间以使身体中体循环或其它目标区域中的药物浓度升高到治疗量左右，之后不久停止加热(逐渐的)达到。第二方法可以通过在需要额外药物时使用受控加热，并或者在预定的时刻或者所需额外药物的作用达到后停止受控加热达到。第三方法可以通过在使用DDDS的起始时刻应用受控加热达到。在所有这三个方法中，受控加热的温度需要设计得控制所述的药物给药速率增加的程度。
由于皮肤的渗透性低，传统DDDS的起始时间通常较长，并经常是不希望有地长。从而，本发明另一个方面是提供使用受控加热缩短DDDS起始时间的方法和装置，优选地，没有实质上地改变稳态给药速率。本发明这一方面特别有用的应用是提供用于使用传统的、可买得到的DDDS，以缩短医疗使用时的起始时间，而不需重新设计DDDS或调整其稳态给药速率。
据认为，DDDS中引起药物吸收变化的重要原因是由环境温度和/或人的身体状况变化引起的DDDS和附近皮肤的温度变化。当然，这些温度变化能潜在地影响所有这些集体确定DDDS的最终药物给药速率的因素。这样，提供了使用受控加热/冷却的方法和装置的本发明也能使皮肤和施加在皮肤上的DDDS的温度变化降低到最小程度。也可以设想把一种隔热材料加入到温度控制装置中，不但有助于把温度变化降低到最小程度，还能提高DDDS及其下面皮肤的温度(通过减少热损失)，它们每一个方面都能增强皮肤药物的吸收。
本发明还涉及使用隔热手段的方法和装置，例如由隔热材料制成的盖(诸如闭孔的泡沫带)，具有粘性边缘，盖的尺寸略大于DDDS或注射药物的区域，当使用者的DDDS和/或皮肤暴露在很高的温度下时(即，热水沐浴或热水盆浴，直接日晒，等等)，覆盖住DDDS/注射药物。
现代麻醉学的重要领域是患者控制的麻醉(下文记为“PCA”)，其中，当患者感到需要时他给自己一个剂量的药物。剂量大小和给药频度的范围通常由护理者(即，医师、护士等)确定。在很多PCA情况中，患者接受基准速率的药物，而在感到需要时得到额外的药物药丸。本发明的技术可用于PCA，其中患者通过正常皮肤药物片得到基准剂量并且通过加热经皮镇痛药物片得到额外的(“救援的”)剂量。加热温度和持续时间需要设计得传递恰当数量的额外剂量。
通过如注射、植入、用超音速把药物/药物制剂打入皮肤以及把药物/药物制剂包埋入皮肤之类的方法，可把控释或缓释的形式或制剂中的药物传送到皮肤和/或皮下组织中的贮藏所/贮存位置。控释/缓释形式/制剂使药物在一段较长的时间内逐渐释放到周围组织和/或体循环中。例如，可以皮下注射缓释胰岛素(如Eli Lilly公司的Ultralente锌胰岛素)，以使胰岛素在较长一段时间内进入患者体循环。但是，一旦将控释/缓释形式/制剂给药到贮存位置，通常就难以改变或控制药物释放过程。本发明的装置和方法能在控释/缓释形式/制剂进入到贮藏所/贮存位置以后，受控加热以增加药物从控释/缓释形式/制剂中的释放，或控制冷却以减少药物从控释/缓释形式/制剂中的释放。例如，很多糖尿病患者在进餐前不久需要额外的胰岛素，以抑制由于进餐引起的血糖浓度增加。但是，皮下注射缓释胰岛素的释放速率比较恒定。
使用本发明的方法和装置，糖尿病患者可以在早晨注射皮下缓释胰岛素，并在进餐摄食前不久把受控加热施放在注射点的皮肤上持续一段时间，从而获得额外的胰岛素以抑制来自食物的糖份。受控加热加快贮存位置周围血液和其它体液的流动，并据认为能提高胰岛素的溶解速率。当然，应该理解的是，给定的在贮藏所/贮存位置的控释/缓释形式/制剂能否随着温度的升高释放出额外的药物取决于药物形式/制剂的性质。但是，由于热已知或预期地能够加快药物在它们的制剂中的扩散速率，增加血管壁的渗透性，并加速贮存位置周围体液的循环，其中每一项都趋向于增强药物的释放，对于很多的位于皮下贮存位置的控制/延长药物剂型/制剂预计都发生热诱导的额外药物的释放。
本发明一个重要的方面是，在应用到注射药物制剂时，特别是延长/受控释放制剂，与上面讨论的应用到DDDS的方式相似，可以适当地选择受控加热的温度以及开始和结束受控加热的时刻，以适应不同治疗和患者个体的需要。
很多可生物降解的聚合物可用于制作控释/缓释制剂。特别值得注意的是可生物降解的乳酸/羟基乙酸聚合物，这在Donald L.Wise等人编辑的Marcel Dekker出版社1995年出版的《生物材料和生物工程百科全书手册》第29章和第33章中有描述，本文引作参考。本发明的一个重要方面是，如上所述，使用受控加热控制/调节药物从控释/缓释制剂中的释放速率，控释/缓释制剂是由上述聚合物制作的，并优选地，使用《生物材料和生物工程百科全书手册》中所述的方法制作。
对于快速系统吸收很重要的药物，本发明是有益的。例如，一般认为，成功治疗偏头痛，血流中治疗偏头痛药物(如二氢麦角胺)的浓度，从偏头痛开始的一定时间内，必须达到治疗量。在这种情况下，如上所述，可以把加热装置与正常的药物注射一起使用。由于加热通常能加快药物在它们的制剂中的扩散速率，增加血管壁的渗透性，并加速注射点周围体液的循环，药物将更快地进入体循环。
本发明一个更重要的方面是产生和提供受控加热的装置。这些受控加热产生装置一般包含发热部分和把由发热部分产生的热传递到DDDS、皮肤和/或皮下贮藏所和贮存位置的装置。这些产生受控加热的装置一般还包括一个机构(例如带子、粘合剂，等等)，用于把此装置固定到DDDS和/或皮肤上。优选地，在使用时固定机构把产生受控加热的装置牢固固定在适当位置，但在用完后也能使此装置相对容易地取下。另外，这些产生受控加热的装置还包括中止发热的机构。产生受控加热的装置的底部形状和尺寸一般是特意制作的，以能容纳将要使用这些装置的DDDS。
产生受控加热的装置一个实施例是浅的室，包括不透气的侧壁、底壁和不透气的顶壁，顶壁上有一些区域具有有限的和所需的空气渗透性(如，用微孔膜挡住的孔)。发热介质放在浅室中，优选地，它包括铁粉、活性炭、盐、水和，供选择的锯末等的混合物。产生受控加热的装置优选地保存在气密封的容器中，在使用之前从其中取出。在从气密封容器中取出后，空气中的氧气(“环境氧气”)，通过在不透气顶壁上的具有所需空气渗透性的区域，进入发热介质中，启动发热的氧化反应(即放热反应)。通过选择顶壁的空气暴露区(例如，对于具体的空气渗透性在盖上选择适当大小和数量的孔和/或选择微孔膜盖住孔)，和/或通过选择适当数量和/或比例的发热介质组成，可以获得所需的加热温度和持续时间。
这个产生受控加热的装置的实施例优选地包括把产生受控加热的装置固定到皮肤或施用在皮肤上的DDDS的机构。对于那些需要去除或中止加热的应用，发热装置还应具有一个机构以使之容易地从DDDS和/或皮肤上去除或用于中止加热。用于把浅室容易地从DDDS去除而不从皮肤上移去DDDS的一个机构包括发热装置侧壁上的一层粘合剂，发热装置的浅室底部存在没有粘合剂的区域或粘附性小的区域(粘附性小于把DDDS固定到皮肤上的粘合剂)，没有粘合剂或粘附性小的区域的形状与DDDS的相似。当这种发热装置施加到皮肤上的DDDS时，发热装置侧壁底部的粘合剂粘附到皮肤上，没有粘合剂或粘附性小的部分在DDDS的顶上，但没有粘贴或附着力不强地粘贴在DDDS上。这就使得能够在不干扰DDDS的情况下取下发热装置。
尽管这种发热装置的一种应用是要结合DDDS使用，但应该理解的是，发热装置也可以直接用于皮肤上，以增强药物从贮存位置或注射点或受控释放药物植入点(贮存位置)的释放，或者加速皮下或肌肉注射药物的吸收。
本发明用于产生受控加热的装置的发热机构并不限于优选的铁粉、活性炭、盐、水和供选择的锯末等组成的放热反应混合物，也可包括用电发热的加热单元。电加热单元，优选地，包括二维的表面，用于把热传递到DDDS和/或皮肤。电加热单元也可包括温度反馈系统和放在DDDS或皮肤上的温度传感器。温度传感器监测DDDS或皮肤的温度，并把基于所测温度的电信号传送到控制器，控制器调节电加热单元的电流或电压，使DDDS或皮肤处的温度保持在所需水平。优选地，可以使用双面胶带把电加热单元固定在皮肤上。
发热机构也可包括红外线发生单元和机构，把红外辐射导到DDDS或皮肤上。它也可以有温度反馈系统和放在DDDS或皮肤上的温度传感器，用于控制红外辐射的强度，使DDDS或皮肤处的温度保持在所希望的水平。
发热机构还可包括微波发生单元和机构，用于把微波辐射引导到DDDS或皮肤。同样地，发热机构有温度反馈系统和温度传感器，以调节微波发射的强度，把DDDS或皮肤上的温度维持在所希望的水平。
发热机构还可包括含有过冷液体的容器，过冷液体结晶时发热(“放热”)。结晶在容器中启动，例如通过在过冷液体中弯曲金属片启动，并且容器放在DDDS或皮肤上，结晶过程释放的热传递到DDDS或皮肤上。但是，结晶释放的热通常不能在长时间内保持在一个恒定水平。所以，这种发热机构对于把升高的温度在窄的范围内保持较长时间的应用是不理想的，但对于仅需要短的加热持续时间的情况是有用的，例如对于DDDS，受益于短加热时间把起始时间降到最低。
一般地，尽管认识到了通过加热增加药物吸收和释放速率为DDDS带来了很多益处，但在某些情况下也需要既能增加也能降低药物吸收和释放速率。应该理解的是，对于皮肤和控制/延长药物给药的更彻底控制是，根据需要为二者同时提供加热或冷却机构，这将是具有优势的。这样，本发明一个新颖的方法是，为DDDS、皮肤和/或皮下组织，或者皮肤或皮下组织中的药物剂型/制剂提供用于加热或冷却的方法和装置，从而能控制药物的吸收和/或释放。加热/冷却机构包括热电模块，它起热泵的作用，其中，根据希望的是加热还是冷却，可以把电源反向。冷却机构包括与上述放热结晶机构相似的吸热结晶机构。
当然，应该理解的是，当控释/缓释形式/制剂进入皮肤中或皮下组织后，使用受控加热和/或冷却控制药物吸收和/或释放能被等同地应用到控释/缓释形式/制剂。但是，除了加热和/或冷却之外的物理机构也可以用作相同的目的。这样，本发明的新颖之处在于，提供使用超声波、电流和机械振动诱导控释/缓释形式/制剂释放额外药物的方法和装置，其中控释/缓释形式/制剂已经进入体内并响应这些物理诱导。
本发明还提供把给药组件，如经皮给药系统，与温度控制组件，如加热片，集成在一起形成“集成的DDDS片”或称“集成片”。给药组件包括药物制剂敷料器和固定在药物制剂敷料器中的药物制剂。屏障和/或隔间防止温度控制组件和药物递送组件之间的不必要的物质传递。屏障和/或隔间还阻止药物给药和温度控制组件与外部环境间的物质交换或吸收挥发性物质。温度控制组件包括温度调节元件以及能控制和调节温度调节元件发热的温度控制。
给药组件与公知的经皮药物递送系统相似，包括分散于制剂中的药物，制剂粘附在或包含在药物敷料器上。药物制剂敷料器可以是经皮药物递送系统中的任何结构或方法，它使得或引起药物或药物制剂传递到患者的皮肤上，例如，固定在胶带上的纱布垫。药物敷料器包括位于药物制剂和使用者皮肤之间的限速膜，或者可选择地使制剂直接与皮肤接触。物理屏障，如不透气的医用包装膜，是防止药物递送组件和温度控制组件之间通过直接渗透或蒸汽吸收进行物质交换的手段。具有药物制剂的药物敷料器固定在防止交换的装置上。这种药物递送组件与温度控制组件集成在一起形成集成片。另外，可把医用胶带层固定在阻隔膜或集成片的其它部分，从而提供了把集成片贴到患者皮肤上的手段。
