专利名称：包含茚虫威的局部外用给药制剂的制作方法
包含茚虫威的局部外用给药制剂本申请是2007年08月30日提交的发明名称为“包含茚虫威的局部外用给药制齐U”的第200780036764. 4号中国专利申请的分案申请。相关串请的交叉引用本申请要求于2006年9月I日递交的美国临时申请第60/841846号的优先权，其全文通过引用并入本文。
背景技术：
动物通常易于被外寄生虫(例如，蝇和虱类)侵袭且易于被内寄生虫(例如，丝虫和肠道蛔虫)感染。驯养动物，例如猫和狗常被一种或多种以下外寄生虫侵袭猫和犬 蚤(猫蚤(Ctenocephalides felis)、犬蚤(Ctenocephalides canis)等)、蝶类(扇头蝶(Rhipicephalus spp.)、硬蝶(Ixodes spp.)、革蝶(Dermacentor spp.)、花蝶(Amblyomaspp.)等)和螨类(螺形螨(Demodex spp.)、挤螨(Sarcoptes scabei.)、耳螨(Otodectescynotis.)等)。跳蚤是一个特别的问题，因为它们不仅损害动物或人类的健康，还造成严重的心理压力。此外，跳蚤还是动物(包括人类)的病原体(例如，犬绦虫(Dipylidium caninum))的载体(vector)。类似地，蜱类同样不利于动物或人类的生理和心理健康。然而，与蜱类相关的最严重的问题是它们是导致人和动物两者的病原体的传病媒介。由蜱类导致的主要疾病包括疏螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致的莱姆病(Lyme disease))、巴贝氏虫病(或由焦虫(Babesia sp.)导致的焦虫病)和立克次体病(也称作落基山斑疹热(Rocky Mountain spotted fever))。蝶类还释放导致宿主发炎或麻痹的毒素。有时这些毒素对宿主是致命的。此外，螨类特别难以对付，因为对这些寄生虫起作用的活性物质很少，而且需要频繁的治疗。同样，家畜(farm animal)也易于被寄生虫侵袭。例如，牛可被多种寄生虫侵袭。在家畜中最为常见的寄生虫为牛蜱属(Boophilus)的蜱，特别是微小牛蜱(B.microplus，牛蝶)、消色牛蝶(B. decoloratus)和具环牛蝶(B. anulatus)。蝶类，例如微小牛蝶，特别难以控制，因为它们栖息于放牧家畜的牧场中。其他重要的牛寄生虫包括导致蝇蛆病的蚬，例如人类肤蚬(Dermatobia hominis,在巴西被称为“Berne”)和螺旋蚬(Cochlyomiahominivorax,即螺旋蚬幼虫(screwworm)),其幼虫寄生于宿主动物的组织。此外，丝光绿蚬(Lucilia sericata,即叉叶绿蚬(greenbottle))、蛆症铜绿蚬(Lucilia cuprina,在澳大利亚、新西兰和南非，这种苍蝇导致的疾病通常被称为丽皮肤蝇疽病(blowfly strike))是羊蝇蛆病的重要病因。成虫阶段构成寄生虫的昆虫包括角蝇(Haematobia irritans)；風类，例如狐颚風(Linognathus vituli)等；和螨类，例如挤螨和绵羊痒螨(Psoroptesovis)。上述列表并非完全的，并且本领域公知其他外寄生虫也对动物和人类有害。这些包括例如迁徙性双翅目幼虫，例如皮蚬(Hypoderma spp.)和羊狂蚬(Oestrus ovis)。人们试图使用包含多种杀虫剂的除蚤颈圈控制家养动物(domestic animal)的外寄生虫。然而，外寄生虫仍出现在动物的周边区域，例如在宠物主人的寓所中。除非在动物的环境中持久地覆盖杀虫物质，否则难以根治动物环境中的外寄生虫，而在这种情况下存在毒性和再次侵袭的问题。因此，本领域需要持久而有效地根治家养动物上的外寄生虫的试剂以降低抗外寄生虫剂的周期和费用，其中此类试剂必须易于贮存和应用，并没对家养动物及其周边环境没有显著的毒性风险。