用于降低多发性硬化症中丘脑损伤的拉喹莫德的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请要求于2012年10月12日提交的申请号为61/713256的美国临时专利申 请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文中。
[0002] 本申请中以第一作者及出版年份引用了各种出版物。在权利要求紧前的参考文献 部分中列出了这些出版物的完整引用信息。引用的文献和出版物和参考文献部分中的公 开内容通过全文引用并入本申请中，以便更充分地说明本文描述的本发明日期前的现有技 术。
【背景技术】
[0003] 多发性硬化症（MS)是一种在世界范围内影响超过一百万人的神经性疾病。其是 年轻人和中年人中神经失能的最常见病因，对患者及其家庭、朋友以及负责医疗保健的机 构具有重要的身体、心理、社会和经济方面的影响（欧洲共同体药物评审委员会指南（EMEA Guideline)，2006 年）。
[0004] 普遍认为MS由可能由感染诱发并基于遗传素质叠加的某种自身免疫过程所介 导。其是一种损害中枢神经系统（CNS)髓鞘的慢性炎性病症。MS发病机理的特点是自体反 应T细胞从针对髓鞘抗原的循环渗入CNS中（Bjartmar，2002年）。除了MS的炎症阶段之 外，疾病早期发生轴突丢失（axonalloss)，并可以随着时间的推移而延长，导致渐进永久 性神经损害的后续发展，并常常导致严重残疾（Neuhaus，2003年）。与该疾病有关的症状包 括疲劳、痉挛、共济失调、虚弱、膀胱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、颤动、阵发性表现、视觉障 碍、心理问题和认知障碍（EMEA指南，2006年）。
[0005] MS疾病活动可以通过大脑的核磁共振成像（MRI)、残疾积累（accumulationof disability)以及复发率和复发严重程度来监测。通过波瑟标准（Poser，1983年）确定的 临床确诊的MS的诊断要求在时间和空间上分离的预示CNS中髓鞘脱失的至少两次神经事 件。临床孤立综合症（CIS)是一种预示MS的单次单症状的发病，如视神经炎、脑干症状和 局部脊髓炎。经历过第二次临床发病的CIS患者，通常被认为患有临床确诊的MS(CDMS)。 超过80 %患有CIS和MRI病变的患者继续发展为MS，而约有20%的患者患有自限性病程 (Brex，2002 年；Frohman，2003 年）。
[0006]《多发性硬化症治疗学（MultipleSclerosisTherapeutics)》中描述了各种MS疾 病阶段和/或类型（Duntiz，1999年）。其中，复发-缓解型MS(RRMS)是初步诊断时最为常 见的形式。很多患有RRMS的个体具有5-15年的初步复发-缓解过程，随后进入继发进展 型MS(SPMS)疾病过程。炎症和髓鞘脱失导致复发，而神经传导恢复和缓解伴随着炎症的消 退、脱髓鞘轴突上钠离子通道的再分配以及髓鞘再生（Neuhaus，2003年；Noseworthy，2000 年）。
[0007] 2011年4月，与美国国家MS协会联合的国际专家小组推荐了MS的诊断标准。这 些标准后来被称为"麦当劳标准"(McDonaldCriteria)。麦当劳标准利用MRI技术，意在代 替波瑟标准（PoserCriteria)和更古老的舒马赫标准（SchumacherCriteria) (McDonald， 2001年）。国际专家小组于2005年3月对麦当劳标准进行修订（Polman，2005年），又于 2010年进行更新（Polman，2011年）。
[0008] 建议在MS复发阶段时用疾病改善疗法进行干预以减轻和/或预防神经退化积 累（Hohlfeld，2000年；DeStefano，1999年）。目前存在一些批准用于复发型MS(RMS)包 括RRMS和SPMS的疾病改善药物（疾病改善药物手册，2006年）。这些药物包括干扰素 βl_a(AvOnex? 和Rebif? )、干扰素βl-MBetaseron?」、醋酸格拉替雷（glatiramer acetate) (Copaxone? )、米托蒽醌（mitoxantrone) (Novantrone? )、那他珠单抗 (natalizumab) (TyS总bri? )和芬戈莫德（Fingolimod)〔GileiipiClO。其中的大部分被认 为可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药 物的作用机制仅部分得到阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于常规治疗失败后的一些个 体。然而，这些药剂诱导的免疫应答变化与MS临床疗效之间的关系远未得到确定（EMEA指 南，2006 年）。
[0009] 其他治疗方法包括对症治疗（意指用于改善由疾病引起的症状的所有疗法） (EMEA指南，2006年），和用皮质类固醇进行的急性复发治疗。虽然类固醇不会随着时间的 推移影响MS过程，但其可以减少一些个体中发病的持续时间和严重程度。
[0010] 丘脑及丘脑损害