从集成的DDDS片中吸收治疗药物通常由很多因素决定，包括药物分子在药物制剂中的扩散系数、药物穿过限速膜(如果使用)的渗透系数、制剂中溶解药物的浓度、皮肤对药物的渗透性、在皮肤中和/或皮下其它组织中体液(包括血液)的循环、皮下组织中毛细血管壁的渗透性以及药物吸收进入皮下组织的贮存位置和从其中的释放。据认为，受控加热可能影响上述每一个因素，这样，值得并且方便地把温度控制组件与药物递送组件集成在一起。
本发明集成DDDS片可以使用范围很宽的药物制剂。制剂本身可以有很多形式，例如液体、凝胶、膏、糊或固体。一般地，治疗药剂混合或溶解进药物制剂中。本发明给药系统企图使用经皮传送药物制剂中的药物，包括但不限于诸如止痛剂、雄激素、麻醉剂和麻药之类的药物。药物制剂敷料器的结构能把持住药物制剂，以使敷料器上的药物制剂能容易地从贮存袋中取出并施加到患者的皮肤上。
温度控制组件具有温度调节元件和温度控制，以允许使用者调节温度，温度调节元件可以是发热元件(例如，加热片)。加热片是特别设计的，以提高经皮药物递送系统的效率和治疗效果。加热片的一个重要特征是，它能快速地把皮肤温度升高到约39℃～43℃的温度。加热片能在较长一段时间内把皮肤温度维持在此范围内。这不但提供了前后一致的加热，而且能防止使用其它方法时由于过热造成的皮肤损伤。
加热片的一个实施例对于集成片特别有用。加热片包括底、边框壁和盖围成的浅室。在浅室中有发热介质，当它与环境氧气接触时可以发热。这个室有一个盖，它是由氧气不能透过的材料制成的。盖上区域有开孔，使氧气进入室中。使用者可以选择性地盖住、部分盖住或打开开孔，以控制空气流入室中并在那里发热。
另外，可以用具有一定空气渗透性的膜盖住盖的部分或全部区域。这样，使环境空气以所需速率通过盖流入室中，结果引起发热介质的氧化反应，在皮肤上产生所需的温度。氧气也基本透不过室的底和边框壁。室中的发热介质一般包括活性炭、铁粉、盐和水。也可加入改善空气流动的物质，如细木屑。为了保证发热元件能正常地工作，本实施例中的各成分比例是很重要的，例如，按照典型的比例活性炭∶铁粉∶细木屑∶氯化钠∶水＝5∶16∶3∶2∶6(重量比)，能制作出相当良好的发热介质。
利用氧化反应发热的加热片需要保存在气密性容器中。当集成片从容器中取出时，环境中的氧气流入浅室中，引发发热介质中发热的氧化反应。单位时间的发热量由氧气通过盖流入发热介质的速率决定。可以使用小于盖上所有孔的数目和尺寸进一步控制单位时间的发热量。
有效地，像上面简要描述的一样，把作为温度控制组件的加热片与皮肤药物递送组件结合在一起就产生集成的经皮药物递送系统片。
集成的加热片设计使患者或护理者能够更方便地使用受控加热，用于更有效地经皮药物给药。另外，集成加热片的设计能在经皮药物给药中防止错用或不恰当地使用受控加热。集成加热片为相关的药物制剂提供了更均匀的加热。当患者使用具有独立温度控制元件的给药系统时，使用者就有可能不正确地放置温度控制元件，或者无意地移动了加热元件，这可导致药物制剂的不均匀加热。独立的温度控制元件需要患者或护理者决定使用哪一种加热元件、什么时间开始加热、什么时间结束加热、什么样的温度范围是适合的、以及把独立温度控制元件的热传导到或转移到哪里并且怎样做。实际的操作可以因患者和因治疗而异。患者和护理者容易对上述列出的问题做出错误决定并且错用独立加热元件。温度控制元件的不恰当使用将导致不适当的药物剂量。集成加热组件和药物递送组件可降低或消除错用独立温度控制元件的可能性。
集成加热片的优选实施例包括一个盘，它是由对挥发性液体，特别是水和酒精，有好的阻挡性的材料制成的，但不必对氧气有好的阻挡性。盘中有一个浅的储存器，它既能容纳药物制剂也能容纳药物制剂敷料器。药物制剂粘附在药物制剂敷料器上，药物制剂敷料器固定在一种对挥发性液体有好的阻挡作用的膜上。膜被热密封在盘的边缘，在盘和膜之间形成由储存器限定的密闭隔间。药物制剂放在所述隔间中。由于盘和室的盖作为溶剂的阻挡，当所述隔间气密封时，它阻止了物质在药物制剂和外部环境之间的转移。
膜的顶部是胶带，其面积略大于膜。胶带的粘合剂一侧面向膜，胶带的边缘延伸超过膜的边缘。胶带延伸超过膜的边缘的那部分用于把集成片固定到使用者的皮肤上。加热片固定在胶带的上面，并位于胶带的中心。合于希望地含有发热介质的加热片的内侧面积基本等于或略大于药物制剂敷料器的面积，以提供有效的加热。换句话说，当加热片固定在膜屏障和药物敷料器上时，发热元件应位于任何药物面积的正上方，这样基本所有的药物制剂(也包括阻隔膜)被一致地和均匀地加热。
在优选的实施例中，盖膜的最外边缘不密封在盘上，并且胶带放在盖膜的上面，其粘合剂一侧粘附在盖膜上。胶带的尺寸可以与盖膜相同，或者优选地，略大于盖膜。如果胶带略大于盖膜，胶带延伸超过盖膜边缘的部分靠在盘上。当患者从盘上取下胶带使用时，胶带可以从盘的一端上剥离。盖膜没有密封在盘上的部分(但粘附在胶带上)被胶带提起。当继续剥离时，整个盖膜以及粘附在上面的药物制剂，被胶带提起。这样，胶带的上方是加热片，下方是药物制剂，接着用此胶带把集成片粘附到皮肤上。盘的末端可凹进去一块以便于开始剥离。
集成片密封在气密性容器中。制剂完全密封在盘和阻隔膜之间的空间中，因此在制剂和发热介质或外部环境之间不会发生物质交换。发热介质也密封在气密性容器中，因此它完全包含在气密性容器的空间中。这样药物制剂完全与温度控制组件和外部环境隔离。温度控制组件与药物制剂之间隔离。当集成片密封在气密性容器中时，温度控制组件也与外部环境之间隔离。这样，加热片可以与给药组件集成在一起，并能一起储存在气密性室中，例如由对空气和潮气都有很好阻挡作用的膜制成的小袋。
在集成的DDDS片的一个实施例中，阻挡给药系统组件和温度控制组件之间不希望的物质传递的屏障可以包括一个或多个腔或隔间，药物递送组件和温度控制组件在其中是隔离的，但结构上仍集成在一起。根据具体的药物制剂和温度控制组件的需要，这些腔可以是不透气的物质。同样的，阻挡药物给药和温度组件之间物质传递的装置包括腔或小袋，其中储存着集成加热片。根据需要，潮气、氧气、光或其它环境因素不能透过腔或小袋。
在集成加热片的另一实施例中，提供了防止不合希望的热损失的手段。防止不合希望的热损失的手段包括在药物给药和温度控制组件中使用隔热材料。其它防止不合希望的热损失的手段包括使用粘合剂以及其它把集成DDDS片固定和密封到使用者皮肤上的手段，这样热不能从药物递送组件和温度控制组件未固定的边缘或角上散失，并且定做的集成加热片形状和样子能更好地适合使用者身体的特殊部分。
在本发明的一个实施例中，提供了防止不合希望的热损失的手段。在某些情况下，把片的角固定在使用者的皮肤上是困难的。图4示出的集成加热片基本呈椭圆形。与长方形或方形的片比，椭圆形没有角。因此，椭圆形消除了角，实现了防止热从未固定的角散失，而角是难以固定的并产生不合希望的热损失。
本发明的另一个实施例为发热组件提供了泡沫盖。泡沫带盖有隔热的性能，能把通过盖的热损失降到最小程度，并能防止环境温度的变化不利地影响对加热的温度控制元件的发热。并且，也设计了能隔绝集成加热片暴露表面的隔热盖。
经常需要发热介质和药物制剂在储存和/或使用期间相互间完全密封并密封于外部环境中。尽管需要复杂的密封用于保存药物制剂和发热介质，但也需要提供便于应用和使用的上述两个组件。本发明新颖的结构既能满足组件在保存和/或使用期间的隔离，也能方便应用和使用。
本发明温度控制组件和药物递送组件优选的是隔离的。使用隔离的温度控制组件和隔离的药物递送组件是为防止或避免与环境之间和与装置的其它组件之间的不合希望的反应。例如，隔离的温度控制组件可以是封装在完全气密性环境中的放热介质，并具有能防止温度控制组件中的发热介质、环境和药物递送组件之间不合希望的物质传递的屏障。同样的，隔离的药物递送组件可以封装在完全气密性室中，并具有能防止外部环境、温度控制组件和药物递送组件之间不合希望的物质传递或交换的屏障。取决于发热介质和使用的药物制剂，每个组件所需的隔离可以是不同的。
没有仔细的设计，企图把放热氧化反应与经皮药物给药结合将是行不通的和无效的结合。因为组件没有恰当地和方便地隔离，有些是行不能的和无效的。通过蒸气吸收，药物制剂中的物质可受损失到和/或弄坏发热氧气化反应元件。在储存期间，从药物制剂中丢失的物质可引起药物制剂的功能与所希望的原始状态明显不同。并且，温度控制元件的物质也可与药物制剂发生不合人意的反应，使药物制剂失效或无效。其它结合对于制造和使用来说是困难的或不切实际的。
附图的简要描述尽管本说明书和权利要求书特别指出并明确提出了认为是本发明的内容，结合附图阅读下面本发明的说明，将更加确定本发明的优点。在附图中


图1是本发明温度控制装置实施例的侧剖视图；图2是本发明温度控制装置另一个实施例的侧剖视图；图3是本发明经皮药物递送系统实施例的侧剖视图；图4是本发明图2中的温度控制装置与到图3中的经皮药物递送系统结合的侧剖视图；图5是本发明温度控制装置的时间与温度的曲线图；图6是本发明九名志愿者加热和不加热接触四小时含芬太尼的DDDS后平均芬太尼浓度与时间的曲线图；图7是本发明温度控制装置的时间与温度的曲线图；图8是本发明温度控制装置另一个实施例的侧剖视图；图9是本发明经皮药物递送系统另一个实施例的侧剖视图；
图10是本发明图8中的温度控制装置与到图9中的经皮药物递送系统结合的侧剖视图；
图11是本发明经皮药物递送系统另一个实施例的侧剖视图；
图12是本发明图8中的温度控制装置与到
图11中的经皮药物递送系统结合的侧剖视图；
图13是本发明温度控制装置另一个实施例的侧剖视图，其中在氧气激活温度调节机构室上有三个盖层；
图14是
图13中本发明温度控制装置的侧剖视图，其中去除了第一盖层；
图15是
图14中本发明温度控制装置沿线15-15的俯视图；
图16是
图14中本发明温度控制装置的侧剖视图，其中去除了第二盖层；
图17是
图16中本发明温度控制装置沿线17-17的俯视图；
图18是
图16中本发明温度控制装置的侧剖视图，其中去除了第三盖层；
图19是
图18中本发明温度控制装置沿线19-19的俯视图；图20是本发明具有限速膜的经皮药物递送系统另一个实施例的侧剖视图；图21是本发明电子温度控制机构的侧剖视图；图22是本发明包括充满过冷液体柔性袋的温度控制装置的侧剖视图；图23是本发明直接应用到患者皮肤上的温度控制装置的侧剖视图；图24是本发明应用到DDDS和注射或贮存药物点的隔热材料的侧剖视图，其中隔热材料使温度变化降低到最小和/或提高DDDS和其下面皮肤的温度；图25是集成片的一个实施例分层剖开的的透视图；图26是
图1集成片的分解图；图27是
图1中的片贮存时的剖视图；图28是药物递送组件的集成片的一个实施例的顶部透视图；图29是加热片的剖视图。
上述实施方案的详细描述
图1-29示出了不同温度控制或其它装置和经皮药物递送系统。应该理解的是，所给出的示图和以下的说明并不意味着是对任何特定装置的实际视图的图示，而仅是作为理想化的代表，比其它的可能图示更清楚和彻底地描述本发明。各图中相同的元件使用相同的数字表示。
图1示出的本发明温度控制装置100，包括由底壁102、顶壁104和侧壁106围成的室，其特征在于温度调节机构108放置在其中。温度调节机构108包括发热氧化反应机构、电加热单元、放热结晶机构、吸热结晶机构、加热/冷却机构、冷却机构，等等。