美国专利第5，462，938号公开了新型杀节肢动物组合物和涉及具有抗家庭害虫、叶面害虫、以及农业和非农业土壤(soil-inhabiting)害虫的活性的卩惡二嗪基羧酰替苯胺(carboxanilide)的方法。该文献中公开的化合物7_氯_2，5_ 二氢_2_[[(甲氧基羰基)-[4_(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3，4]噁二嗪-4a(3H)_甲酸(S)-甲基酯；常用名茚虫威，或DPX-KN128已经被EPA登记为“低危险性”杀虫剂(化学品编号 067710 ;CAS 号 173584-44-6 ;美国 EPA PCO 67710 (S-异构体))。BritishJournal of Pharmacology (2001) 132，587-595; doi : 10. 1038/s j. bjp. 0703853 在标题为“Indoxacarb, an Oxadinzine Insecticide, Blocks Insect Neuronal Sodium Channels，， 一文中公开了关于却虫威在美洲大蠊(Periplaneta Americana)中作为神经元钠通道抑制剂的作用模式的研究。Research Disclosure, 1997年5月第39786号在标题为“Mixturesof Arthropodicides and Fungicides”一文中公开了在施用于土壤或空气的杀虫剂制剂中组合使用茚虫威与其他杀节肢动物剂以保护植物免受节肢动物的侵害。美国专利第6，395，765B1号涉及通过向家养动物的身体的局部区域的外用施用从而治疗并保护家养动物免受寄生性害虫侵害的组合物。
发明内容
一方面，本发明提供了组合物和方法，所述组合物和方法用于控制家养动物上的外寄生虫，包括根治家养动物上的外寄生虫，减少家养动物上的外寄生虫数量和/或预防家养动物上的外寄生虫侵袭。所述方法包括将对外寄生虫有效量的外用制剂外用施用到家养动物的一个或多个局部区域，其中所述局部区域的累计表面积小于或等于所述家养动物的总表面积的10%，所述外用制剂包含茚虫威和兽医学上可接受的载体。本组合物也可任选地包括其他杀虫剂。 在优选的方面，本发明提供了控制家养动物中的外寄生虫的侵袭的组合物和方法，其包括将对外寄生虫有效量的局部外用制剂施用到家养动物的一个或多个局部区域，其中所述局部区域的表面积小于或等于所述家养动物总表面积的10%，所述外用制剂包含兽医学上可接受的溶剂中的茚虫威并任选地还包含结晶抑制剂。本文公开了在此类制剂中优选的溶剂、结晶抑制剂、施用模式和剂量。
具体实施例方式本申请人将本公开中所有引用的文献的全文都明确地并入本文。此外，作为范围、优选的范围或上限优选值和下限优选值的列表而给出的量、浓度或其他数值或参数应被理解为明确地公开了由任意范围上限或优选值和任意范围下限或优选值中的任意一对形成的所有范围，而无论所述范围是否被单独公开。除非另有标明，否则本文叙述数值范围时，所述范围应包括其端点，以及范围内所有的整数和分数。在定义范围时，本发明的范围不受所述特定数值的限制。本申请人已发现使用特定类型的茚虫威制剂能够有效地控制家养动物的外寄生虫侵袭施用到小于或等于家养动物总表面积10%的局部区域的外用制剂。在难以通过口服或注射治疗所有动物或花费时间过多的情况下，该制剂和方法对于动物特别有利。因此，本发明提供了可用于控制外寄生虫的外用制剂，其包含茚虫威和兽医学上可接受的溶剂。本申请人已发现某些茚虫威局部外用制剂具有出人意料的功效和持久性。定义提供以下与本申请人的公开相关的定义。本文所用的术语“控制家养动物上的外寄生虫”包括根治家养动物上的外寄生虫，减少家养动物上的外寄生虫数量，和/或预防家养动物上的外寄生虫侵袭。本文所用术语“家养动物”包括作为伴侣动物、宠物、役用动物或用于提供食品、毛皮、皮革、毛或其他动物产品而被人类饲养的任何动物；或发现与人类相关，因此需要控制此类动物的外寄生虫的动物。本发明对于以下常见家养动物特别有用，包括牛、马、驴、猪、骆马它、鸟、狗、猫、鹿、绵羊或山羊。本文所用术语“外寄生虫”包括生活在动物体外、处于任意生命阶段(包括卵、幼虫或成虫形式)的寄生虫。家养动物上常见的成问题的外寄生虫包括，例如蚤类、虱类、蜱类和螨类。通常特别关注哺乳动物和鸟类的节肢动物类外寄生虫。示例性的节肢动物包括在以下表A中总结的那些。表A权利要求
