2’-取代的核苷衍生物和使用其治疗病毒病的方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的2'-取代的核苷衍生物∶和其可药用盐，其中A、B、X、R1、R2和R3如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种2'-取代的核苷衍生物的组合物，以及使用2'-取代的核苷衍生物来治疗或预防患者的HCV感染的方法。
【专利说明】2’ -取代的核苷衍生物和使用其治疗病毒病的方法
发明领域
[0001]本发明涉及2’ -取代的核苷衍生物，包含至少一种2’ -取代的核苷衍生物的组合物，以及使用2’ -取代的核苷衍生物来治疗或预防患者的HCV感染的方法。
[0002]发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体。大部分这些HCV感染的个体形成严重的渐进性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，这些疾病通常是致命的疾病。HCV是(+)-链单股包膜RNA病毒，其在非甲非乙型肝炎(NANBH)中作为主要致病因素，尤其在血液相关的NANBH(BB-NANBH)中(参见，国际专利申请公开WO 89/04669和欧洲专利公开EP 381216)。NANBH不同于其它类型的病毒所引起的肝脏疾病，例如甲型肝炎病毒(HAV)，乙型肝炎病毒(HBV), 丁型肝炎病毒(HDV),巨细胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒(EBV),还不同于其它形式的肝脏疾病，例如，酒精中毒和原发性胆汁性肝硬变。
[0003]大家公认的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，因此，抑制HCV复制是预防肝细胞癌的可行性策略。HCV感染的现行疗法包括:α -干扰素单疗法和包括α -干扰素和利巴韦林的联合治疗。已经证明这些疗法对于一些慢性HCV感染的患者是有效疗法，但还有效果差和不利的副作用问题，目前正努力发现用于治疗和预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。
[0004]目前，涉及治疗HCV的研究工作包括:使用反义寡核苷酸、游离胆汁酸(例如，熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸)和 共轭胆汁酸(例如，牛熊去氧胆酸)。膦甲酸酯也被推荐有效用于治疗各种病毒感染，包括HCV。然而，病毒株的高度异质性和免疫逃避已经妨碍了形成疫苗，并且即使利用相同接种物，也不能防止再感染。
[0005]由于这些治疗困难，研发直接针对具体病毒靶向的小分子抑制剂已经变成抗HCV研究的主要焦点。在有和没有结合的配体的条件下，测定NS3蛋白酶、NS3 RNA解旋酶、NS5A和NS5B聚合酶的晶体结构为合理设计特定抑制剂提供了重要的结构视角。相应地，人们采取了各种HCV疗法，包括抑制病毒丝氨酸蛋白酶(NS3蛋白酶)、解旋酶和依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)以及研发疫苗。
[0006]HCV病毒体是包膜正链RNA病毒，其带有大约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，其编码大约3，010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、E1和E2，以及非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、NS5A和NS5B。人们认为，非结构(NS)蛋白为病毒复制提供催化手段。NS3蛋白酶释放NS5B，其是源于多蛋白链的依赖于RNA的RNA聚合酶。由单链病毒RNA合成双链RNA需要HCV NS5B聚合酶，单链病毒RNA在HCV的复制周期中充当模板。因此，在HCV复制复合体中，NS5B聚合酶被认为是主要成分[参见K.1shi 等人，“Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein !Characterization ofIts RNA Polymerase Activity and RNA Binding，” Hepatolo^y, 29:1227-1235(1999)和 V.Lohmann 等人，“Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase of the Hepatitis C Virus，” Virology, 249:108-118 (1998) ] 0 抑制 HCVNS5B聚合酶可以防止形成双链HCV RNA，因此，这构成了形成HCV特异性抗病毒疗法的诱人方法。
[0007]在下列文献中，评述了具有用于治疗HCV感染的潜力的HCV NS5B聚合酶的抑制剂的进展状况:M.P.Walker 等人，“Promising candidates for the treatmentof chronic hepatitis C,，，Expert Opin.1nvest.Druss, 12: 1269-1280 (2003)和 P.Hoffmann 等人，“Recent patents on experimental therapy for hepatitisC virus infection (1999-2002), ” Expert Opin.Ther.Patents, ” 13:1707-1723 (2003)。下列文献报道了嘌呤核糖核苷针对HCV聚合酶的活性:A.E.Eldrup等人，“Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibitionof HCV RNA-Dependent RNA Polymerase, J.Med.CXe?.，?:2283-2295 (2004)。
[0008]仍然需要结构上不同的核苷衍生物作为HCV聚合酶的抑制剂，作为HCV治疗的治疗方法。本发明对该需要作出了回应。
[0009]本发明概述
在一方面，本发明提供了式(I)的化合物:
【权利要求】
1.具有下列结构的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中X是O。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3是甲基。
4.权利要求1的化合物，具有下式:
5.权利要求1的化合物，具有下式:
6.权利要求1-4的任一项的化合物，其中A是-NH2。
7.权利要求1-6的任一项的化合物，其中B是:
8.权利要求1的化合物，具有下式:
9.权利要求1-4或6-8的任一项的化合物，其中R14是苯基。
10.权利要求1-4或6-9的任一项的化合物，其中R17是乙基或异丙基。
11.权利要求1的化合物，具有下式:
12.权利要求11的化合物，其中R18是异丙基。
13.权利要求1的化合物，具有下式:
14.权利要求1-13的任一项的化合物，其中B是
15.权利要求1-13的任一项的化合物，其中B是
16.权利要求1-13的任一项的化合物，其中B是
17.权利要求1的化合物，是上述说明书中化合物编号1-99的任何一个化合物，或其可药用盐。
18.权利要求1的化合物，具有下列结构:
19.包含有效量的权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
20.按照权利要求19的药物组合物，进一步含有选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二种治疗剂。
21.按照权利要求19的药物组合物，进一步含有选自HCV蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第三种治疗剂。
22.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在需要其的患者中用于抑制HCV NS5A活性或用于预防和/或治疗HCV感染。
23.治疗感染HCV的患者的方法，该方法包括下列步骤:给予有效预防和/或治疗所述患者的HCV感染数量的:(i)按照权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐，或(ii)按照权利要求19-21的任一项的组合物。
24.按照权利要求23的方法，进一步包括给予所述患者PEG化的干扰素alpha和HCV蛋白酶抑制剂的步骤。
25.按照权利要求23或24的方法，进一步包括给予所述患者利巴韦林的步骤。
26.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其可药用盐在药物组合物中的用途，该药物组合物在需要其的患者中用于抑制HCV NS5A活性或用于预防和/或治疗HCV感染。
【文档编号】A01N43/08GK103582420SQ201280028104
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年4月11日 优先权日:2011年4月13日
【发明者】V.吉里贾瓦拉班, F.G.诺罗奇, S.博金, V.费尔马, F.班尼特, A.克雷克斯, A.阿拉萨潘, D.皮萨尼特斯基, Q.党, I.戴维斯, D.B.奥尔森, A.斯坦福, J.P.瓦卡 申请人:默沙东公司