图2示出的本发明温度控制装置100，包括由底壁102、顶壁104和侧壁106围成的温度调节机构108。底壁102优选地是塑料，侧壁106优选地是由柔性的不透气的材料制成，例如不透气的闭孔泡沫材料。温度控制装置100底壁102的一部分或全部包括粘合材料112，用于粘贴到DDDS或患者的皮肤上。温度调节机构108优选地包括以适当比例组成的活性炭、铁粉、氯化钠和水。供任选择地，此组成中可以加入锯末以使空气在此组成中流动和/或为此组成提供一个“体部”。顶壁104优选的也是由柔性的不透气的材料制成，其中穿过有孔114。优选地，在顶壁104和温度调节机构108之间有一层透气膜116，以调节通过孔114到达温度调节机构108的空气量。透气膜优选的是多孔膜(例如CoTranTM牌9711号微孔聚乙烯膜，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司生产)。
图3示出的本发明经皮给药系统120(以下记为DDDS120)包括由柔性材料制成的壳122。壳122优选地包括侧壁124和顶壁126，壳122中有药物制剂128。优选地，DDDS侧壁124的底部包括粘合剂132以把DDDS120粘贴在患者的皮肤上。
图4表示把图2的温度控制装置100粘贴到图3的DDDS120上。DDDS120粘贴到患者皮肤134的一部分上。温度调节机构108的面积优选地略大于药物制剂128的面积。温度控制装置100和DDDS120优选地贮存在气密性容器分开的舱室中(或者贮存在分开的气密性容器中)。
图25-27表示集成片的不同视图。集成片2包括温度控制组件20和药物递送组件4。集成片2保存在金属箔小袋6中。
药物递送组件4还包括盘8，其中有药物制剂储存器40和基本与药物制剂储存器40一样大的药物敷料器储存器42。盘8具有沿其周边延伸的边缘44。药物制剂10放置在盘8的制剂储存器40中。纱布12放在敷料器储存器42中，并与放在制剂储存器40中的药物制剂相接触。薄膜屏障16可以松开地固定在盘8的边缘44上和固定在纱布12上。固定在盘8的边缘44上的薄膜屏障16限定了一个药物制剂隔间。胶带18可以松开地固定在盘8的边缘44上和固定在薄膜屏障16的上方。胶带18比薄膜16、纱布12和药物制剂10都宽并且长，使得胶带18超出了薄膜16、纱布12和药物制剂10的周边。胶带底侧的粘合剂用于把集成片固定在使用者的皮肤上，并把胶带18固定在盘8上。
温度控制组件20还包括片储存器52。片储存器由医用带基22、泡沫带框24和泡沫带盖28围成。发热介质放在片储存器52中。盖28上有多个孔32。孔32可以选择性地由透氧气孔盖54或空气流动速率限制孔盖54盖住或打开。孔盖54使之能够通过盖住或打开一些或全部的孔32，或者通过改变打开孔的持续时间，可以选择性地调节盖28渗透性。孔32也可以选择有空气渗透性的膜(未示出)盖住。
在优选的实施例中，隔离药物递送组件的装置是由薄膜屏障16和盘8围成的室。其它隔离药物递送组件的装置包括其它可供选择的物理屏障。
图3示出的优选实施例给出了用于隔离温度控制组件的手段包括金属箔小袋6。其它把此组件与外界环境因素隔离的手段包括其它可供选择的物理屏障，用于把集成片组件与环境隔开。
图2示出的一个实施例给出的温度控制组件20包括界定在不透气盖28中的孔32，孔32可以选择性地盖住或打开。其它控制温度手段的设计与温度控制组件20中的发热介质34有关。这种可供选择的手段包括用于调节温度的电子装置和用于控制由放热反应产生的加热的其它方法(即环境氧气通过框壁进入发热介质)。
在图2所示的优选实施例中，温度调节元件是发热介质34，更具体地是能经受与氧的放热氧化反应的介质。也可以设计其它温度调节元件，如电子发热元件和其它放热化学反应。
应该考虑胶带和隔膜的相对位置以及粘合剂和热密封的相对强度以使片容易地从盘上取下而不会无意地拆卸集成片2。如图4所示，优选热密封膜16至少有一个端部17与盘之间保持不密封，但贴在胶带上。这使热密封膜16可以用胶带取下，而不是仍固定在盘8上。在图4所示的实施例中，发现从约距膜16的窄端2mm处中止热密封带是适合的。
在实际实验中，温度控制装置100包括侧壁106，它是由1/4英寸厚的长方形泡沫带(4层1779号1/16英寸厚的白色泡沫带，3M公司，美国明尼苏达州Minneapolis的公司，美国明尼苏达州Minneapolis)围成，外部尺寸约为2.25英寸×4英寸，其中有内部尺寸约为1.75英寸×3.5英寸的开口；底壁102，包括尺寸约为2.25英寸×4英寸的长方形医用带(1525L号塑料医用带，3M公司产品，美国明尼苏达州Minneapolis的公司产品，美国明尼苏达州Minneapolis)，其没有粘合剂的一侧与侧壁106的底部相接；顶壁104，包括长方形1/32英寸厚的泡沫带(9773号1/32英寸黄褐色的泡沫带，3M公司产品，美国明尼苏达州Minneapolis的公司产品，美国明尼苏达州Minneapolis)，其中有32个孔114(直径约1/16英寸)。侧壁106、底壁102和顶壁104围成一个室。顶壁104的孔114由透气膜116盖住，透气膜116包括多孔膜(9711号CoTranTM膜，3M公司，美国明尼苏达州Minneapolis的公司，美国明尼苏达州Minneapolis)，放置于顶壁104和温度调节机构108之间。放置在室中的温度调节机构108包括活性炭、铁粉、锯末、氯化钠和水按重量比约为5∶21∶3∶2∶6重量约为31克的混合物。
在志愿者皮肤上测试了温度控制装置100，其中把温度探头放在温度控制装置100和志愿者皮肤之间测量温度。温度试验的结果示于图7和表D中，可以看出温度控制装置100能把皮肤的温度在窄的、升高的约为41℃～44℃的范围内保持较长一段时间(至少840分钟)。
表D
上述实验结果和这里对加热片的描述显示出加热片比在先技术具有独特的优势，并且在某些情况下，比其它温度控制装置的发热方法也具有独特的优势。加热片提供一种安全的手段，借此可以升高皮肤的温度。由于发热元件是控制的铁粉与氧气之间的氧化反应，大大减少了发热元件过热并产生皮肤外伤的机会。使用有选择的空气流动速率的盖限制与铁粉接触的氧气的数量，放热反应的发热能维持在安全的温度范围内。并且，发热元件不能含有危险性化学物质。由于反应物是粉末的形状，如果盛反应组件的室被刺破，与如果反应组件主要是液体的情况相比，它们不容易泄露。
加热片的使用也是方便的。由于设计的加热片在氧化反应和环境氧气之间具有选择性渗透屏障，所以可能改变和调节由室中氧化反应发热升高的温度。通过改变盖上孔的数量和/或尺寸可以做到这一点。本发明的一个实施例提供了透气的气孔盖，用于把盖上的气孔盖住。使用者能选择性地盖住或打开一个或几个孔，以加快或降低放热反应的速率，从而调节和控制发热元件产生的热。另外，透气膜暴露的表面积极大地决定了氧气与发热元件接触的速率，为了把温度调节在窄的可用的温度范围内，可以覆盖暴露表面积的所需部分。
通过调节反应物暴露在氧气中的时间和/或通过调节放在隔间中反应物数量，可以改变加热的持续时间。加热片所能调节的容量使得加热片可应用于多个方面，以满足患者或护理者的需要。加热片另一个便利的特征是它使用氧气激活发热元件。通过把加热片简单地暴露在环境氧气中就能方便地激活加热片，例如当加热片在使用前从气密性小袋中取出时。加热片不需要电或其它的外部能源就能发热，因此便于携带。
加热片的独特之处还在于，它提供了经皮药物给药中受控加热所需的低成本的溶液。加热片的制作并不十分复杂，并且加热片的设计和外形使加热片容易销售和贮存。制作加热片的元件容易从已建立起来的工业货源中以较低的成本获得。加热片也是环境友好的。
本发明另一个新颖的特征是在发热装置中提供了隔热层。如图25所示，本发明的一个实施例除去用于把热传递到被加热的目标(即经皮药物片，加热装置下面的皮肤区域)的表面外，发热元件在所有方向上与环境空气之间都是隔热的。装置4中围绕发热介质8的隔热层6使装置4与外部环境之间隔热，并使发热介质8中更好地累积热量。这意味着，与没有隔热层的装置相比，用低的发热速率能达到相同的加热温度。本发明使给定数量的发热介质发热持续时间延长，这对于需要紧凑型的装置是非常需要的。如果加热装置直接作用到皮肤上，通过使发热介质有效但产生略低的加热温度，也把烫伤皮肤危险的可能性降到最低。
图8示出温度控制装置150另一个实施例，包括由底壁102、顶壁104和侧壁152围成的温度调节机构108。下面侧壁152伸出底壁102一段距离形成空腔154。底壁102优选的是由塑料带制成，侧壁152优选的是由柔性的不透气的材料制成，例如不透气的闭孔泡沫材料。温度控制装置150底部的一部分，在侧壁152的底部上包括粘合材料112，并且优选地在底壁102的底部包括第二粘合材料156，其中，第二粘合材料156的附着力比粘合材料112的小。同样地，温度调节机构108优选地包括以适当比例组成的活性炭、铁粉、氯化钠、水和供选择的锯末。顶壁104优选的也是由柔性的不透气的材料制成，其中有孔114。优选地，在顶壁104和温度调节机构108之间有一层透气膜116，以调节通过孔114到达温度调节机构108的空气量。
图9示出的DDDS160包括由柔性材料制成的壳122。壳122优选地包含侧壁124和顶壁126，壳122中放有药物制剂128，并且可以包含膜130，膜130可以是限速膜。
图10表示附着在图9的DDDS160上的图8的温度控制装置150。DDDS160放在(或用粘合剂粘贴到，没有示出)患者皮肤134的一部分上，并且温度控制装置150放在DDDS160上，使得DDDS160位于空腔154中(见图8)。粘合材料112粘贴到皮肤134上并把温度控制装置固定在适当位置上。如果DDDS160没有粘贴在皮肤上，温度控制装置150把DDDS160固定在适当位置上。优选地，用粘合材料(没有示出)把DDDS160粘贴到皮肤134上，温度控制装置150放在DDDS160上。用粘合材料112把温度控制装置150粘贴在皮肤134上，用第二粘合材料156(第二粘合材料156的附着力比DDDS160和皮肤134间的任何粘贴粘合剂(没有示出)的都小并且小于温度控制装置150和皮肤134间的粘合材料112的附着力)把温度控制装置150粘贴到DDDS160上。这种安排能保证温度控制装置150和DDDS160与皮肤134间的附着，还能在不取下DDDS160的情况下取下温度控制装置150。
图11示出的DDDS166包括由柔性材料制成的壳123。壳123优选地包括顶壁125和膜103，该膜可以是限速膜，壳123中放有药物制剂128。
图12表示把图8的温度控制装置150粘贴到
图11的DDDS165上，类似于
图10的说明。
实施例1在施加片前(0小时)以及施加片后的2、4、6、8、10和12小时采集用于检测血清睾丸激素浓度的静脉血样。在12小时抽完血后，取下片系统。所选择的Androderm睾丸激素经皮系统是5mg系统，它具有24cm2的总接触面积和15cm2药物储存器，其中含有溶解在酒精基凝胶中的24.3mg睾丸激素USP。使用放射性免疫分析确定血清睾丸激素浓度。表B给出了0、2、4、6、8和10小时的血清睾丸激素浓度。可以发现，使用具有受控加热辅助的药物给药片(CHADD片)的雄激素睾丸激素经皮系统的睾丸激素给药，与单独使用Androderm睾丸激素经皮系统片相比，在受检者血液中产生了明显地高的睾丸激素浓度。