1.用于控制家养动物上的外寄生虫的局部外用喷滴制剂，其包含i)对外寄生虫有效量的茚虫威和一种或多种其他杀虫剂，以及ii)兽医学上可接受的载体；其中茚虫威在所述制剂中的浓度为至少100g/L ;其中所述兽医学上可接受的载体包含结晶抑制剂和溶剂；并且其中所述溶剂选自二醇醚和乙酸烷基酯。
2.如权利要求I所述的制剂，其中所述一种或多种其他杀虫剂选自由昆虫生长调节齐U、有机磷杀虫剂、氨基甲酸酯类杀虫剂、有机氯杀虫剂、除虫菊酯类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫剂、烟碱类杀虫剂、新烟碱类杀虫剂、含铜杀虫剂、驱虫剂、苯并咪唑、N-水杨酰苯胺、取代的酚类杀虫剂、嘧啶类杀虫剂、咪唑并噻唑类杀虫剂、苏云金杆菌毒素、乙酯杀螨醇、氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、三氯杀螨醇、硫丹、高氰戊菊酯、氰戊菊酯、高三氟氯氰菊酯、甲氧滴滴涕、硫、环戊二烯类、鱼尼丁、KT-199和吡喹酮组成的组中。
3.如权利要求I所述的制剂，其中所述一种或多种其他杀虫剂为甲脒类(formadine)。
4.如权利要求3所述的制剂，其中所述甲脒类为双甲脒。
5.如权利要求I所述的制剂，其中所述一种或多种其他杀虫剂为缩氨基脲。
6.如权利要求5所述的制剂，其中所述缩氨基脲为氰氟虫腙。
7.如权利要求I所述的制剂，其中所述一种或多种其他杀虫剂为苯基吡唑。
8.如权利要求7所述的制剂，其中所述苯基吡唑为氟虫腈。
9.如权利要求I所述的制剂，其中所述一种或多种其他杀虫剂为拟除虫菊酯类杀虫剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述拟除虫菊酯类杀虫剂是氯菊酯。
11.如权利要求I所述的局部外用制剂，以重量计，所述制剂包含 5-25%茚虫威； 5-25%氟虫腈；和 QS乙酰乙酸乙酯。
12.如权利要求I所述的局部外用制剂，以重量计，所述制剂包含 5-25%茚虫威； 5-25%氟虫腈；和 QS 二丙二醇单甲醚。
13.如权利要求I所述的局部外用制剂，以重量计，所述制剂包含 1-50%茚虫威； 0.05-80%氯菊酯；和 乙酰乙酸乙酯。
14.如权利要求I所述的局部外用制剂，以重量计，所述制剂包含 5-25%茚虫威； 30-75%氯菊酯；和 乙酰乙酸乙酯。
15.如权利要求I所述的局部外用制剂，以重量计，所述制剂包含 1-50%茚虫威； . 0.05-80%氯菊酯；和 丙二醇单甲醚。
16.如权利要求I所述的局部外用制剂，以重量计，所述制剂包含 5-25%茚虫威； 30-75%氯菊酯；和 丙二醇单甲醚。
17.如权利要求I所述的外用制剂，其基本由茚虫威、氟虫腈和兽医学上可接受的溶剂组成。
18.如权利要求I所述的外用制剂，其基本由茚虫威、氯菊酯和兽医学上可接受的溶剂组成。
19.用于控制家养动物上的外寄生虫的方法，其包括将对外寄生虫有效剂量的权利要求1-18中的任一项所述的制剂外用施用到局部区域，其中所述局部区域的表面积小于或等于所述家养动物的总体表面积的10%。
全文摘要
本发明提供了可用于控制家养动物上的外寄生虫的制剂和方法，其使用包含茚虫威和兽医学上可接受的载体的制剂，所述制剂外用施用到家养动物的总表面积的10%或以下。其他实施方案包括还包含一种或多种其他杀虫剂例如氟虫腈的那些制剂。
文档编号A01N47/38GK102742587SQ20121024590
公开日2012年10月24日 申请日期2007年8月30日 优先权日2006年9月1日
发明者C-C·王, F·圭里诺, K·A·弗利霍夫, P·A·奥尼尔, R·D.·西蒙斯, R·M·萨尔让 申请人:杜邦公司