专利名称：脂质体原和脂质体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备脂质体或脂质体原的方法，其中在搅拌式球磨中碾碎适合于其制备的混合物。
由于脂质体能够渗透到皮肤中，所以它们特别适用于化妆品或皮肤治疗中。它们可以载有水分或者载有各种各样的活性物质，特别是载有维生素。由于脂质体的两条特性，这些活性物质被运送到皮肤深处，因而保证了这些活性物质释放到所需部位。
已知有各种不同的制备脂质体和脂质体原的方法。然而，这些方法中大多数只适合于实验室规模，例如薄膜方法。这样的方法对于本领域的技术人员来说是已知的并在文献中有述，例如见LiposomeTechnology;GregoriadisG.，(ed.)，Vol.Ⅰ-Ⅲ(1993)。转子-定子均化或液相高压均化适合于脂质体的大规模生产。虽然液相高压均化器，例如包括液相喷射式高压均化器(微量流化器)或液相长眼喷嘴高压均化器都非常适合于脂质体的制备，但是它们的缺点是只能加工液体材料。它们不适于加工很深稠的制剂。此外，粒度的重现性，尤其是当用液相长眼喷嘴高压均化器制备脂质体时，总是不能令人满意。上述制备方法的另一个缺点是高能量作用于颗粒。
因此需要一种制备脂质体和脂质体原的方法，该方法应能够在温和条件下进行操作并且不必进行大量稀释。该方法应能在温和条件下制备具有固定结构的脂质体或脂质体原，其中加入的活性物质被均匀地分散。此外，该方法应该易于以工业规模进行操作。
现已发现可通过在搅拌式球磨中碾碎适于制备脂质体和/或脂质体原的混合物，在温和条件下制备脂质体和/或脂质体原。
搅拌式球磨是一种特殊类型的球磨。在此磨中的均化和磨碎是由搅拌器传递到可自由移动的球体(优选的是由玻璃构成)，并由这些球体传递到所研磨的物料上的力造成的。
本发明的方法是非常温和的并且还能够以工业规模应用。它同样适用于脂质体原的制备，由脂质体原制备脂质体和直接制备脂质体。可以根据需要，通过选择均化条件(例如转子的圆周速度、研磨时间、球体大小、填充水平、温度)改变脂质体原的大小和片层结构及脂质体的大小。
可按照本发明的方法制备未载或载有一种或多种亲脂和/或亲水物质的脂质体原或脂质体。
各种来源的卵磷脂如鸡蛋卵磷脂或大豆卵磷脂都可以混合物的形式使用，它们可用于制备脂质体或脂质体原;这样的卵磷脂有商品出售。
可以使用的增溶剂有极性有机溶剂，例如醇类如乙醇、异丙醇等等。
可以加入的适宜化合物有亲脂或亲水物质如亲脂或亲水维生素，药物以及调味剂和添味剂。这些化合物的实例有脂溶性维生素和维生素衍生物(A、K和E)，它们的前体(β-胡萝卜素)、类胡萝卜素或脂溶性药物如安定、两性霉素B、益康唑、类皮质激素等等。适宜的亲水化合物的实例有水溶性维生素(复合B或维生素C)或亲水药物如肝素、顺氯氨铂等等。脂溶性调味剂和添味剂的实例有柑桔油、薄荷油等。可以加入的亲水调味剂和添味剂的实例有香草萃取物、可可香味剂或烟草香味剂。
所加的亲脂或亲水化合物在非常温和的条件下按照本发明的方法掺入脂质体或脂质体原。确保所加化合物非常彻底的混合和在双层中均匀的分散。
为了制备脂质体原，在本发明的方法中可以使用非常浓稠的卵磷脂混合物，这是与常规方法明显不同的。
适合于用搅拌式球磨制备脂质体原的混合物含有50-90%卵磷脂15-50%增溶剂0-10%水0-20%欲掺加的亲水和/或亲脂化合物。
一般是通过在搅拌式球磨中磨碎已按照上述配方制得的混合物，用本发明的方法进行脂质体原的制备。可依据所需结构向搅拌式球磨中填装直径0.2-6mm的市售珠粒，较好的是直径0.3-1.5mm的玻璃珠，所占体积为50-90%。产品的结构会受研磨速度、研磨时间和温度的影响。转子的圆周速度优选为5-15m/s。
用本方法制备的脂质体原制剂的特点是具有很规则的长片状结构。它们所含卵磷脂的浓度很高，可加入的活性物质得以非常均匀地分散。
用本发明的方法制备的脂质体原由于其高浓度和相对高含量的醇很容易贮存。
上述的脂质体原在加水后可按照已知的方法，例如用液相喷射式高压均化器进行均化，转化为脂质体。按照本发明由脂质体原组合物制得的脂质体通常明显小于直接制备的脂质体。