表B血清睾丸激素浓度
在设计用于确定受控加热的给药系统是否会明显增强睾丸激素的吸收的试验研究中，一个成年志愿者在第一治疗臂上接受了Androderm5mg片12小时，在第二治疗臂上接受了Androderm5mg片加CHADD受控加热活化的经皮给药片12小时。每个治疗臂都保持三天的时间。Androderm片是美国犹他州盐湖城的TheraTech公司生产的。CHADD片是ZARS公司制造的，其功能和设计与产生表D(在下面)数据所用的加热片相似。它由5个构件组成泡沫带盖、微孔膜、发热介质、泡沫带储存器和底部胶带层，发热介质装在泡沫带储存器中。除了发热介质外，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司制造了所有用于CHADD片构件的材料。
因此，可以认为，提高温度增加皮肤的渗透性(与没有这样加热机构的ATTS120比)，并引起进入患者体循环中的睾丸激素加快。这将使得血清睾丸激素更快地达到所需的治疗量。还认为加热能增强皮下组织的体液循环和血管壁的渗透性，并使睾丸激素用很少的时间进入皮下组织贮存位置。结果，患者更快地接收了雄激素化合物并收到了改善的治疗(与不加热的ATTS120不能递送足够量的睾丸激素的情况比)。
应该理解的是，所希望的增加体循环中雄激素的浓度可以通过增加给药系统递送的雄激素的浓度、和/或给药系统递送的雄激素衍生物和/或不同的雄激素达到。例如，为了增加体循环中睾丸激素的浓度，可以通过给药系统递送睾丸激素庚酸盐。这样，给药系统雄激素(在此情况中为睾丸激素庚酸盐)方便了体循环中目标雄激素(睾丸激素)浓度的增加。
1.在设计用于确定受控加热给药系统的发热是否明显增加睾丸激素的吸收的研究中，在12小时的时间内采集了六个成年志愿者的血清睾丸激素水平。接着，志愿者在第一治疗臂上接受了Andorderm5mg片12小时。志愿者又在第二治疗臂上接受了Andorderm5mg片加CHADD受控加热活化的经皮给药片12小时。每个治疗臂都保持三天的时间。Androderm片是美国犹他州盐湖城的TheraTech公司生产的。CHADD片是ZARS公司制造的，其功能和设计与产生表D(在下面)数据所用的加热片相似。它由5个构件组成泡沫带盖、微孔膜、发热介质、泡沫带储存器和底部胶带层，发热介质装在泡沫带储存器中。除了发热介质外，美国明尼苏达州Minneapolis的3M公司制造了所有用于CHADD片构件的材料。在CHADD片和Androderm片之间放入纱布带以便于用完后取下CHADD片。
在非治疗臂上于0、1、2、4、6、8、10和12小时采集用于测定血清睾丸激素浓度的静脉血液样本，以得到基线数据。在施片前(0小时)以及施片后的2、4、6、8、10和12小时采集用于检测血清睾丸激素浓度的静脉血样。在12小时抽完血后，取下片系统。所选择的Androderm睾丸激素经皮系统是5mg系统，它具有24cm2的总接触面积和15cm2药物储存器，其中含有溶解在酒精基凝胶中的24.3mg睾丸激素USP。使用放射性免疫分析确定血清睾丸激素浓度。表B-1给出了0、1、2、4、6、8、10和12小时的血清睾丸激素浓度。作为试验研究，本研究表明，使用具有受控加热辅助的药物给药片(CHADD片)的雄激素睾丸激素经皮系统的睾丸激素给药，与单独使用Androderm睾丸激素经皮系统片相比，受检者血液中产生了明显高的睾丸激素浓度。
表B-1
实施例2图8-12示出了使用本发明实施例的另一个实例，它用于尼古丁经皮给药以抑制对尼古丁的需求，包括使用者把尼古丁DDDS160、165放到皮肤134上。数小时后，使用者血流中得到稳态的尼古丁浓度，这足以抑制对尼古丁的基本需求。当使用者对尼古丁的需求开始增加时，使用者把温度控制装置150放在DDDS160、165上面。优选的，在放热反应消耗完温度调节机构108前，温度控制装置150至少加热15分钟。加热加快了尼古丁穿过皮肤的传送，并加快了DDDS160、165下方组织中血液的流动，从而以加快的速率把储存在DDDS160、165下方组织中的尼古丁带入体循环。结果，使用者血液中尼古丁的浓度快速增加以治疗对尼古丁的迫切需求。加热后，尼古丁吸收速率逐渐回到正常的血流中尼古丁稳态浓度。
实施例3图8-12示出了使用本发明实施例的另一个实例，它用于睾丸激素的经皮给药以增加和优化药物给药量，包含使用者把DDDS160、165，例如每天一次皮肤睾丸激素片，如美国犹他州盐湖城的TheraTech公司生产的Androderm片，放到皮肤1 34上。一般在晚上，如晚上10点，把DDDS160、165片用到皮肤134上。但是，如果使用者在第二天不能得到足够剂量的睾丸激素，使用者就把温度控制装置150放在DDDS160、165上面。DDDS160、165，皮肤134和皮下组织温度的升高明显睾丸激素的皮肤吸收。另外，如果DDDS160、165有渗透增强剂，例如甘油单油酸酯，加热也使增强剂的透过皮肤加快，从而使其效率更高。最终的结果是，使用者从DDDS160、165得到足够的睾丸激素。并且，当使用者非常需要高剂量时，使用者也可在早上将温度控制装置150放在DDDS160、165上面，以便从早到晚都能递送较高的睾丸激素。通过受控加热增加睾丸激素的吸收可降低DDDS160、165中使用的渗透增强剂的浓度。在睾丸激素DDDS中，为了递送足够的睾丸激素通常需要渗透增强剂，但是，渗透增强剂可导致严重的皮肤刺激，例如Androderm片中的甘油单油酸酯。
实施例4
当然，应该理解的是，DDDS160、165和温度控制装置150能用于运动创伤。例如，一个人在体育事故或此类的事件中肘部受伤，使用者能使用含有止痛剂的DDDS160、165，例如DDDS160、165中含有地塞米松、冬青油或此类药物。温度控制装置150产生的热驱动更多的药物进入肘部，并且加热引起的血流增加使药物进入肘部的较深处。
实施例5使用示于图8-12本发明实施例的另一个实例包括，当制剂128中活性成分的扩散系数和/或穿过限速膜130的渗透系数太低以致于它主要决定了药物从DDDS160、165中吸收进入患者体内的总吸收速率时，使用温度控制装置150给药。作为使用DDDS160、165的实例，患者或护理者把DDDS160、165放在患者皮肤134上。如果使用DDDS160、165一段时间后，确定了对于此特定患者及其病情，血流中需要较高的药物浓度以恰当地治疗他的病症，就把温度控制装置150放在DDDS160、165上面以加热DDDS160、165。
升高温度增加DDDS160、165中制剂活性成分的扩散系数和增加穿过DDDS160、165中限速膜130的渗透系数，这转而增加了活性成分进入患者体内的总速率。因此增加了血流中活性成分的浓度。结果，患者得到改善的和恰当的效果。
实施例6使用示于图8-12本发明实施例的另一个实施例包含，使用温度控制装置150以缩短药物从DDDS160、165中渗出的起始时间。举例来说，患者或护理者把DDDS160、165放在患者的皮肤134上，并把温度控制装置150放在DDDS160、165上。优选地，温度控制装置150在温度调节机构108中包括足够数量的活性炭、铁粉、氯化钠和水，以维持至少4小时的放热反应。
从温度控制装置150中释放的热提高皮肤134和DDDS160、165的接触表面到约60℃的温度，优选的是在约36～46℃之间的窄温度范围，更优选的是在约37～44℃之间，并且在一段时间内维持此温度(即，大约4小时)。在这段时间内，热量加快了药物从DDDS160、165中释放的速率、穿过皮肤134的渗透速率和血液循环的速率，较快地把芬太尼带入体循环中。当放热反应停止后(约4小时)，血流中药物的吸收和浓度开始从DDDS160、165放热引起的较高的水平降低到正常(不加热的)水平。患者继续使用此系统到一定的总共在48到72小时之间时间。与不使用温度控制装置150的DDDS160、165相比，药物开始在血流出现的时间明显提早，缩短了起始时间，并且在使用的最初几小时内血流中药物浓度明显高于不加热DDDS160、165产生的浓度。治疗性的血清药物浓度因人而异。例如，某些人响应高于0.2ng/ml的浓度。参考图6，用加热系统达到0.2ng/ml浓度所需的时间是用不加热系统的三分之一(即，约70分钟与约210分钟相比)。
一段时间之后，当温度控制装置150的放热反应逐渐停止发热时，血流中药物的浓度开始逐渐达到其正常的稳态药物浓度，如果有充足的时间，在不加热的DDDS160、165中最终也将达到这种浓度。结果，温度控制装置150在没有明显改变稳态给药速率的情况下明显缩短片中药物的起始时间，从而，此方法提供的重要优点在于，在没有明显改变稳态给药速率的情况下可以缩短已在临床使用的DDDS160、165的起始时间，所述稳态给药速率不仅是足够的，而且是护理者和患者所熟悉的。
实施例7使用示于图8-12本发明实施例的再一个实例也包括，使用温度控制装置150以缩短药物从DDDS160、165中渗出的起始时间。举例来说，在疼痛的治疗程序之前，局部麻醉药，如利多卡因和丁卡因的共晶混合物，可以用DDDS160、165给药以使皮肤134失去感觉然后再进行痛苦的手术。通过把温度控制装置150放在DDDS160、165上可以达到在短时间内较快生效和较深的麻醉效果，其中温度控制装置150能把皮肤加热到约37℃～41℃的窄范围内，优选地约39℃～40℃，至少达30分钟。皮肤134在30分钟或较短的时间内失去感觉，这比没有加热的短很多。取决于原来的皮肤温度，据认为这种加热将把起始时间减少没有加热起始时间的约60％。
实施例8使用示于图8-12本发明实施例的再一个实施例也包括，使用温度控制装置150增加DDDS160、165中药物的溶解度。例如，制剂设计得含有的药物在制剂中的溶解度太低以致于其中大部分是不溶解的颗粒形状，但溶解度随制剂温度的升高而增加。
患者把这种DDDS160、165放在自己的皮肤上。如果患者从DDDS160、165接受的药物化合物剂量不足，患者就把温度控制装置150放在DDDS160、165上。温度控制装置150产生的热提高了DDDS160、165中制剂的温度，并在DDDS160、165应用过程的相当大部分或全部中维持此升高的温度。制剂温度的升高增加了制剂中药物化合物的溶解度。因此，更多药物化合物溶解在制剂中，便得到较高的药物化合物经皮渗透的驱动力。结果，较多的药物化合物进入患者体内。
尽管实施例1-10讨论了具体药物的应用，但应当理解的是，本发明并不局限于任何特殊药物。应该理解的是，相当多的药物种类和特殊药物可以在本发明中使用。药物种类包括但不限于雄激素、雌激素、非类固醇抗炎症药、抗高血压药、止痛药、抗抑郁剂、抗生素、抗癌药、局部麻醉药、止吐药、抗传染药、避孕药、抗糖尿病药、类固醇、抗过敏药、抗偏头痛药、戒烟药和减肥药。特定药物包括但不限于睾丸激素、雌二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、冬青油、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、维生素A、维生素C、维生素E、丙胺卡因、丁哌卡因、sumatriptan、和二氢麦角胺。
