专利名称：脂肪酸富马酸酯衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及脂肪酸富马酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸富马酸酯衍生物的组合物；以及用于治疗或预防癌症、和代谢病症、自身免疫性病症或神经退化性病症的方法，其包括施用有效量的脂肪酸富马酸酯衍生物。本文所引用的所有专利、专利申请和公开的全部内容均由此通过引用整体并入。
背景技术：
油性冷水鱼(例如鲑鱼、鳟鱼、鲱鱼、及鲔鱼)是食用水产ω-3脂肪酸的来源,其中二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是主要的源自水产的ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸先前已显示可改进血糖正常者及肥胖个体中的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。ω-3脂肪酸也已显示可改进具有炎性表型的肥胖及非肥胖患者中的胰岛素抗性。已显示，经由使用ω-3脂肪酸进行治疗可改进超重高血压受试者中的脂质、葡萄糖、及胰岛素代谢。ω-3脂肪酸(EPA/DHA)也已显示可减少甘油三酯，且除改进具有心血管事件风险患者的死亡率外也减小由心律不齐引起的猝死的风险。ω-3脂肪酸也已用作治疗血脂异常的疗法的营养保健品部分，且具有抗炎性。摄入较多ω-3脂肪酸会降低循环TNF-α及IL_6的含量，此二者是在炎症过程期间显著增加的细胞因子(Chapkin等人,Prostaglandins,Leukot EssentFatty Acids 2009,81,p. 187-191 ;Duda 等人，Cardiovasc Res 2009,84,p. 33-41)。此外，摄入较多ω-3脂肪酸已显示会增加经充分表征的抗炎性细胞因子IL-10的含量(Bradley等人，Obesity (Silver Spring) 2008,16, p. 938-944)。最新研究(Wang 等人，MolecularPharmaceutics2010,7, p. 2185-2193)表明，DHA也可诱导Nrf2及Nrf2靶基因血红素氧化酶I (H0-1)且此路径可在阻抑LPS介导的炎症中发挥重要作用。DHA和EPA均被表征为长链脂肪酸(含12_22个碳的脂肪族部分)。中链脂肪酸被表征为具有含6-12个碳的脂肪族部分的那些。类脂酸(lipoic acid)是体内发现的天然中链脂肪酸。其发挥着许多重要作用，例如用作自由基清除剂、重金属螯合剂及各种炎症及代谢路径(包含NF-κ B路径)中的信号转导介质(Shay，K. P.等人，Biochim.Biophys. Acta 2009，1790，1149-1160)。类脂酸可用于治疗许多与氧化性应激有关的慢性疾病(综述可参见 Smith, A. R.等人 Curr. MecL Chem. 2004，11, ρ· 1135-46)。现已在临床中在以下方面对类脂酸进行评估治疗糖尿病(Morcos, Μ.等人Diabetes Res. Clin.Pract. 2001，52，ρ· 175-183)和糖尿病神经病变(Mijnhout，G. S.等人 Neth. J. Med. 2010，110, p. 158-162)。类脂酸has also been实测值to be potentially用于治疗心血管疾病(Ghibu, S.等人，J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009, 54,p. 391-8)、阿尔茨海默病(Maczurek,A.等人，Adv. DrugDeliv. Rev. 2008、60, p. 1463-70)和多发性硬化(Yadav, V.多发性硬化2005、11, p. 159-65 ；Salinthone, S.等人，Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets2008，8，p.132-42)。富马酸及其酯衍生物(富马酸单烷基氢酯或富马酸二烷基酯)已用作治疗剂来治疗银屑病、自身免疫性及Thl介导的皮肤病(Altmeyer等人,J. of the American Academyof Dermatology 1994, 30, p. 977-981)。在关于已施用富马酸酯的银屑病患者的临床研究中，观察到周边CD4+及CD8+-T淋巴细胞有所减少。已报导，此类药剂可在活体外抑制树突细胞及内皮细胞中的LPS诱导的NF-κ B活化(Loewe等人，J. Immunol. 2004,168,4781-4787 ;Litjens 等人，Eur. J. Immunol. 2004，34，565-575)。在关于多发性硬化(MS)的慢性实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中，富马酸二烷基酯及富马酸单烷基酯也显示口服效能。在此特定模型中，使用免疫活性肽MOG 35-55攻击C57BL/6小鼠以诱导等效于由MS患者所展示者的失能。使用富马酸二烷基酯或富马酸单烷基酯进行经口治疗可显著改进失能值评分。在使用富马酸二烷基酯或富马酸单烷基酯治疗的动物的血液中，抗 炎性细胞因子IL-10尤其可有所升高。另外，使用富马酸二烷基酯或富马酸单烷基酯治疗的动物的脊髓的组织学分析显示巨曬细胞炎症大大减少(Schilling等人，Clinical andExperimental Immunology 2006,145,101-107)。富马酸二烧基酯和富马酸单烧基酯也已用于关于呈现复发-缓解形式多发性硬化的患者的许多经报导研究中。每日使用720mg富马酸酯治疗并持续70周的患者显示炎性脑损伤显著减少，如在治疗过程期间获得的各种MRI中新礼增强性(Gd+)损伤有所减少所示(Schimrigk等人，Eur. J. Neurology 2006,13,604-610) ο最近，富马酸酯已显示活化Nrf2, Nrf2是负责诱导许多保护哺乳动物细胞以抵抗反应性氧/氮物质及亲电性物质的重要抗氧化剂及解毒酶的转录因子(Lukashev，Μ. E. iiNrf2 screening assays and related methods and compositions^) 08097596A2 ；Wilms 等人，Journal of Neuroinflammation 2010(7 :30)。除多发性硬化外，慢性氧化性应激及炎症现已与许多衰竭性疾病的发生及进展有关。一些此类疾病包含肾衰竭、心力衰竭、动脉粥样硬化、骨质疏松症、癌症、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、帕金森病(Parkinson，s disease)及阿尔茨海默病。活化Nrf2路径以解决此慢性氧化性应激及炎症似乎成为了尤其有前途的新颖治疗方法(综述可参见Gozzelino, R.等人 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, ρ· 323-54)。例如，Nrf2的小分子活化剂现已显示可有效地用于顺钼诱导的肾毒性小鼠模型(Aleksunes等人，J. Pharmacology & Experimental Therapeutics 2010, 335, p. 2-12)、阿尔茨海默病的转基因 Tgl9959 小鼠模型(Dumont 等人，J. Neurochem. 2009，109,p. 502-12)、⑶PD 的小鼠模型(Sussan,T. E.等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009,106, p. 250-5)及鼠类 4T1 乳腺瘤模型(Ling, X.等人 Cancer Res. 2007，67，ρ· 4210-8)。以协同方式提供脂肪酸及富马酸酯效应的能力将为治疗多种癌症、代谢、自身免疫性及神经退化性疾病提供益处。发明概述本发明部分地是基于发现了脂肪酸富马酸酯衍生物及其在达成改进治疗中的所示效应，该改进治疗不能藉由单独或组合施用富马酸酯或脂肪酸来达成。此类新颖化合物可用于治疗或预防代谢病症，包括动脉粥样硬化、血脂异常、冠状动脉心脏病、高胆固醇血症、2型糖尿病、胆固醇升高、代谢综合征、糖尿病肾病、IgA肾病、慢性肾病(CKD)及心血管疾病。