[0011] 人类丘脑是位于间脑中的核复合体，包括四个部分：下丘脑、上丘脑、腹侧丘脑和 背侧丘脑。丘脑是协助感官和运动机制的中继中心。丘脑核（50-60核）投影成一个或几个 已定义好的皮层区。多个皮质区接收来自单一丘脑核的传入神经并将信息发送回不同的丘 脑核。该皮层投影对"正确"的输入提供正反馈，同时抑制无关信息。丘脑传入神经和传出神 经的地形结构是对侧的，而丘脑功能的偏侧性会影响感官和运动方面。位于丘脑的病变的 症状与所涉及区域的功能有密切的关系。梗塞或出血性丘脑病变发展成相反侧半身的躯体 感觉障碍和/或中枢性疼痛，镇痛性或纯致痛性丘脑综合征，其表现为对侧感觉缺失（或感 觉减退）、对侧虚弱、共济失调，以及常常是持续性自发痛（TrinidadHerrero, 2002年）。与 丘脑损伤相关的其它疾病和病症包括运动障碍、肌张力障碍、手足徐动症、舞蹈病、震颤、抽 筋、肌阵挛运动、不自主运动、共济失调、疼痛、震颤、痉挛、阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病、MS 和德热里纳-鲁西综合征（丘脑疼痛综合征）（Kim, 2001年Jong, 2008年；Kassubek，2005 年；Tilling, 1999 年；Lee, 1994 年；Sheline, 2003 年；Torres, 2010 年；Stachowiak, 2007 年）。
[0012] 柃喹草德
[0013] 拉喹莫德是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已被建议作为口服制 剂用于治疗MS(Polman，2005 年；Sandberg-Wollheim，2005 年）。例如，美国专利号 6077851 描述了拉喹莫德及其钠盐形式。
[0014] 拉喹莫德的作用机制并未被充分了解。动物研究表明其引起Th1 (T辅助1细胞，产 生促炎细胞因子）向Th2(T辅助2细胞，产生抗炎细胞因子）的带有抗炎属性的转化（Yang， 2004年；Brilck，2011年）。另一项研究（主要是通过NFkB通路）证明拉喹莫德诱导与抗 原呈递和相应炎症通路有关的基因抑制（Gurevich，2010年）。其他提出的潜在作用机制包 括抑制白细胞迀移到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞因子的产生，以及增加脑源性神经 营养因子（BDNF)的水平（liunStfSm，2〇〇6 年；Brilck，2〇11 年）。
[0015] 拉喹莫德在两次III期试验中表现出良好的安全性和耐受性属性（Resultsof PhaseIIIBRAVOTrialReinforceUniqueProfileofLaquinimodforMultiple SclerosisTreatment；TevaPharma,ActiveBiotechPostPositiveLaquinimodPhase 3ALLEGR0Results)〇
[0016] 发明概述
[0017] 本发明提供一种用于抑制或降低患有MS形式或表现出CIS的个体中丘脑损伤的 方法，其包括对所述个体口服施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低个体中的丘脑损 伤，其中所述个体为已确定患有丘脑损伤的处于基线的人类患者。
[0018] 本发明还提供用于抑制或降低患有MS形式或CIS以外的疾病或病症的个体中丘 脑损伤的方法，其包括对所述个体施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低个体中的丘脑 损伤。
[0019] 本发明还提供了用于抑制或降低患有震颤或痉挛的个体中震颤或痉挛的方法，其 包括对所述个体施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低个体中的震颤或痉挛。
[0020] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低已确定患有丘脑损伤的处于基线的人 类患者中的丘脑损伤。
[0021] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低已确定患 有丘脑损伤的处于基线的人类患者中的丘脑损伤。
[0022] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低患有MS形式或CIS以外的疾病或病症 的个体中的丘脑损伤。
[0023] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低患有MS 形式或CIS以外的疾病或病症的个体中的丘脑损伤。
[0024] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低未患MS形式或未表现CIS的个体中的 丘脑损伤。
[0025] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低未患MS 形式或未表现CIS的个体中的丘脑损伤。