实施例9使用示于图8-12本发明实施例的再一个实例也包括，使用温度控制装置150把DDDS160、165维持在稳定的温度。某些药物有较低的治疗指数，意思是治疗剂量间的差别和能引起严重和/或不希望的副作用的剂量小。这样，这些药物的经皮给药可能是危险的(过量)或无效的(欠量)，特别是对于那些皮肤暴露在环境温度变化大的个体，例如在极端天气状况下工作的人。环境温度的变化能引起皮肤温度的变化，这能明显改变药物的最终皮肤吸收。用温度控制装置150覆盖含低治疗指数药物的DDDS160、165能在窄的温度范围内调节皮肤温度，并减小药物皮肤吸收的变化。能从此方法中的药物或药物种类，包括药物但不限于尼古丁、硝酸甘油、可乐宁、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素等药物，和非类固醇抗炎症药、抗高血压药、止痛药、抗糖尿病药和抗偏头痛药等药物种类。
图13-19表示温度控制装置170的另一个实施例。
图13表示的温度控制装置170与图8所示的实施例相似，但包括由多个室172组成的温度调节机构108，室172之间由不透气壁174隔开。温度调节机构108基本由底壁102、顶壁104和侧壁152围成。再次，温度调节机构108优选的包括地组份有活性炭、铁粉、氯化钠、水和供选择的锯末，每个室172中放有此组份。顶壁104优选的也是柔性的不透气材料，其中穿有多个孔114，优选地，每个室172有一行孔114。在顶壁104和温度调节机构108之间放有透气膜116，以调节通过孔114达到温度调节机构108的空气量。顶壁104至少有一个盖盖住用于调节空气进入室172的多个孔114。如
图13所示，顶壁104上有三层盖。第一盖层176贴在顶壁104上，并有开口178(见
图17)以使3个孔114中露出2个。第二盖层182贴在第一盖层176上并有开口184(见
图15)以使3个孔114中露出1个。顶盖186，没有开口，贴在第二盖层182上。这样，患者对室172暴露在环境空气中的百分数有不同的选择。如果需要从三分之一室中发热，去掉顶盖186，如
图14和15所示。如果需要从三分之二室中发热或如果第一个三分之一的温度调节机构108用完后还需要另外的热，顶盖186和第二盖层182都去掉，如
图16和17所示。如果需要所有室的发热或如果第一个和第二个三分之一的温度调节机构108用完后还需要另外的热，顶盖186、第二盖层182和第一盖层176都去掉，如
图18和19所示。当然，应该理解的是，能使用具有任意数量孔的、或多或少的盖层，以激活任意所需数量的温度调节机构108。
从而，举例来说，患者能在使用温度控制装置170时有很多的选择，用于抑制剧痛。当剧痛发作时，患者把温度控制装置170放在止痛药物DDDS上并按以下任一项做1)取决于治疗剧痛所需额外的止痛药物的多少去除必需的盖，激活特定数量或百分数的室172。优选地，当不再需要额外的止痛药物时，还可以优选地重新贴上盖以中止放热反应。
2)激活特定数量或百分数的室172，用完那些室172中所能产生的热量，接着激活另外的(未激活的)室172。这延长了温度控制装置170的加热时间。总加热时间的长度由特定患者剧痛的典型持续时间确定。
3)激活足够的室172以治疗一次发作的剧痛，并保留加热片在原位置。当下一次发作的剧痛到来时，激活未用的室172。
图20示出的经皮药物递送系统190(下文记为“DDDS190”)具有限速膜192。DDDS190的结构与图3中的相似。但是，DDDS190包括限速膜192，它位于药物制剂128和患者皮肤134之间。
一般地，药物制剂128中药物通过限速膜192的渗透性明显低于药物制剂128中药物进入普通患者皮肤的渗透性。限速膜192的使用能使总渗透达最小程度，并调节给予患者药物的数量，从而避免发生药物过量。本发明的另一个方面是使用温度敏感的限速膜，使得药物通过限速膜的渗透速率随温度升高明显增大。使用这种DDDS190，上述温度控制装置100(
图1和2)、150(图8)和170(
图13)能用于增大穿过限速膜192的药物给药速率，达到治疗剧痛、减小起始时间、增大稳态给药速率或其它上述优点。
可能的温度控制机构并不局限于放热反应混合物，例如上述的铁粉、活性炭、盐、水和锯末。图21示出一种电子温度控制机构200，包括电加热元件202，它由底壁202、顶壁104和侧壁152围住(如图8相似)。侧壁152，优选地，在底壁102下面延伸一段距离以界定空腔154。当然，应该理解的是，电加热元件202不必要有形成空腔154的侧壁152。
底壁102和侧壁152优选地由柔性的不透气材料制成，例如不透气的闭孔的泡沫材料。温度控制装置200底部的一部分包括在侧壁152上的粘合材料112，并优选地包括在底壁102底部的第二粘合材料156，其特征在于第二粘合材料156的附着力优选的小于粘合材料112的。电加热元件202优选的包括柔性的电阻板，当通过线206和208提供电流时它能发热。电流优选地由电池212提供，电池212附着在控制机构214和电子开关216上。电池212、控制机构214和电子开关216优选地附着在顶壁104的顶表面上。通过触发电子开关216，电流开始从电池212流向电加热元件202，从而使电加热元件202工作。温度传感器218，例如热敏电阻，优选地附着在底壁102的底部，并通过电线222把信号(对应于底壁102底部的温度)传递到控制机构214。控制机构214调节电加热元件202的电流，以使电加热元件202快速地把底壁102和DDDS(未示出)顶部之间接触面的温度升高到预定水平。控制机构214可以包括以下特征1)允许医师或护理者为每个患者设定每个加热周期长度的机构，它使医师能够限制加热，因此也限制了基于患者状况患者所能接受的额外药物的数量；2)允许医师或护理者设定加热周期间的最短时间的机构，因此限制了患者通过增加的热量获得额外药物的频度；3)允许医师或护理者设定预定温度的机构；和/或4)允许医师或护理者受控加热温度曲线的机构，例如在预定的时间周期内逐渐提高加热温度或降低温度。这些特征有可能让那些简单的DDDS给医师和/或患者在额外药物的给药数量和时间上有多种控制选择可能性。
实施例10使用的本发明诸如图21所示的实施例的实例，包括使用温度控制装置200缩短局部麻醉药的起始时间。此局部麻醉药组成为约14％(重量百分比)的丁卡因/利多卡因共晶混合物，8.6％(重量百分比)的聚乙烯醇(PVA)，0.17％(重量百分数)的氢氧化钠(NaOH)，其余为水(H2O)。薄片形状的局部麻醉药放在志愿者左前臂；温度控制机构200，设定到保持41℃温度，放在局部麻醉药上面。局部麻醉药也放在志愿者的右前臂上(在不同时间)，并保持为室温(约24℃)。结果列于表D，其中当用钝的物体刺皮肤时，局部麻醉效果由疼痛分数来衡量。疼痛分数定义如下分数效果0 无效1 在无感觉和中度无感觉之间2 中度无感觉3 几乎彻底无感觉4 彻底无感觉，但不深5 彻底无感觉并且深表D
因此，可以看出，加热降低彻底和深入失去知觉的起始时间约33％。
实施例11使用示于图23-24本发明实施例的一个实例包括，使用能加热和冷却的温度控制装置300。从而，根据需要能增大或减小DDDS药物制剂的吸收速率。
例如，如图23所示，如果患者体内的药物水平需要调节时，就把温度控制装置300放在DDDS160上。加热使药物吸收增加(如上所述)，冷却则减少药物吸收以防止药物过量。图23示出的温度控制装置300是既能用于加热也能用于冷却的热电模块。温度控制装置300作为小型热泵，其中低压直流电源304在热电单元310中沿一个方向306提供电流，这将加热温度控制装置300的第一侧面308(优选的为陶瓷基板)和冷却温度控制装置300第二侧面312(优选的为翅片散热结构)。如果电流方向相反，则冷却第一侧面308和加热第二侧面。
如图24所示，使用闭环温度控制器314控制温度控制装置300。温度控制器314包括正直流节点316和负直流节点318，为主电路320供电。主电路320通过电压放大器324和电源放大器326把电信号322传送到热电单元310。主电路320还包括温度传感器328，它从热电单元310接收温度信号330；还包括温度调节机构332，它调节电信号332。
这种治疗可以使用多种药物和药物种类。所述药物包括但不限于尼古丁、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素。所述药物种类包括但不限于雄激素、非类固醇抗炎症药、抗高血压药、止痛药、抗抑郁剂、抗癌药、抗糖尿病药、类固醇、抗偏头痛药、抗哮喘药和戒烟药。
当然，应该理解的是，上述的加热装置可以用具有反馈机构的红外加热装置代替。上述所有的控制和控制中的变型都可以用于这种红外加热装置。红外加热与简单加热相比的优点在于，前者在适当的波长下渗透患者的皮肤更深。
本发明另一个方面是，使用加热和其它物理手段，例如超声波、微波、电流和振动，改善药物从贮藏所/贮存位置的吸收。这种贮藏所/贮存位置的存在可以是通过皮肤片的药物给药或直接注射药物或植入皮肤表面以下得到的。
对上述物理诱导手段有响应的制剂种类是超声波当用超声波治疗时，含有药物制剂且体积上能破碎的颗粒。
微波在周围体液中溶解度有限的药物，但升高温度能明显提高其溶解度；可通过增加其周围体液的流动/交换明显加快其浸蚀/降解速率的固体制剂。
电流在制剂中和/或周围体液中以离子形式存在的药物。
振动在体液中溶解度有限的药物；可通过增加其周围体液的流动/交换明显加快其浸蚀/降解速率的固体制剂。
实施例12使用示于
图1和2本发明实施例的一个贮存位置吸收的实例包括，患者或护理者通过注射或其它方法如超音速打击(例如与英国Powderiect医药公司生产的产品类似的产品)把缓释胰岛素引入他的皮肤内。在缓释胰岛素制剂中，多数的胰岛素分子是晶体形态。注射后，胰岛素从结晶形态慢慢释放出来，因为晶体在周围体液中溶解缓慢。这提供了释放进入体循环的基线胰岛。但是，患者需要超过基线的额外胰岛素以抑制来自食物的糖。这样，每次进餐前，患者把温度控制装置100，优选的设计成受控加热一段预定的时间(即在约15～60分钟之间)，放置在注射点的皮肤之上，在注射点处存在注射缓释胰岛素制剂。温度控制装置100的发热加快了延长胰岛素制剂周围组织中血液和其它体液的流动，提高了胰岛素的溶解速率并以较快的速率把胰岛素带入体循环。温度控制装置100的加热持续时间，优选地，设计得持续足够长，以释放足够量的额外胰岛素，处理来自食物的糖。这样，患者接受了来自缓释制剂的适当的胰岛素吸收调节，而不需要在在进餐之前服用额外的胰岛素药丸与遭受来自食物的高血糖引起的生理后果之间做出选择。
实施例13使用示于