此外，此外，其可用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、炎性肠病(包含结肠炎及克罗恩氏病)、呼吸性疾病(例如哮喘)、囊性纤维化、COPD及神经退化性疾病(例如多发性硬化、帕金森氏病及阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)及肌营养不良症。本文所述的化合物也可用于治疗各种癌症，例如癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、及膀胱瘤、血液瘤、骨瘤、脑瘤、乳腺瘤、中枢神经系统瘤、结肠瘤、子宫内膜瘤、食道瘤、泌尿生殖道瘤、头瘤、喉瘤、肝瘤、肺瘤、颈瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、前列腺瘤、睾丸瘤、脾瘤、小肠瘤、大肠瘤或胃癌。因此，在一方面，阐述包括富马酸酯及脂肪酸的分子偶联物(conjugate)，其中该脂肪酸选自由以下组成的组ω -3脂肪酸、在活体内代谢成ω -3脂肪酸的脂肪酸、及类脂酸，且该偶联物能够发生水解以产生游离富马酸酯及游离脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸选自由以下组成的组全-顺_7，10，13-十六碳三烯酸、α -亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸和类脂酸。在其它实施方案中，脂肪酸选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和类脂酸。在一些实施方案中，水解是酶促水解。
在另一方面，描述了式I和式II的化合物
权利要求
1.一种分子偶联物，其包含富马酸酯和脂肪酸，所述脂肪酸选自类脂酸、ω-3脂肪酸或体内代谢成ω-3脂肪酸的脂肪酸。
2.式I化合物
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IA
4.如权利要求2所述的化合物，其中W1和W2各为NH。
5.如权利要求2所述的化合物，其中η、O、P和q中的每一个为I。
6.如权利要求2所述的化合物，其中η、o、p和q中的两个各为I。
7.如权利要求2所述的化合物，其中η、o、p和q中的两个各为I且其它两个各为O。
8.如权利要求2所述的化合物，其中m为I。
9.如权利要求2所述的化合物，其中L选自-O-、-N(R4)-、
10.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IB
11.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IC
12.式II化合物
13.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组 (E) -4- (2- (4Ζ，11,10Ζ, 13Ζ，16Ζ，19Ζ) - 二十二碳 _4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氨基)-4_氧代丁-2-烯酸甲酯(I-I)；(E) -4- (2- (5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙氨基)_4_ 氧代丁-2-烯酸甲酯(1-2)； (E) -4-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙氨基)-4_氧代丁-2-烯酸甲酯(1-3)； (S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)己酸(1-7)；(S) -6- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~2~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)己酸(1-71)； (S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)己酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1_8)；(S) -6- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~2~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)己酸1，3- 二羟基丙-2-基酯(1-96)； (S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)己酸(1-10)；(S) -2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~6~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)己酸(1-72)；(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)己酸I，3-二羟基丙-2-基酯(I-Il)；(S) -2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~6~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)己酸1，3- 二羟基丙-2-基酯(1-97)； (E) -4-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙氨基)乙氨基)-4_氧代丁-2-烯酸甲酯(1-24)；(E) -4- (2- (2- (5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙氨基)乙氨基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(1-73)；(E) -4-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙氨基)-4_氧代丁-2-烯酸甲酯(1-4)；(E) -4- (2- ((2- (5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙氨基)-4_氧代丁-2-烯酸甲酯(1-74)； (S)-5-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)戊酸(1-80)； (S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)戊酸(1-81)；(S)-5-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)戊酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1-82)；(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-5-((E)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)戊酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1-83)；(S) -5- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~2~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)戊酸(1-84)；(S) -2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~5~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)戊酸(1-85)；(S) -5- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~2~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)戊酸1，3- 二羟基丙-2-基酯(1-86)；(S) -2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)~5~ ((E) -4-甲氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)戊酸1，3- 二羟基丙-2-基酯(1-87)； (E) -4-(2-(4Z，7Z，10Z, 