[0026] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低个体中的震颤或痉挛。
[0027] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低个体中的 震颤或痉挛。
[0028] 附图简要说明
[0029] 胤丄:图1是来自实施例2的患者配置的图（*出于技术原因，来自拉喹莫德组中 的两位患者和安慰剂组中三位患者的基线和/或基线后扫描是不可评估的。这些患者被排 除在此分析以外）。
[0030] 发明详述
[0031] 本发明提供了用于抑制或降低患有MS形式或表现出CIS的个体中丘脑损伤的方 法，其包括对所述个体口服施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低个体中的丘脑损伤， 其中所述个体为已确定患有丘脑损伤的处于基线的人类患者。
[0032] 在本发明的一个实施方案中，MS形式是RRMS。在本发明的另一实施方案中，MS形 式是进行性MS。
[0033] 在一个实施方案中，所述患者为未经治疗的患者。在另一实施方案中，患者之前接 受过至少一次MS治疗。
[0034] 在实施方案中，所述个体被确定为处于基线时具有至少一种丘脑病变。在另一实 施方案中，所述丘脑病变是T2丘脑病变。
[0035] 本发明还提供用于抑制或降低患有MS形式或CIS以外的疾病或病症的个体中丘 脑损伤的方法，其包括对所述个体施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低个体中的丘脑 损伤。
[0036] 在本发明的一个实施方案中，所述个体是人类。在另一实施方案中，所述个体未患 有MS形式，且未表现出CIS。在又一实施方案中，所述个体是未经治疗的个体。
[0037] 在一个实施方案中，所述个体患有与丘脑损伤相关的病症或紊乱。在另一实施方 案中，所述个体患有肌张力障碍、手足徐动症、舞蹈病、震颤、抽筋、肌阵挛运动、不自主运 动、共济失调、疼痛、震颤或痉挛。
[0038] 在一个实施方案中，所述个体患有运动障碍，并且施用拉喹莫德对治疗所述个体 有效。在另一实施方案中，所述运动障碍为肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、扑翼样震颤、舞 蹈病、投掷症-舞蹈病，肌律运动（myorhythmicmovement)、运动障碍（dyskinesia)、眼睑 痉挛、共济失调、癫痫症、惊厥或抽搐。
[0039] 在一个实施方案中，所述个体患有心境障碍，并且施用拉喹莫德对治疗所述个体 有效。在另一实施方案中，所述心境障碍为抑郁症、焦虑或双极型异常。
[0040] 在一个实施方案中，所述个体患有帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症或亨 廷顿氏病，并且施用拉喹莫德对治疗所述个体有效。在另一实施方案中，所述个体患有丘脑 综合征（thalamicpainsyndrome)，并且施用拉喹莫德对治疗所述个体有效。
[0041] 在一个实施方案中，所述个体已确定为处于基线时患有丘脑损伤。在另一实施方 案中，所述丘脑损伤为丘脑病变。在另一实施方案中，所述丘脑病变为T2丘脑病变。在另 一实施方案中，使用MRI测定丘脑损伤。
[0042] 在一个实施方案中，所述个体患有震颤或痉挛。在另一实施方案中，所述个体是诊 断为患有震颤或痉挛的人类患者。在另一实施方案中，所述个体被诊断为患有可用拉喹莫 德治疗的震颤或痉挛。在另一实施方案中，施用拉喹莫德对降低或抑制所述个体的震颤有 效。在另一实施方案中，施用拉喹莫德对降低或抑制所述个体的痉挛有效。在又一实施方 案中，所述个体之前患有丘脑卒中。
[0043] 在一个实施方案中，拉喹莫德通过口服给药施用。在另一实施方案中，定期施用拉 喹莫德。在另一实施方案中，所述定期施用进行大于24周的时间。在另一实施方案中，每 日施用所述拉喹莫德。在另一实施方案中，所述拉喹莫德的施用比每日一次更频繁。在另 一实施方案中，所述拉喹莫德的施用不如每日一次频繁。
[0044] 在一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0. 1-2. 5mg/日。在另一实施方案中，所 述拉喹莫德的施用量为0.25-2.Omg/日。在另一实施方案中，所述拉喹莫德的施用量为 0. 3-0. 9mg/日。在另一实施方案中，所述拉喹莫德的施用量为0.5-1. 2mg/日。在另一实 施方案中，所述拉喹莫德的施用量为〇.25mg/日。在另一实施方案中，所述拉喹莫德的施用 量为0.3mg/日。在另一实施方案中，所述拉喹莫德的施用量为0.5mg/日。在另一实施方 案中，所述拉喹莫德的施用量为〇.6mg/日。在另一实施方案中，所述拉喹莫德的施用量为 l.Omg/日。在另一实施方案中，所述拉喹莫德的施用量为1.2mg/日。在另一实施方案中， 所述拉喹莫德的施用量为1. 5mg/日。在又一实施方案中，所述拉喹莫德的施用量为2.Omg/ 曰。