图1和2本发明实施例的一个贮存位置吸收的实例包括，患者或护理者把混在受控释放颗粒中的药物注射到皮肤表面下面。药物混入受控释放给药系统(例如AtrigelTM，美国科罗拉多州Fort Collins的Atrix Laboratories公司的产品)，包括在可生物降解的溶剂(即N-甲基-2-吡咯酮)中的可生物降解的、生物相容性的聚合物[即聚DL-丙交酯，聚DL-丙交酯/乙交酯，聚DL-丙交酯/ε-己内酯，聚己内酯或它们的结合]。为了控制患者的癌症疼痛，一般地把受控释放制剂注射到患者皮肤以下3cm内，优选的1cm内，更优选的0.3cm内。
应该理解的是，可以使用任何乳酸或羟基乙酸的均聚物或共聚物。乳酸或羟基乙酸聚合物是固体，其特征在于药物和聚合物均溶于可生物降解溶剂中。注射后，可生物降解溶剂扩散出来，以沉淀的、可生物降解颗粒的形态留下了聚合物，它保持着大部分药物。当聚合物颗粒逐渐浸蚀/降解，药物释放进入体循环。药物的释放速率由聚合物颗粒在体内的浸蚀/降解速率决定。
使用不同的方法，有效药物也可混入并传送到贮存位置，例如把药物混入溶入溶剂的可生物降解的、生物相容性的聚合物中，蒸发溶剂得到混入有效药物的聚合的颗粒。包含聚合物颗粒的药物尺寸应足够小，以混入(不是溶入)液体(优选的是水溶液)的悬浮液。悬浮液注射入患者靠近皮肤表面的组织。液体迅速离开贮存位置，留下含有有效药物的聚合物植入体。可以用上述方式加快有效药物从聚合物植入体的释放。
实施例14检测了加热对混入生物相容、可生物降解聚合物基体的药物的释放的影响。把麻醉药(即，利多卡因)混入聚合物基体(即，丙交酯/glycolide聚合物)形成麻醉药/聚合物混合物。麻醉药/聚合物混合物用于注射/植入患者皮下，其中，当聚合物基体在体内缓慢蚀侵时，药物逐渐释放进入体内。
麻醉药/聚合物混合物的制作是把1/10克的丙交酯/glycolide聚合物(Medisorb级8515DL，美国俄亥俄州辛辛那提的Medisorb技术国际公司产品)和0.1g利多卡因基溶解在2g丙酮中形成溶液。在溶液中缓慢加入约5ml水(pH值调为8)，同时用快速旋转的聚四氟乙烯涂层的磁棒搅拌溶液。随着织构化的材料附着在磁棒上并且细颗粒悬浮在溶液中，Medisorb利多卡因混合物沉淀出来。把约0.5ml的含有细颗粒的溶液注射入0.2mm的PTFE聚四氟乙烯过滤器(nalgene，25mm)。生理盐水借助3MTM3000模块化的输液泵以2ml/hr的速率通过过滤器输注约7天。这洗掉了没有混入Medisorb基体的和颗粒小于0.2mm的利多卡因，而大于0.2mm的利多卡因-聚合物颗粒留在过滤器上。由于水解颗粒缓慢分解，因此逐渐向通过过滤器的盐水中释放出利多卡因。
把钝针紧紧地缚在过滤器的出口端，薄塑料管缚在钝针上。从薄塑料管的末端流出的过滤完的溶液按照以下步骤收集步骤1在室温(约24℃)下过滤，把过滤完的溶液收集在玻璃小瓶中约1小时；步骤2把过滤器浸入36℃(大约)的水浴中，等候约1小时，收集从薄管流出的过滤完的溶液约1小时；步骤3提高水浴的温度到约44℃，等候约1小时，收集过滤完的溶液约1小时；步骤4把过滤器从水浴中取出，在室温(约24℃)放约0.5小时，收集过滤完的溶液约1小时；步骤5约2小时后重复步骤4。
在整个实验中，盐水以2ml/hr的速率通过过滤器输注。丢弃掉在非收集时间内从薄塑料管流出的溶液。通过HPLC(高效液相色谱)方法测定上述收集溶液中利多卡因的浓度。
从收集样本中的利多卡因浓度计算了利多卡因在不同温度下从聚合物基体中的释放速率。释放速率如下面的表E所示表E
在上述结果中，当过滤器的温度升高时，利多卡因释放速率加快；当过滤器的温度降低时，利多卡因释放速率减慢。尽管步骤4和5中过滤器的温度相同，步骤5中利多卡因的释放速率低于步骤4的值，并达到步骤1的值。
尽管没有测量过滤器中Medisorb和利多卡因的总量，但不同温度下利多卡因释放速率的相对差别表明，利多卡因从Medisorb聚合物中的释放速率随温度的升高而增大。利多卡因的释放速率在步骤5中低于在步骤4中的结果表明，温度降低后释放速率是逐渐降低的。
由于据认为Medisorb聚合物的降解(水解)受控释放速率，这些结果表明，Medisorb聚合物的降解速率随温度的升高而增大。这表明可以通过升高温度来增大任何混入Medisorb基体(或其它类似材料)和注射入体内的药物的释放速率。除了增大Medisorb-利多卡因颗粒的水解速率外，在实际应用中加热也能增大贮存位置颗粒周围体液的流动速率，导致药物吸收速率增大更多。
对于Medisorb(与上述的型号相同)，还进行了另外的实验。第一个Medisorb样品(透明小珠)重0.1024g，放入具有9.9024g 0.9％氯化钠注射液的玻璃小瓶。用封口膜密封第一玻璃小瓶，并放入炉中保持温度约43℃。第二个Medisorb样品重0.1028g，放入具有9.9167g 0.9％氯化钠注射液的玻璃小瓶。用封口膜密封第二玻璃小瓶，并放入炉中保持温度约23℃。
29天后，保持在室温的Medisorb(第二样品)没有出现可见的变化。但是，保持在约43℃的Medisorb从透明材料变成具有光滑边缘的乳白色。Medisorb小珠也比原始尺寸要小。这个简单的实验表明，Medisorb聚合物的降解速率随温度的升高而加快。
实施例15使用示于
图1和2本发明实施例的贮存位置吸收的另一个实例包括，患者或护理者把由生物相容的、生物浸蚀的材料(如实施例16中所列出的)制成的固体件(即板、棒或类似的)植入皮肤表面下面。作为举例，可把胰岛素混入这类材料中。把含胰岛素的固体件植入糖尿病患者皮肤下约3cm内的位置，优选地1cm之内，更优选地0.3cm之内。设计的胰岛素从固体件的释放速率足够在较长时间内(例如几个月)提供基线胰岛素需要。每次进餐之前，患者把温度控制装置100，优选地具有预定的加热持续时间，放在其下存放固体件的皮肤点上。温度控制装置100的发热提高了固体件周围的血液和其它体液的流动速率，因此加快了固体件的浸蚀/分解，并把额外的胰岛素传送到体循环中以抑制来自食物的糖。温度控制装置100的预定持续时间结束后或患者中断温度控制装置100的加热后，固体件的浸蚀/分解速率逐渐返回到正常水平，胰岛素的释放速率也同样如此。
并且，这种系统可用于植入患者皮肤内含有睾丸激素的固体件。优选地，设计的温度控制装置100持续时间很长(即约6-10小时)。当患者非常需要睾丸激素时，患者把温度控制装置100放在其下存放固体件的皮肤点上，从早上到晚上的时间内都能在血液中得到升高的睾丸激素水平。
尽管在实施例13-18中仅公开了一小部分药物，但符合下述描述的用于治疗的任何药物都可能从此方法中获益1)在长治疗时间内需要药物以基线速率给药的治疗(例如，比一天长，优选的比一周长)；和2)在长治疗时间内需要药物在一段时间或几段时间内以增大的速率给药的治疗。这种治疗可以使用多种药物和药物种类。所述药物包括但不限于尼古丁、睾丸激素、雌二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、丙胺卡因、丁哌卡因、sumatriptan和二氢麦角胺。药物种类包括但不限于雄激素、雌激素、非类固醇抗炎症药、抗高血压药、止痛药、抗抑郁剂、抗生素、抗癌药、局部麻醉药、止吐药、抗传染药、避孕药、抗糖尿病药、类固醇、抗过敏药、抗偏头痛药、戒烟药、抗哮喘药和减肥药。
实施例16使用示于
图1和2本发明实施例的贮存位置吸收的另一个实例包括，患者或护理者把药物埋入贮存位置。作为实例，当患者感到偏头痛的时间临近时，护理者通过以高速把药物打进皮肤下贮存位置的方法(例如利用英国Powderject医药公司制造的装置)把抗偏头痛药埋入，例如粉末状的二氢麦角胺、sumatriptan和麦角胺。利用Powderject的装置，药物粉末被加速到速率超过音速并打进皮肤。立刻把温度控制装置100施加到药物埋入区域的皮肤上面，优选地持续约1小时。温度控制装置100的发热加快了抗偏头痛药物周围体液的流动速率并较快地把抗偏头痛药物带入体循环。结果，较早地达到了血液中抗偏头痛药物的治疗浓度并及时地治疗了偏头痛。
此技术也可用于药物以预防性的基线释放速率给药，例如抗偏头痛药或硝酸甘油。接着当医疗周期开始时使用加热片释放额外的药物。
当然，应该理解的是，可以用具有反馈机构的红外加热装置或微波加热装置代替上述的加热装置。上述所有控制和控制中的变化都可应用到这种装置上。
实施例17特别是，当受控释放制剂是颗粒较大的形状时(即，25μm或更大)，超声可用于增大注射受控释放药物制剂的释放速率。受控释放制剂注射入患者皮肤下约3cm内的组织，优选的1cm之内，更优选的0.3cm之内。颗粒浸蚀/降解速率决定药物释放速率，并且设计的药物稳态释放速率能向患者递送治疗量的药物。对于止痛药物，稳态释放速率通常略低于治疗平均患者手术后疼痛的需要量。对于稳态释放速率不够的特殊患者(因其药效和/或疼痛水平)，把超声作用到制剂上，并把颗粒破碎成更细小的颗粒(这要求颗粒能被超声破碎)。
这增加了暴露在周围体液中的制剂的表面积，从而增加了余后给药的释放速率。这个方法使之能够进行安全的低释放速率制剂的给药，并随后对需要较高给药速率的患者增加释放速率。可以通过选择超声波的强度、频率和持续时间把释放速率增加到适宜的量。示例的超声波治疗及装置请参见1998年8月14日授与Kost等人的美国专利4,948,587，本文收入引作为参考。
实施例18特别是，当受控释放制剂在制剂和/或周围体液中以离子形式存在时，在患者身体的一部分上产生电势用于增大注射受控释放药物制剂的释放速率。例如，当受控释放胰岛素注射入糖尿病患者皮肤内，胰岛素从制剂中的正常释放速率由包含胰岛素的颗粒溶解速率控制，其特征在于正常的释放速率在患者体内提供了足够的基线胰岛素水平。如图26所示，患者把第一电极262放在受控释放胰岛素制剂264的注射点上方的皮肤134上。第二电极266的放在皮肤134上的位置靠近受控释放胰岛素制剂264的注射点(即，至少离开几厘米)。在每次进餐前，当患者需要增加他血液中胰岛素的水平以抑制来自食物的糖时，患者用电线268和270分别把第一电极262和第二电极266连接到电流产生装置272。电流产生装置272在第一电极262和第二电极266之间产生电势。优选地，使用胰岛素时，电流强度应在约0.2～0.4mA之间。因为在生理的pH值上，胰岛素分子带净的负电荷，第一电极262应带有负电荷，以推动带负电荷的胰岛素远离制剂周围的体液并进入体循环254。这使胰岛素的释放加快。优选地，电流的强度和持续时间可用电流产生装置272改变，以递送所需治疗量的额外胰岛素。
实施例19特别是，当受控释放制剂在体液中的溶解度有限时，或者固体制剂的浸蚀/降解速率可通过增加固体制剂周围体液的流动和交换而明显加快时，在受控释放药物制剂注射点上产生振动可用于加快制剂的释放速率。例如，当受控释放胰岛素注射入糖尿病患者皮肤内，胰岛素从制剂中的正常释放速率由包含胰岛素颗粒的浸蚀/分解或溶解速率控制，其中正常的释放速率在患者体内提供了足够的基线胰岛素水平。如图27所示，每次进餐前，患者把振动产生装置282放在受控释放胰岛素制剂264的注射点上方的皮肤134上。振动产生装置282，优选地，产生约20～400Hz之间的振动。振动激发受控释放胰岛素264周围的体液(未示出)并加快其循环。结果，在进餐前不久较多的胰岛素从受控释放胰岛素制剂264中释放到体循环254中。优选地，振动的强度和持续时间可用振动产生装置282改变，以递送所需治疗量的额外胰岛素。