13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙氨基)-4_氧代丁-2-烯酸乙酯(1-66)；(E) -4- (2- (5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙氨基)_4_ 氧代丁-2-烯酸乙酯(1-75)；(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)己酸(1-69)； (S)-2-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-6-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)己酸(1-76)； (S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2- ((E) -4-乙氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)己酸I，3- 二羟基丙-2-基酯(1-98)；(S)-2-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-6-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)己酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1-99)； (S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)己酸(1-70)； (S)-6-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)己酸(1-77)； (S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6- ((E) -4-乙氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)己酸I，3- 二羟基丙-2-基酯(1-100); (S)-6-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)己酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1-101)； (E) -4-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙氨基)乙氨基)-4-氧代丁 -2-烯酸乙酯(1-68)；(E) -4- (2- (2- (5Z，8Z，111,14Z，17Z) - 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙氨基)乙氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(1-79)；(E) -4-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)- 二十二碳-4,7,10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙氨基)-4_氧代丁-2-烯酸乙酯(1-67)；(E) -4- (2- ((2- (5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) - 二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙氨基)-4-氧代丁 -2-烯酸乙酯(1-78)； (S)-5-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2- ((E) -4-乙氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)戊酸(1-88)； (S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-5-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)戊酸(1-89)； (S)-5-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2- ((E) -4-乙氧基-4-氧代丁 -2-烯酰胺基)戊酸I，3- 二羟基丙-2-基酯(1-90)；(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)_ 二十 二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-5-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺基)戊酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1-91)； (S)-2-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-5-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)戊酸(1-92)； (S)-5-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)戊酸(1-93)； (S) -2-((E) -4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-5-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)戊酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1-94);和 (S)-5-((E)-4-乙氧基-4-氧代丁 _2_ 稀酸胺基)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- 二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)戊酸I，3-二羟基丙-2-基酯(1-95)。
14.一种药物组合物，其包含式I、IA、IB、IC或II的化合物和药学上可接受的载体。
15.一种治疗炎症或炎性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I、IA、IB、IC或II的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述炎性疾病与代谢病症相关。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述代谢病症为II型糖尿病、胰岛素抗性心血管疾病、心律不齐、动脉粥样硬化、冠心病、高甘油三酯血症、血脂异常、视网膜病变、神经病变、黄斑水肿、糖尿病性神经病变、IgA肾病变、慢性肾病(CKD)、肾的炎性疾病(包括尿毒性并发症、肾小球性肾炎和肾病)。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述炎性疾病为囊性纤维化、哮喘、硬化性皮炎、银屑病或湿疹。
19.一种治疗神经退化性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I、IA、IB、IC或II的化合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述神经退化性疾病为多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病或肌营养不良症。
全文摘要
本发明涉及脂肪酸富马酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸富马酸酯衍生物的组合物；以及用于治疗或预防癌症、代谢病症或神经退化性病症的方法，所述方法包括施用有效量的脂肪酸富马酸酯衍生物。
文档编号A01N37/00GK102821602SQ201180012336
公开日2012年12月12日 申请日期2011年1月7日 优先权日2010年1月8日
发明者C.B.武, J.E.比米斯, M.R.吉鲁塞克, J.C.米尔恩, J.J.史密斯 申请人:凯特贝希制药公司