[0045] 本发明还提供了用于抑制或降低患有震颤或痉挛的个体中震颤或痉挛的方法，其 包括对所述个体施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低个体中的震颤或痉挛。
[0046] 在一个实施方案中，所述个体为患有MS形式或表现出CIS的人类患者。在另一实 施方案中，所述个体为未患有MS形式或未表现出CIS的人类患者。在另一实施方案中，所 述个体为被诊断为患有震颤或痉挛的人类患者。在另一实施方案中，所述个体患有可用拉 喹莫德治疗的震颤或痉挛。
[0047] 在一个实施方案中，所述个体已确定为处于基线时患有丘脑损伤。在另一实施方 案中，所述丘脑损伤为丘脑病变。在另一实施方案中，所述丘脑病变为T2丘脑病变。在另 一实施方案中，使用MRI测定丘脑损伤。
[0048] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低已确定患有丘脑损伤的处于基线的人 类患者中的丘脑损伤。
[0049] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低已确定患 有丘脑损伤的处于基线的人类患者中的丘脑损伤。
[0050] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低患有MS形式或CIS以外的疾病或病症 的个体中的丘脑损伤。
[0051] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低患有MS 形式或CIS以外的疾病或病症的个体中的丘脑损伤。
[0052] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低未患MS形式或未表现CIS的个体中的 丘脑损伤。
[0053] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低未患MS 形式或未表现CIS的个体中的丘脑损伤。
[0054] 本发明还提供了拉喹莫德，用于抑制或降低个体中的震颤或痉挛。
[0055] 本发明还提供了包含一定量的拉喹莫德的药物组合物，用于抑制或降低个体中的 震颤或痉挛。
[0056] 对于前述实施方案，本文中公开的每一个实施方案预期适用于其它公开的实施方 案中的每一个。另外，在套装和药物组合物实施方案中引述的元素可用于本文所述的方法 和用途实施方案中。
[0057] 拉喹莫德
[0058] 拉喹莫德混合物、组合物，以及其制备方法描述于例如美国专利号6077851、 美国专利号7884208、美国专利号7989473、美国专利号8178127、美国申请公开号 2010- 0055072、美国申请公开号2012-0010238和美国申请公开号2012-0010239中，每个参 考文献的全部内容通过引用并入本申请。
[0059] 拉喹莫德用于治疗各种病症的用途及相应的用量和治疗方案描述于美国专 利号60 7 78 51 (MS，胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎性肠病、牛 皮癣、炎性呼吸系统疾病、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默氏病），美国申请公开号 2011- 0027219 (克罗恩氏病），美国申请公开号2010-0322900 (复发缓解型多发性硬化），美 国申请公开号2011-0034508 (脑衍生神经营养因子（BDNF)相关的疾病），美国申请公开号 2011-0218179 (活动性狼疮肾炎），美国申请公开号2011-0218203 (风湿性关节炎），美国申 请公开号2011-0217295 (活动性狼疮关节炎）和美国申请公开号2012-0142730 (为MS患 者减少疲劳、提高生活质量并提供神经保护作用），每个参考文献的全部内容通过引用并入 本申请。
[0060] 本申请中使用的拉喹莫德药学上可接受的盐包括：锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙 盐、锰盐、铜盐、锌盐、铝盐及铁盐。拉喹莫德的盐制剂及其制备方法在例如美国专利号 7589208、PCT国际申请公开号W0 2005/074899中有所描述，其通过引用并入本申请中。
[0061] 拉喹莫德可以根据既定的施用形式，也可以遵照常规医药实践，与适当选择出的 适合的药用稀释剂、增量剂（extender)、赋形剂或载体（本文中统称为"药学上可接受的载 体"）混合而施用。单位可以是适合口服给药的形式。拉喹莫德可以单独施用，但通常与药 学上可接受的载体混合，并以片剂或胶囊剂、脂质体或团聚型粉末的形式共同施用。适合的 固体载体实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。可容易地配制且可制备胶囊剂或片剂以易于吞 服或咀嚼；其它固体形式还包括颗粒剂和整装粉剂（bulkpowder)。
[0062] 片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、碎裂剂（崩解剂）、着色剂、调味剂、流动诱导 剂和助融剂。例如，对于以片剂或胶囊剂剂量单位形式的口服给药