尽管在实施例19-22中仅给出了几种药物，但符合下述描述的用于治疗的任何药物都可能从引入加快释放的物理方法中获益1)在长治疗时间内需要药物以基线速率给药的治疗(例如，比一天长，优选地比一周长)；2)在长治疗时间内需要药物在一段时间或几段时间内以增大的速率给药的治疗；和3)对引入加快释放的一种或多种物理方法有反应的制剂。这种治疗可以使用多种药物和药物种类。所述药物包括但不限于尼古丁、睾丸激素、雌二醇、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、丁卡因、利多卡因、芬太尼、舒芬太尼、黄体酮、胰岛素、丙胺卡因、丁哌卡因、sumatriptan和二氢麦角胺。所述药物种类包括但不限于雄激素、雌激素、非类固醇抗炎症药、抗高血压药、止痛药、抗抑郁剂、抗生素、抗癌药、局部麻醉药、止吐药、抗传染药、避孕药、抗糖尿病药、类固醇、抗过敏药、抗偏头痛药和戒烟药。
实施例20本发明另一个实施例包含，使用与图23中示出的装置相似的、能加热和冷却的温度控制装置300，从而，可以在需要时增大或减小注射受控释放药物制剂的吸收速率。
例如，当受控释放药物制剂注射入患者皮肤内时，胰岛素从制剂中的正常释放速率由包含胰岛素颗粒的浸蚀/降解速率控制，其中，正常的释放速率在患者体内提供了足够的基线胰岛素水平。如图28所示，如果患者体内的药物水平需要调节时，就把温度控制装置300放在受控释放药物制剂302的注射点上方的皮肤134上。加热使药物吸收增加(如上所述)，冷却则减少药物吸收以防止药物过量。图23示出的温度控制装置300是既能用于加热也能用于冷却的热电模块。温度控制装置300起小型热泵的作用，其中，低压直流电源304向热电单元310中提供沿一个方向306的电流，使加热温度控制装置300的第一侧面308(优选的为陶瓷基板)并冷却温度控制装置300第二侧面312(优选的为翅片散热结构)。如果把电流方向反转，将冷却第一侧面308并加热第二侧面312。如前面图24所示，使用闭环温度控制器控制温度控制装置300。
这种治疗可以使用多种药物和药物种类。所述药物包括但不限于尼古丁、硝酸甘油、可乐宁、地塞米松、芬太尼、舒芬太尼和胰岛素。所述药物种类包括但不限于雄激素、非类固醇抗炎症药、抗高血压药、止痛药、抗抑郁剂、抗癌药、抗糖尿病药、类固醇、抗偏头痛药和戒烟药。
实施例21本发明另一个实施例包含使用如图23所示的温度控制装置300，或者任何能冷却皮肤和含有热凝胶的可注射液体药物给药制剂的装置。
热凝胶和常规凝胶的不同在于，热凝胶在室温下(即，约20～25℃)为液体，在体温下(即，约37℃)为凝胶，但常规凝胶的粘度一般随温度的升高而下降。因此，当凝胶处于室温时(即液体形态)，把药物制剂混入热凝胶中。接着热凝胶/药物混合物可以很容易被注射器抽入并注射到患者。一旦进入患者体内，热凝胶/药物混合物快速凝固成凝胶。然后随时间推移凝胶溶解，把药物制剂释放到患者体循环。
使用冷却装置，例如图23中所示的温度控制装置，可以冷却在皮下已凝固的热凝胶/药物混合物，把凝胶转变回液体。在液体状态，药物制剂扩散速率和释放速率提高，从而当需要时增加了患者体循环中的药物制剂。
热凝胶的一个实例是GelScience/GelMed公司开发的SmartHydrogelTM，它包括两种随机接枝聚合物的交错网络。一种是聚丙烯酸，它具有生物粘附性和pH-响应性。另一种聚合物是三嵌段共聚物，它包含聚环氧丙烷(“PPO”)和聚环氧乙烷(“PEO”)节段，排列顺序为PEO-PPO-PEO。
另一个使用本发明热凝胶的实例是，在吃食物之前把额外的胰岛素给药到糖尿病患者。为了形成凝胶以连续释放基线剂量的胰岛素，把含有胰岛素的热凝胶注射到皮下。进餐时，当需要胰岛素以吸收循环中额外的糖时，患者可以把冷却装置放在邻近注射点的皮肤上，并把注射点冷却到低于热凝胶/胰岛素混合物的凝胶温度。当然，凝胶将变成液体并增加患者体内胰岛素水平以补偿吸收食物的需要。这个过程可重复多次直到注射的热凝胶/胰岛素混合物消失。此给药系统的优点在于，糖尿病患者仅一次注射就可以在几天甚至几周的时间内控制胰岛素给药。
实施例22如图29所示，可以把隔热材料合并到温度控制装置上，这不但有助于把温度变化降低到最小程度，也有助于增加DDDS和其下方皮肤的温度(通过减少热损失)，它们每一项都能增加皮肤药物吸收。
图29所示的结构与图4中的相似，其中，图2中温度控制装置100附着在图3的DDDS120上。DDDS120贴在患者皮肤134的一部分上。隔热套350贴靠在皮肤134上，把温度控制装置100和DDDS120的基本部分包住。
图30示出另一个由隔热材料(如闭孔泡沫带)制成的隔热套360，其粘结剂边缘362贴在患者皮肤134上，比DDDS364略大并盖住它。图31示出的隔热套360，盖住加热装置366和DDDS364，并贴在患者皮肤134上。图32示出的隔热套360盖住注射/植入控释/缓释药物制剂368位置处皮肤134上面的区域。
实施例23本发明的另一个应用是把例如上面所述的加热装置，与典型液体药物注射结合。对于某些药物，当它们注射入体内后，提高吸收进入体循环的速率能对患者提供治疗。例如，为有效起见，抗偏头痛药物，二氢麦角胺，必须在血流中于偏头痛发作开始的一定时间内达到有效浓度量，否则药物将无效。通常药物注射后不能改变其进入患者体循环的吸收。这样，本发明受控加热的特征能用于提高皮下和肌肉内注射药物的吸收速率。
例如，当皮下或肌肉内注射药物后，把加热片，例如上面实施例中描述的，放在下面有注射药物存在的皮肤上。加热加快注射药物周围体液的循环，提高周围组织血管壁的渗透性，因此使药物吸收进入体循环的速率加快。
这种方法对于注射到身体一部分的药物很有用，这些药物能被加热装置在皮肤上或皮肤外部加热，并且它们的效果能被提高的、进入体循环或深部组织的吸收速率所改善。这些药物可包括抗偏头痛药、抗高血压药、止痛药、止吐药、心血管药。特定的药物包括二氢麦角胺、麦角胺、sumatriptan、rizatriptan、zolmitriptan和其它选择性的5-羟色胺受体亚型激动剂、吗啡和其它麻醉剂、阿托品、硝酸甘油、芬太尼、舒芬太尼、阿芬他尼和度冷丁。
由于加快进入体循环的吸收速率通常可在血液中引起高峰值的浓度，因此这种技术也用于增加皮下或肌肉内注射药物的峰值血液浓度。
由于皮下或肌肉内注射的系统吸收需要长时间才能起作用，因此有些药物需要静脉内注射。但是，静脉内注射较难操作并且危险性较大。使用本发明可以把有些药物的吸收速率提高到足够大，以致于皮下或肌肉内注射能提供足够的吸收速率。因此，对于某些药物，本技术也可以用皮下或肌肉内注射代替静脉内注射。
作为特殊的实例，当患者感到偏头痛发作时，可自行皮下注射sumatriptan或二氢麦角胺。接着，他从加热片的气密性容器中取出加热片，加热片包含由铁粉、活性炭、水、氯化钠和锯末组成的发热介质(与实施例1相似)，并把加热片放在注射点上。加热片很快将加热片下的皮肤升高到39～43℃窄范围，并维持此温度至少15分钟。加热同时提高了注射药物附近的体液循环速率和组织周围血管壁的渗透性。结果，药物较快地进入体循环并到达作用点，并且患者更快和/或更好地控制了偏头痛的发作。
在另一个实例中，为治疗剧烈的疼痛，护士把吗啡注射到患者的肌肉组织中。接着，如上所述，护士把加热片放在注射点上。如上所述，提高了吗啡吸收进入体循环的速率。结果，患者更快和/或更好地控制了疼痛。
实施例24本发明的另一个应用是使用加热装置，例如上面所述的，以模拟生理节奏的模式。例如，睾丸激素或它的衍生物，如睾丸激素庚酸盐和睾丸激素环戊丙酸盐，可以肌肉内注射到男人体内以代替或替代减少或消失的自然睾丸荷尔蒙。与睾丸激素比，优选睾丸激素庚酸盐和睾丸激素环戊丙酸盐，因为它们比睾丸激素的作用持续时间长。但是，应该理解的是，睾丸激素或它的衍生物，如睾丸激素酯，可混入受控释放聚合物基体，例如乳酸或羟基乙酸的均聚物和共聚物，优选的是聚DL-丙交酯，聚DL-丙交酯/乙交酯和聚DL-丙交酯/己内酯)，以延长作用的持续时间。肌肉注射后，从注射点的脂类组织相中睾丸激素庚酸盐被逐渐吸收，提供长达2～4周的作用时间。但是，健康男人自然血液睾丸激素浓度在白天较高，在晚上较低。因此从注射睾丸激素衍生物得到的血液睾丸激素浓度不能模拟自然生理节奏模式。
作为实例，患者或者皮下或者肌肉内注射睾丸激素庚酸盐(如果肌肉内注射，注射应相对靠近皮肤表面)。接着，患者每天早上把加热片放在注射点上(直到所有注射睾丸激素庚酸盐用完)。加热片把注射点的温度快速提高到一个窄的范围，并维持一段所希望的持续时间(即约8小时)。加热使睾丸激素庚酸盐的释放加快和/或提高从睾丸激素庚酸盐向睾丸激素的转变速率，因此得到高的血液睾丸激素浓度。在把新的加热片放在相同位置之前，先取下用完的片。使用这种间断加热施放技术，血液睾丸激素浓度在晚上低，在白天高，因此模拟了自然生理节奏模式。
由TheraTech公司制造的Androderm片是雄激素经皮治疗系统，与图3和
图13中的ATTS相似。Androderm片能为患者经皮提供睾丸激素24小时。Androderm系统有药物制剂储存器，它是通过把聚酯乙烯乙酸乙烯酯层状膜沿其圆周向后固定到微孔聚乙烯膜的圆周而围成的。这两种膜相互固定，从而在两膜之间形成药物制剂储存器。含有睾丸激素的药物制剂放在储存器中。微孔聚乙烯膜具有渗透性，当药物储存器贴到患者皮肤上时，能使药物制剂穿过微孔膜迁移并吸收进皮肤。在储存时，用乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜的密封盘防止药物制剂穿过微孔聚乙烯膜。圆盘作为药物制剂迁移的物理屏障。圆盘贴在聚酯膜释放衬垫上。当Androderm片储存时，释放衬垫保护微孔膜底部的粘合剂，圆盘防止药物制剂穿过膜。在使用片给药之前取掉释放衬垫和圆盘。
目前市售ATTS片的主要问题是皮肤刺激。皮肤刺激据认为主要是由制剂中的渗透增强剂引起的(对于Androderm，渗透增强剂是油酸单甘油酯)。为提高皮肤渗透性，需要渗透增强剂，以使足够的睾丸激素渗透过皮肤。由于受控加热能明显增加皮肤吸收，可以想到，使用受控加热能降低制剂中增强剂的浓度，减少制剂和皮肤之间的接触时间，和/或使用较缓和的渗透增强剂。正因如此，可以在降低皮肤刺激的同时仍递送足够的睾丸激素。换句话说，使用受控加热能至少把渗透增强剂引起皮肤渗透性增强的某些作用由加热代替，而加热是更安全的增强皮肤渗透性的方法。
这种睾丸激素片(ATTS)的释放速率在白天和夜间通常是基本恒定的。这不是自然的生理节奏模式。在使用恒定释放速率或高或低的ATTS时，可以使用受控加热得到这不是自然的生理节奏模式。在早上，使用者把加热片放在其下面存在注射/植入受控释放制剂的皮肤区域。温度升高加快制剂周围体液的流动和/或加快制剂基体的浸蚀速率，导致雄激素释放速率提高并因此得到高的血清水平。加热设计得持续时间足够长，以便在白天维持高的释放速率。在下午或晚上，加热片停止发热(或取下)，释放速率返回到不加热的水平。使用者每天重复这些。用这种安排，其它稳定释放制剂也能得到模拟自然生理节奏模式的血液睾丸激素浓度图。
