专利名称：新型化合物、含有其的药物组合物、其使用方法及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物、含有所述化合物的药物组合物、用于多种有治疗价值的用途的使用方法，包括但不限于通过抑制甘油3-磷酸酰基转移酶(GPAT)的活性来治疗肥胖症。
背景技术：
越来越认识到肥胖症及与高三酰甘油物质有关联的其他疾病的发病率是重大的公共卫生问题。世界卫生组织估计目前肥胖症影响全世界至少4亿成年人。仅在美国就估计有大约三分之二的成年人超重或肥胖。多种疾病与肥胖有关联，所述疾病包括2型糖尿病、高血压、心血管病、非酒精性脂肪肝疾病和某些类型的癌症。虽然明显需要有效及广泛可用的抗肥胖治疗，但在美国仅批准两种这样的药物可以长期使用功能为阻止吸收饮食中的脂肪的奥利斯特(Orlistat)和影响中枢神经系统、 减少能量摄入并增加能量利用的西布曲明(sibutramine)。这些药物尽管不是完全无效，但其中每一种表现出的功效都有限，并产生不期望的副作用。目前开发中的抗肥胖药物利用多种机理，既涉及中枢靶标又涉及外周靶标。通过减少从头合成甘油三酯同时增加贮存脂肪的氧化来改变脂类代谢是外周机制。基于用化合物C75、浅蓝菌素(cerulenin)和hGH(177_191)观察到的减体重效果，该方法在开发抗肥胖药物中可能极有价值。甘油3-磷酸酰基转移酶(GPAT)催化甘油酯类生物合成的速度限制步骤，该步骤为用饱和长链酰基-CoA酰化3-磷酸甘油。目前有四个已鉴别的GPAT家族成员GPAT1，其为催化肝脏甘油三酯主体合成的线粒体同工型；GPAT2，其为合成甘油三酯但对饮食控制响应较小的第二种线粒体同工型；GPAT3，其位于内质网，负责脂肪细胞、小肠、肾脏和心脏中的甘油三酯主体合成；和GPAT4，其为功能尚未完全阐明的微粒体同工型。甘油3-磷酸酰基转移酶-1的线粒体同工型(mtGPAT)催化长链酰基-CoA与sn-3-磷酸甘油的酯化，以产生溶血磷脂酸(LPA)。认为该反应构成甘油脂生物合成的第一个受约束的速度限制步骤。该反应的要点机理与丝氨酸蛋白酶的机理相似，在催化三联体中，3-磷酸甘油的伯羟基代替丝氨酸。接下来进一步使LPA酯化，以产生磷脂酸，磷脂酸是包括三酰甘油(TAG)在内的各种磷脂的前体，是动物脂肪的主要组分。血流中高TAG水平除与肥胖症有关外，还与若干疾病有关联，值得注意的有动脉粥样硬化和胰腺炎。业已显示mtGPATl表现出对结合棕榈酰-CoA (16 0)有强烈偏好，藉此主要产生饱和磷脂，而另外的两种酶没有选择性。在GPAT的三种同工型中，只有mtGPATl受到饮食变化或锻炼的影响。当从高碳水化合物饮食中可获得过量热量时，mtGPATl mRNA表达增加，产生更大的mtGPATl活性。业已证明，与根本不运动的小鼠比较，遵循长运动方案养生后保持10小时静止的小鼠，其mtGPATl活性增加，导致三酰甘油(TAG)合成显著过量。MtGPATl 缺陷小鼠比对照小鼠表现出更低的肝TAG水平，并分泌较少的极低密度脂蛋白(VLDL)。与此相反，mtGPATl活性增加2. 7倍的大鼠肝细胞显示从头合成的二酰甘油显著增加。如先前结果所预期，体内mtGPATl的过表达导致在小鼠肝中积累的TAG和二酰甘油(DAG)水平急剧上升到正常水平的12倍和7倍。除了依赖所存在的活性酶的量产生某些量的TAG外， mtGPATl活性对分隔脂肪-酰基CoA至β -氧化或甘油酯合成的控制也是必不可少的。
mtGPATl和肉碱棕榈酰转移酶_1 (CPT-I) 二者都位于线粒体膜的外层，CPT-1为催化β-氧化速度限制步骤的酶。这提示这些酶之间对脂肪酰-CoA底物有竞争。通过磷酸化使乙酰-CoA羧化酶(ACC)失活的AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)，似乎敏锐地调节这两种酶。通过AMPK使ACC失活防止形成丙二酰-CoA，丙二酰-CoA是CPT-I的变构抑制剂，这导致增加β-氧化。AMPK也抑制mtGPATl，由此降低所产生的TAG的量。业已在体内证明了这两个过程之间的关系。给敲除mtGPATl的小鼠饲喂高脂肪高糖饮食来诱导肥胖症，导致提高氧化作用，原因是将长链酰基-CoA底物从朝向CPT-I和β -氧化的TAG合成途径分隔。大鼠肝细胞的MtGPATl过表达引起与增加磷脂生物合成相关的脂肪酸氧化降低80%。 体内过表达也导致降低β-氧化。 该证据提示mtGPAT活性降低导致TAG水平降低以及β -氧化的量增加，这提示抑制该小分子酶可有效治疗肥胖症、糖尿病和与TAG合成增加有关联的其他健康问题。因此， 需要可抑制mtGPAT和其他GPAT同工型的小分子。这类化合物可用于治疗肥胖症或诱导减重。发明概述本发明涉及一类具有式I的新型化合物
权利要求
1. 一种具有式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
3.权利要求1的化合物，其中X为羧酸残基。
4.权利要求1的化合物，其中X为膦酸酯残基。
5.权利要求1的化合物，其中X为被膦酸酯残基或羧酸酯残基取代的甲基或乙基残基。
6.权利要求1的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，X在邻位或间位。
7.权利要求1的化合物，其中Y为选自CH3、C5Hn、C8H17、C9H19、C14H29和C16H33的C「C2(1烷基。
8.权利要求1的化合物，其中Y选自芳基、烷基芳基和芳基烷基残基，它们中的任一个被一个或多个卤素原子任选取代。
9.权利要求8的化合物，其中Y为4-ClWi。
10.权利要求1的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
11.权利要求10的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子取代。
12.权利要求1的化合物，其中Z选自H、F、C1或0H。
13.权利要求1的化合物，其中Z为任选取代的芳基或任选取代的杂环。
14.权利要求1的化合物，所述化合物选自
15. 一种具有式IVa的化合物
