leSclerosisStudyGroup. (1993)Interferonbeta-lbis effectiveinrelapsing-remittingmultiplesclerosis.II.MRIanalysisresultsof amulticenter，randomized，double-blind，placebo-controlledtrial.(干扰素β-lb对 缓解复发型多发性硬化症有效。II.多中心随机化双盲安慰剂对照试验的MRI分析结果。） Neurology：43:662-667.
[0346] 97.TheNationalMSSociety(USA)，TheDiseaseModifyingDrugBrochure(疾 病改善药物手册），October19, 2006.
[0347] 98.ThoneandGold(2011) "Laquinimod:apromisingoralmedicationfor thetreatmentofrelapsing-remittingmultiplesclerosis(拉喹莫德：用于治疗复发 缓解型多发性硬化的有前景的口服药物）",ExpertOpinDrugMetabToxicol. 2011Mar； 7(3) :365-70.
[0348] 99.Torres，etal. (2010)"DeepBrainStimulationoftheVentral IntermediateNucleusoftheThalamusforTremorinPatientswithMultiple Sclerosis(用于多发性硬化症患者的震颤的丘脑腹中间核的深度脑部刺激）.'"Neurosurge ry, 67 (3) : 646-651.
[0349] 100.TrinadadHerrero,etal. (2002)^Functionalanatomyofthe thalamusandbasalganglia(丘脑的功能解剖和基底神经节）"Child'sNerv Syst(2002)，18:386-404.
[0350] 101.TillingandTunks(1999)"ThalamicPainSyndrome(CentralPost-Stroke Pain)inapatientpresentingwithrightupperlimbpain:acasereport(表现为 右上肢疼痛的患者中的丘脑疼痛综合征（中枢性中风后疼痛：案例报告））"JCanChiropr Assoc43(4) :243-248.
[0351] 102.Turneretal.Cerebralatrophyanddisabilityinrelapsing-remitting andsecondaryprogressivemultiplesclerosisoverfouryears(在超过 4 年的复发 缓解型和继发渐进型多发性硬化症中的大脑萎缩和残疾）.MultScler2003;9:21-7.
[0352] 103.1].5.专利申请公开号2008-0207526,2008年8月28日公布。（5奸〇11^邱6『 etal.).
[0353] 104.11.5.专利申请公开号 2010-0197712,2010 年8月5日公布。（〇&『188〇116七 al.).
[0354] 105.U.S.专利申请公开号 2010-0322900, 2010 年 12 月 23 日公布。（Tarcicet al.).
[0355] 106.U.S.专利申请公开号 2011-0027219,2011 年2月 3 日公布。（Tarcicetal.).
[0356] 107.U.S.专利申请公开号 2011-0034508,2011 年 2 月 10 日公布。（Liat Hayardeny).
[0357] 108.U.S.专利申请公开号 2011-0206782,11 年 8 月 25 日公布。（Zhang).
[0358] 109.U.S.专利申请公开号 2011-0217295,2011 年9 月 8 日公布。（Havivand Tarcic).
[0359] 110.U.S.专利申请公开号 2011-0218179,2011 年 9 月 8 日公布。（Havivand Tarcic).
[0360] 111.U.S.专利申请公开号 2011-0218203,2011 年 9 月 8 日公布。（JoelKayeet al.).
[0361] 112. U.S.专利申请公开号 2012-0010238, 2012 年 1 月 12 日公布。（Fristedt).
[0362] 113. U.S.专利申请公开号 2012-0010239, 2012 年 1 月 12 日公告。（Piryatinsky etal.).
[0363] 114.U.S.专利申请公开号2012-0142730,2012年6月 7 日公布。（Tarcicetal· )·
[0364] 115.1].5.专利号 3,849,550，1974年11月19日公布。〇^^6让&111116七&1)·
[0365] 116. U.S.专利号 5, 800, 808,1998 年 9 月 1 日公告。（Konfinoetal).
[0366] 117. U.S.专利号 5, 858, 964,1999 年 1 月 12 日公告。（Aharonietal).
[0367] 118. U.S.专利号 5, 981，589,1999 年 11 月 9 日公告。（Konfinoetal).
[0368] 119. U.S.专利号 6, 048, 898, 2000 年 4 月 11 日公告。（Konfinoetal).
[0369] 120. U.S.专利号 6, 054, 430, 2000 年 4 月 25 日公告。（Konfinoetal).
[0370] 121. U.S.专利号 6, 077, 851，2000 年 6 月 20 日公告。（Bjorketal).
[0371] 122. U.S.专利号 6, 214, 791，2001 年 4 月 10 日公告。（Arnonetal).
[0372] 123. U.S.专利号 6, 342, 476, 2002 年 1 月 29 日公告。（Konfinoetal).