实施例25图8-12示出了使用本发明实施例的另一个实例，它用于睾丸激素的经皮给药以增加和优化药物给药量，包括使用者把ATTS160、165放在皮肤134上，例如一天一次的皮肤睾丸激素片，如美国犹他州盐湖城的TheraTech公司生产的Androderm。一般在夜间，如晚上10点，把ATTS160、165放在皮肤134上。使用者在第二天早上的第一件事是把温度控制装置150放在ATTS160、165上。升高ATTS160、165、皮肤134和皮下组织的温度明显提高睾丸激素的皮肤吸收，从而在用药时间得到加快的给药速率。另外，ATTS160、165中有渗透增强剂，例如甘油单油酸酯。在睾丸激素ATTS160、165中，通常需要渗透增强剂以递送足够的睾丸激素，但是，渗透增强剂，如Androderm中使用的甘油单油酸酯，可产生严重的皮肤刺激。在能减少刺激的危险的同时，受控加热产生的睾丸激素吸收的增加可降低降低ATTS160、165中使用的渗透增强剂的浓度。加热也加快了增强剂渗经皮肤，因此使其更有效。受控加热的最终结果是，在白天，当最需要睾丸激素时，使用者从ATTS160、165中得到足够的睾丸激素。
实施例26使用示于图8-12的本发明实施例的再一个实例包括使用温度控制装置150用于提高雄激素药物从ATTS160、165中的吸收速率和降低其起始时间。作为实例，使用可买到的睾丸激素片作为ATTS160、165，例如Androderm-50，患者或护理者把ATTS160、165放在患者的皮肤134上，并把温度控制装置150放在ATTS160、165上。优选地，温度控制装置150包括用于温度调节机构108的足够量的发热介质，以维持放热反应至少4小时。
温度控制装置150的发热把皮肤134和ATTS160、165的接触表面加热到约38℃～45℃的窄温度范围内，优选地约39℃～43℃，更优选地约42℃，并维持此温度一段时间(即，约4小时)。在此期间，加热提高了睾丸激素从ATTS160、165中释放的速率、穿过皮肤134的渗透速率和血液循环速率，把睾丸激素更快地带入体循环。放热反应停止后(约4小时)，血流中睾丸激素吸收和浓度开始从ATTS160、165加热引起的较高的水平下降回到正常(不加热)水平。患者在以后24小时内继续使用此系统。与不使用温度控制装置150的ATTS160、165相比，睾丸激素在血流中出现明显提前，缩短了起始时间；并且最初几小时内血流中睾丸激素浓度明显高于不加热ATTS160、165产生的结果。结果，在最初几小时内达到了高血清睾丸激素水平(即在早上做的第一件事施放温度控制装置后4～6小时)。
上述详细说明了本发明优选的实施例，但应该理解的是，由所附权利要求书限定的本发明并不被上述说明中特殊的细节所局限，因为在不偏离本发明精神和范围下，可能有其很多明显的变型。
权利要求
1.一种为经皮药物递送系统提供温度隔热的装置，以把温度引起的活性成分从所述经皮药物递送系统经皮吸收的变化降低到最小程度，此装置包括温度隔离材料层；把所述温度隔离材料层粘贴到所述经皮药物递送系统的暴露于环境中的所述经皮药物递送系统表面至少一部分上的手段。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述经皮药物递送系统有一区域并且所述温度隔离材料层也有一区域，所述温度隔离材料的区域与所述经皮药物递送系统的区域基本相等。
3.一种制造发热装置的方法，包括选取预定量的铁粉、活性炭和水；用液体混合活性炭和铁粉，其比例使混合物呈半固态，把所述混合物放入具有不透气壁的室中，所述室具有至少一个开孔，蒸发所述液体形成中间混合物，把预定量的水加入所述中间混合物中；和用具有所需的透气性的盖盖住所述至少一个开孔。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述液体从乙醇、甲醇和丙醇中选择。
5.制造发热装置的方法，包括把铁粉和一定量的水混合在一起，所述水的量足以防止发热反应；把所述混合物放入具有不透气壁和至少一个开孔的室中；蒸发所述水量的一部分，直到在所述混合物中剩下预定数量的水，用具有所需透气性的盖盖住所述至少一个开孔。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述蒸发所述水量的一部分的步骤是在缺氧的环境中进行的。
7.一种能够加热到所需的常见的窄范围温度并在所需的时间长度内保持的设备，包括产生红外辐射的装置；把所述红外辐射引导到与人皮肤接触的经皮药物递送系统的装置。
8.如权利要求7所述的设备，其特征在于所述加热装置包含用于控制和调节所述人体皮肤温度的温度传感器和反馈机构。
9.一种经皮药物递送系统，包括温度控制组件；和药物递送组件，该药物递送组件与温度控制组件集成在一起。
10.如权利要求9所述的系统，其特征在于药物递送组件还包含含有至少一种药物活性物质的基本二维的制剂层；基本不透氧和乙醇的膜，该膜的尺寸略大于所述制剂层的尺寸，并具有上、下侧；具有平的边缘和浅储存器的盘，该盘基本不透乙醇和水，制剂层放在盘的浅储存器中，所述膜盖住制剂层，并且膜被密封到盘的边缘以使制剂层基本隔离在盘的储存器中，具有发热介质的二维储存器固定在膜的上侧，药物制剂粘贴在膜的下侧；和把集成的药物递送组件和温度控制组件粘贴到患者皮肤上的手段，以使皮肤与所述制剂层接触；和使集成的温度控制组件和药物递送组件隔绝氧气和潮气的手段。
11.一种经皮药物递送系统，包括当与氧气接触时能发热的加热组件；固定在所述加热组件上的药物递送组件；和防止物质在所述加热组件和所述药物递送组件之间传递的装置。
12.权利要求11所述的设备，还包括防止物质在所述加热组件和环境空气之间传递的装置。
13.权利要求11所述的设备，还包括防止不合人意的热损失的装置。
14.权利要求11所述的设备，其特征在于所述加热组件包括含有活性炭、铁和水的发热介质。
15.权利要求11所述的设备，其特征在于所述加热组件包括由基本不透气的材料制成的底和环绕壁围成的浅室；具有所选空气渗透性的盖；和放于所述浅室中的包含活性炭、铁和水的发热介质。
16.如权利要求15所述的设备，具有所选空气渗透性的所述盖包括一层基本不透气的材料层，所述层中有选定数目的选定尺寸的孔。
17.如权利要求16所述的设备，所述选定数目的选定尺寸的孔被具有选定空气渗透性的膜盖住。
18.如权利要求11所述的设备，所述药物递送组件包括在基本为二维基体中的药物制剂。
19.如权利要求11所述的设备，所述药物递送组件包括放在底膜和限速膜之间的药物制剂。
20.如权利要求11所述的设备，所述药物递送组件包括放在底膜和非限速膜之间的药物制剂。
21.如权利要求11所述的设备，所述药物递送组件包括选自芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼、睾丸激素、利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、洛皮鲁卡因、丁哌卡因、普鲁卡因、氟比洛芬、萘普生、布洛芬和地塞米松的药物。
22.如权利要求11所述的设备，所述药物递送组件包括选自止痛药、抗炎症药、类固醇、雄激素、雌激素、荷尔蒙、抗病毒药、抗哮喘药、心血管药、抗高血压药、抗抑郁剂和cox2抑制剂的药物。
23.如权利要求11所述的设备，还包括把药物递送组件与环境隔离开的手段。
24.如权利要求11所述的设备，防止物质在所述加热组件与所述药物递送组件间传递的所述装置包括放在所述加热组件和所述药物递送组件之间的一层屏障材料。
25.如权利要求11所述的设备，防止物质在所述加热组件与所述药物递送组件间传递的所述装置包括把所述药物递送组件密封在由基本不透潮气和乙醇的材料完全包封的空间中。
26.如权利要求11所述的设备，防止物质在所述加热组件与所述药物递送组件间传递的所述装置包括把所述加热组件密封在由基本不透潮气和乙醇的材料完全包封的空间中。
27.如权利要求25所述的设备，所述空间由第一层屏障材料和第二层屏障材料围成；所述第一层和第二层屏障材料在所有的边缘密封，以在它们之间形成密闭的空间；所述第一层屏障材料比所述第二层屏障材料更靠近加热组件。
28.如权利要求27所述的设备，其特征在于所述密封可以手工分开。
29.如权利要求27所述的设备，还包括便于剥开所述密封的装置。
30.如权利要求27所述的设备，所述第二层屏障材料围成用于存放药物制剂的储存器。
31.如权利要求30所述的设备，所述第二层屏障材料比所述第一层材料有更大的刚性。
32.如权利要求27所述的设备，所述第一层屏障材料包括一层铝。
33.如权利要求27所述的设备，所述第二层屏障材料从由聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、Barex、Aclar、铝或涂覆聚合物层的铝构成的组中选择。
34.如权利要求11所述的设备，所述经皮药物递送系统还包括固定到人体皮肤上的装置。
35.如权利要求34所述的设备，所述用于固定的装置包括沿所述经皮药物递送组件外边缘的粘合区。
36.如权利要求11所述的设备，防止物质在所述加热组件与环境空气之间传递的所述装置包括能容纳所述经皮药物递送系统并基本不透氧和潮气的容器。
37.如权利要求36所述的设备，防止热损失的所述装置包括在所述加热组件中的隔热材料。
38.如权利要求36所述的设备，防止热损失的所述装置包括把所述药物递送组件的所有边缘基本都密封到人体皮肤上，以阻止所述皮肤和所述药物组件暴露在环境空气中。
39.一种制造使用受控加热的经皮药物递送系统的方法，其步骤包括把麻醉制剂放在盘的制剂储存器中；把盘中的药物制剂固定到药物敷料器上；将盘中的药物制剂隔离；把温度控制组件固定到药物敷料器上；将温度控制组件隔离。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于固定药物制剂的步骤包括用硼酸和钠盐浸渍纺织材料层；把所述的纺织材料与所述制剂接触，所述制剂含有聚乙烯醇，使药物制剂在纺织材料上凝固成凝胶。
41.如权利要求39所述的方法，其特征在于将药物制剂隔离的步骤包括把可热密封的阻隔膜放在纺织材料的上面并把所述阻隔膜密封在盘上和纺织材料上。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于为了提供用于剥离的引导边，阻隔膜的一部分没有密封在盘上。
43.一种集成的温度控制和经皮药物递送系统，包含隔离的温度控制组件；和隔离的药物制剂，其与隔离的温度控制组件集成在一起。
44.如权利要求43所述的系统，还包含把系统粘贴在人体皮肤上的装置。
全文摘要
通过使用加热和其它物理手段改善药物给药的方法和装置。本发明涉及把使用加热和其它物理手段(100)与使用特殊设计的经皮药物递送系统(120)、传统的市售经皮药物递送系统或通过注射和其它方法给药到皮下贮存位置的药物相结合，以改变，主要是增加，药物从经皮药物递送系统或贮存位置的释放速率，满足某些临床需要。
文档编号A01N25/34GK1899644SQ20061009082
公开日2007年1月24日 申请日期1999年9月29日 优先权日1998年9月29日
发明者张洁, 张 浩 申请人:沙斯公司