16.权利要求15的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
17.权利要求15 的化合物，其中 Y 为选自 CH3、C5Hn、C8H17、C9H19、C14H29 和 C16H33 的 C1-C20 焼基。
18.权利要求15的化合物，其中Y选自芳基、烷基芳基和芳基烷基残基，它们中的任一个被一个或多个卤素原子任选取代。
19.权利要求18的化合物，其中Y为4-ClPh。
20.权利要求15的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
21.权利要求20的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子取代。
22.权利要求15的化合物，其中Z选自H、F、Cl、0H、任选取代的芳基和任选取代的杂环。
23.权利要求15的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，COOH在邻位或间位。
24.权利要求15的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，Z在间位或对位。
25.权利要求15的化合物，所述化合物选自
26. —种具有式IVb的化合物
27.权利要求沈的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
28.权利要求26 的化合物，其中 Y 为选自 CH3、C5Hn、C8H17、C9H19、C14H29 和 C16H33 的 C1-C20 焼基。
29.权利要求沈的化合物，其中Y选自芳基、烷基芳基和芳基烷基残基，它们中的任一个被一个或多个卤素原子任选取代。
30.权利要求四的化合物，其中Y为4-ClWi。
31.权利要求沈的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
32.权利要求31的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子取代。
33.权利要求沈的化合物，其中Z选自H、F、Cl、0H、任选取代的芳基和任选取代的杂环。
34.权利要求沈的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，Z在邻位。
35.权利要求沈的化合物，所述化合物选自
36. 一种具有式V的化合物
37.权利要求36的化合物，其中A为NR1，其中R1为氢。
38.权利要求36 的化合物，其中 Y 为选自 CH3、C5Hn、C8H17、C9H19、C14H29 和 C16H33 的 C1-C20烧基。
39.权利要求36的化合物，其中Y为芳基残基。
40.权利要求39的化合物，其中所述芳基残基被一个或多个卤素原子取代。
41.权利要求36的化合物，其中Y为具有1-3个碳原子的烷基芳基残基。
42.权利要求41的化合物，其中所述烷基芳基残基的芳基部分被一个或多个卤素原子^ ο
43.权利要求36的化合物，其中Z选自H、F、Cl、0H、任选取代的芳基和任选取代的杂
44.权利要求36的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，(CH2)mPO3H2在邻位。
45.权利要求36的化合物，其中相对于苯环的磺酰基连接基，Z在对位。
46.权利要求36的化合物，所述化合物选自
47.一种药物组合物，所述组合物包含药用稀释剂和权利要求1、15J6和36中任一项的化合物。
48.权利要求47的药物组合物，其中所述化合物选自
49.权利要求47的药物组合物，其中所述化合物选自
50.一种在受试者中诱导减重的方法，所述方法包括将有效量的权利要求47的药物组合物给予所述受试者。
51.权利要求50的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物
52.
53.一种在受试者中抑制甘油3-磷酸酰基转移酶活性的方法，所述方法包括将有效量的权利要求47的药物组合物给予所述受试者。
54.权利要求53的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物
55.
56.一种提高受试者的脂肪酸氧化的方法，所述方法包括将有效量的权利要求47的药物组合物给予所述受试者。
57.权利要求56的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物
58.权利要求56的方法，其中所述药物组合物包含一种或多种选自以下的化合物
全文摘要
本发明涉及一类具有式I的新型化合物，其中n为0或1；A为NR1、O或S，其中R1为H、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、烯基、芳基、烷基芳基或芳基烷基；X为羧酸酯、膦酸酯或磷酸酯残基或被羧酸酯、膦酸酯或磷酸酯残基任选取代的C1-C10烷基残基；Y为C1-C20烷基、烯基、卤基、羟基、C1-C20烷氧基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环，并且被一个或多个卤基任选取代；Z为H、羟基、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环，并且被一个或多个以下基团任选取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、氰基、羧酸酯基团、卤基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基或杂环。
文档编号A01N41/06GK102395270SQ200980135092
公开日2012年3月28日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月7日
发明者C·A·汤森, F·库哈达, S·梅哈尔基 申请人:法斯根公司, 约翰斯·霍普金斯大学