[0373] 124. U.S.专利号 6, 362, 161，2002 年 3 月 26 日公告。（Konfinoetal).
[0374] 125. U.S.专利号 7, 566, 767, 2009 年 7 月 28 日公告。（Stromingeretal·) ·
[0375] 126. U.S.专利号 7, 589, 208,2009 年 9 月 15 日公告。（Janssonetal).
[0376] 127. U.S.专利号 7, 884, 208, 2011 年 2 月 8 日公告。（Frenkeletal· )·
[0377] 128.U.S.专利号 7, 989, 473,2011 年 8 月 2 日公告。（Patashniketal· )·
[0378] 129. U.S.专利号 8, 178, 127,2012 年 5 月 15 日公告。（Safadietal· )·
[0379] 130. U.S.专利号 8, 252, 993, 2012 年 8 月 28 日公告。（GantandShahbaz).
[0380] 131.USFoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationand Research.PeripheralandCentralNervousSystem(PCNS)AdvisoryCommittee.US DepartmentofHealthandHumanServices2006.BriefingDocument.BiogenIdee BiologiesMarketingApplicationSTN125104/15.Natalizumab(Tysabri)forMultiple Sclerosis(用于多发性硬化症的那他珠单抗（Tysabri))·DatedFebruary9, 2006.Pages 45-48.
[0381] 132.Vollmeretal.Aplacebo-controlledandactivecomparatorphase IIItrial(BRAVO)forrelapsing-remittingmultiplesclerosis(用于复发缓解型多 发性硬化症的安慰剂对照和活性药物对照组III期试验（BRAVO)). 5thJointTriennial CongressoftheEuropeanandAmericasCommitteesforTreatmentandResearchin MultipleSclerosis.October19-22,2011 ;Amsterdam,TheNetherlands:148.
[0382] 133.Wegneretal.LaquinimodinterfereswithmigratorycapacityofT cellsandreducesIL_171evels,inflammatorydemyelinationandacuteaxonal damageinmicewithexperimentalautoimmuneencephalomyelitis(在实验性自身免疫 脑脊髓炎的小鼠中，拉喹莫德干扰T细胞的迀移能力，并降低IL-17水平、炎性脱髓鞘和急 性轴突损伤。）.JNeuroimmunol2010;227:133-43.
[0383] 134.Yangetal.，（2004)"Laquinimod(ABR-215062)suppressesthe developmentofexperimentalautoimmuneencephalomyelitis,modulatestheThl/ Th2balanceandinducestheTh3cytokineTGF-βinLewisrats(在Lewis大鼠中拉喹 莫德（ABR-215062)抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展，调节Thl/Th2平衡并诱导Th3 细胞因子TGF-β) "，.1.Neuroimmunol. 156:3-9.
[0384] 135.Zouetal. (2002)αSuppressionofexperimentalautoimmuneneuritis byABR-215062isassociatedwithalteredThl/Th2balanceandinhibitedmigration ofinflammatorycellsintotheperipheralnervetissue(通过ABR-215062 抑制 试验性自身免疫性神经炎与变化的Thl/Th2平衡和抑制炎性细胞到周围神经组织的迀 移）"，Neuropharmacology· 42:731.
【主权项】
1. 用于抑制或降低患有多发性硬化症形式或表现出临床孤立综合征的个体中丘脑损 伤的方法，其包括对所述个体口服施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低所述个体中的 丘脑损伤，其中所述个体为已确定患有丘脑损伤的处于基线的人类患者。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述多发性硬化症形式为复发缓解型多发性硬化 症。3. 如权利要求1所述的方法，其中所述多发性硬化症形式为进行性多发性硬化症。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述患者是未经治疗的患者。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者之前接受过至少一次多发性硬 化症治疗。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者已确定为处于基线时具有至少 一种丘脑病变。7. 如权利要求6所述的方法，其中所述丘脑病变是T2丘脑病变。8. 用于抑制或降低患有多发性硬化症形式或临床孤立综合征以外的疾病或病症的个 体中丘脑损伤的方法，其包括对所述个体施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低所述个 体中的丘脑损伤。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述个体为人类。10. 如权利要求8或9所述的方法，其中所述个体未患有多发性硬化症形式，且未表现 出临床孤立综合征。11. 如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中所述个体为未经治疗的个体。12. 如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述个体患有运动障碍，并且施用拉 喹莫德对治疗所述个体有效。13. 如权利要求12所述的方法，其中所述运动障碍为肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、 扑翼样震颤、舞蹈病、共济失调、投掷症-舞蹈病、肌律运动、运动障碍、眼睑痉挛、癫痫症、 惊厥或抽搐。14. 如权利要求8-13中任一项所述的方法，其中所述个体患有心境障碍，并且施用拉 喹莫德对治疗所述个体有效。15. 如权利要求14所述的方法，其中所述心境障碍为抑郁症、焦虑或双极型异常。16. 