由上述的脂质体原，在加水后，也可以按照本发明，通过在搅拌式球磨中研磨脂质体原组合物制备脂质体。为了这一目的，一般是将脂质体原组合物与水混合直到含水量为35-95%为止，然后在搅拌式球磨中研磨。
如已叙述的，也可以按照本发明通过在搅拌式球磨中研磨适宜的混合物直接制备脂质体。适合于搅拌式球磨制备脂质体的混合物含有1-30%卵磷脂1-15%增溶剂35-95%水
0-5%欲掺加的亲水和/或亲脂化合物。
在这种情况下，将直径0.2-6mm较好的是0.3-1.5mm的市售珠粒装填到搅拌式球磨中，所占体积为50-90%。在这种情况下产品的结构也会受研磨速度和研磨时间的影响。转子的圆周速度为5-15m/s。以这种方法可以制备特别大且非常均匀的脂质体(1-5μm)。
下列实施例旨在更详细地说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1脂质体原溶液的制备配方120g卵磷脂(＝60%wt./wt.)24g乙酸生育酚(＝12%wt./wt.)42g乙醇(＝21%wt./wt.)达200g蒸馏水(＝7%wt./wt.)。
在搅拌式球磨中，以15m/s的转子圆周速度和在冷却下研磨卵磷脂、乙醇和dl-a-生育酚的混合物20分钟。在此使用了直径1mm的玻璃珠。该制剂具有高粘度，但仍能够流动。
实施例2脂质体的制备配方20g大豆卵磷脂(＝10%wt./wt.)7g乙醇(＝3.5%wt./wt.)
2g乙酸生育酚(＝1%wt./wt.)达200g蒸馏水(＝85.5%wt./wt.)。
先将混合物水合5分钟，随后在搅拌式球磨中以10m/s的转子圆周速度和在冷却下研磨20分钟。在此使用了直径0.3mm的玻璃珠。所得脂质体具有1-2μm的直径。
实施例3脂质体的制备配方20g大豆卵磷脂(＝10%wt./wt.)7g乙醇(＝3.5%wt./wt.)8g乙酸生育酚(＝4%wt./wt.)达200g蒸馏水(＝82.5%wt./wt.)。
先将混合物水合5分钟，随后在搅拌式球磨中以10m/s的转子圆周速度和在冷却下研磨60分钟。在此使用了直径0.3mm的玻璃珠。所得多层状脂质体的大小为2-5μm。
实施例4由脂质体原制备脂质体配方31g得自实施例1的脂质体原(60%卵磷脂，12%乙酸生育酚，21%乙醇，7%蒸馏水)达200g蒸馏水。
先在磁搅拌器上搅拌混合物5分钟，随后在搅拌式球磨中，用0.5mm玻璃球，以10m/s的转子圆周速度研磨15分钟。所得单片状脂质体具有50-100nm的直径和下列最终组成18.6g大豆卵磷脂(＝9.3%wt./wt.)6.51g乙醇(＝3.26%wt./wt.)3.72g乙酸生育酚(＝1.86%wt./wt.)171.17g蒸馏水(＝85.6%wt./wt.)。
权利要求
1.一种制备脂质体或脂质体原的方法，该方法包括在搅拌式球磨中研磨适于制备脂质体或脂质体原的混合物。
2.一种由脂质体原制备脂质体的方法，该方法包括在搅拌式球磨中加水研磨脂质体原组合物。
3.根据权利要求1的方法，其中适于制备脂质体原的混合物含有低于10%的水。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中搅拌式球磨的转子圆周速度为5-15m/s。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中向搅拌式球磨中填装直径0.3-1.5mm的玻璃珠。
6.搅拌式球磨在根据权利要求1-5任一项制备脂质体或脂质体原中的应用。
7.搅拌式球磨在根据权利要求2，4或5由脂质体原制备脂质体中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种制备脂质体或脂质体原的方法，其中适于其制备的混合物在搅拌式球磨中磨碎。
文档编号B02C17/00GK1112830SQ9510133
公开日1995年12月6日 申请日期1995年1月18日 优先权日1994年1月20日
发明者S·甘特, K·M·沃尔克 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司