如权利要求8-15中任一项所述的方法，其中所述个体患有帕金森氏病、阿尔茨海 默氏病、精神分裂症或亨廷顿氏病，并且施用拉喹莫德对治疗所述个体有效。17. 如权利要求8-16中任一项所述的方法，其中所述个体患有丘脑疼痛综合征，并且 施用拉喹莫德对治疗所述个体有效。18. 如权利要求8-17中任一项所述的方法，其中所述个体已确定为处于基线时患有丘 脑损伤。19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述丘脑损伤为丘脑病变。20. 如权利要求19所述的方法，其中所述丘脑病变为T2丘脑病变。21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中使用核磁共振成像（MRI)测定所述丘 脑损伤。22. 如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述个体患有震颤或痉挛。23. 如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述个体是诊断为患有震颤或痉挛的 人类患者。24. 如权利要求23所述的方法，其中所述个体被诊断为患有可用拉喹莫德治疗的震颤 或痉挛。25. 如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中施用拉喹莫德对降低或抑制所述个体 的震颤有效。26. 如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中施用拉喹莫德对降低或抑制所述个体 的痉挛有效。27. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述个体之前患有丘脑卒中。28. 如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中拉喹莫德通过口服给药施用。29. 如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中定期施用拉喹莫德。30. 如权利要求29所述的方法，其中所述定期施用进行大于24周的时间。31. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中每日施用拉喹莫德。32. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中拉喹莫德的施用比每日一次更频繁。33. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用不如每日一次频 繁。34. 如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 1-2. 5mg/ 曰。35. 如权利要求34所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 25-2.Omg/日。36. 如权利要求35所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 3-0. 9mg/日。37. 如权利要求35所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5-1. 2mg/日。38. 如权利要求34所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 25mg/日。39. 如权利要求34所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 3mg/日。40. 如权利要求34所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 5mg/日。41. 如权利要求34述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0. 6mg/日。42. 如权利要求34述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1.Omg/日。43. 如权利要求34述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1. 2mg/日。44. 如权利要求34述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为1. 5mg/日。45. 如权利要求34述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为2.Omg/日。46. 用于抑制或降低患有震颤或痉挛的个体中震颤或痉挛的方法，其包括对所述个体 施用一定量的拉喹莫德以由此抑制或降低所述个体中的震颤或痉挛。47. 如权利要求46所述的方法，其中所述个体为患有多发性硬化症形式或表现出临床 孤立综合征的人类患者。48. 如权利要求46所述的方法，其中所述个体为未患有多发性硬化症形式或未表现出 临床孤立综合征的人类患者。49. 如权利要求46-48中任一项所述的方法，其中所述个体是诊断为患有震颤或痉挛 的人类患者。50. 如权利要求49所述的方法，其中所述个体患有可用拉喹莫德治疗的震颤或痉挛。51. 拉喹莫德，其用于抑制或降低已确定患有丘脑损伤的处于基线的人类患者中的丘 脑损伤。52. 药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德，用于抑制或降低已确定患有丘脑损伤的处 于基线的人类患者中的丘脑损伤。53. 拉喹莫德，其用于抑制或降低患有多发性硬化症形式或临床孤立综合征以外的疾 病或病症的个体中的丘脑损伤。54. 药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德，用于抑制或降低患有多发性硬化症形式或 临床孤立综合征以外的疾病或病症的个体中的丘脑损伤。55. 拉喹莫德，其用于抑制或降低个体中的震颤或痉挛。56. 药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德，用于抑制或降低个体中的震颤或痉挛。
【专利摘要】本发明提供一种用于抑制或降低个体中丘脑损伤的方法，其包括对个体施用一定量的拉喹莫德，其中，所述个体是已确定患有丘脑损伤的处于基线的患有多发性硬化症形式或表现出临床孤立综合征的人类患者、患有多发性硬化症形式或临床孤立综合征以外的疾病或病症的个体、或者未患有多发性硬化症形式或临床孤立综合征的个体，以及用于其用途的拉喹莫德和拉喹莫德药物组合物。本发明还提供了抑制或降低患有震颤或痉挛的个体中震颤或痉挛的方法，其包括对个体施用一定量的拉喹莫德，以及用于其用途的拉喹莫德和拉喹莫德药物组合物。
【IPC分类】A01N43/44, A61K31/44
【公开号】CN105263325
【申请号】CN201380053184
【发明人】马西莫·菲莉比, 詹卡洛·科米, 玛丽亚·阿孙塔·罗卡
【申请人】梯瓦制药工业有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2013年10月9日
【公告号】CA2884272A1, EP2961406A2, US20140107154, WO2014058979A2, WO2014058979A3, WO2014058979A8