标准（RevisedMcDonald Criteria)所定义的患有复发缓解型病程的诊断（Polman, 2005)。
[0140] 2.受试者必须可以行走，具有转化为0-5. 5的Kurtzke EDSS得分。
[0141] 3.受试者必须处于稳定的精神状态，并且在筛选前30天（第-1个月）未经皮质 类固醇治疗[静脉内（iv)、肌内（im)和/或口服（po)]。
[0142] 4.受试者必须具有以下经历之一：
[0143]a.在筛选前12个月中至少一次记录的复发。
[0144]b.在筛选前24个月中至少两次记录的复发。
[0145] c.在筛选前12至24月间一次记录的复发，并在筛选前12个月内进行的MRI中具 有至少一个记录的Tl-Gd增强病变。
[0146]5.受试者必须介于15-55岁之间，包括15和55岁。
[0147]6.在筛选前，受试者必须具有至少6个月的病程（从第一次症状开始）。
[0148]7.有生育潜力的女性必须进行可接受的避孕方法。在这项研究中的可接受的避孕 方法包括：绝育手术、子宫内避孕器、口服避孕药、避孕贴、长效避孕针剂、伴侣的输精管切 除术或双屏障法（避孕套或卵巢帽）。
[0149]8.在进入研究之前受试者必须能够在知情同意书上签名并注明日期。
[0150] 9.受试者必须有意愿并能够遵守研究期间的协议要求。
[0151] 排除标准
[0152]1.受试者患有进行性MS。
[0153] 2.复发症发作、精神状态不稳定或经任何皮质类固醇治疗[(iv)、肌内（im)和/ 或口服（P0)]或在第-1个月（筛选）和第〇个月（基线）之间的ACTH。
[0154] 3.在筛选前6个月内使用了实验或试验药物和/或参与过药物临床研究。
[0155] 4.在筛选随访前6个月内使用过免疫抑制剂，包括米托葸醌（诺消灵0)或细胞 毒素剂。
[0156]5.以前使用过以下任何一种：那他珠单抗（Tysabri⑧）、克拉屈滨、拉喹莫德。
[0157] 6.在筛选随访前2个月内曾经经过醋酸格拉替雷（克帕松?')、干扰素-β(la或 lb)或者静脉注射免疫球蛋白（IVIG)的治疗。
[0158] 7.筛选随访前2个月内多30个连续日的全身皮质类固醇治疗。
[0159] 8.曾经经历全身放疗或全身淋巴结放射线治疗。
[0160] 9.曾经经历干细胞治疗、自体骨髓移植或异基因骨髓移植。
[0161] 10.已知肺结核病史。
[0162] 11.基线随访前两周有急性感染。
[0163] 12.基线前两周有重大创伤或手术。
[0164] 13.基线随访前两周使用过CYP3A4抑制剂（对于氟西汀为基线随访前一个月）。
[0165] 14.筛选随访前2年内使用过胺碘酮。
[0166] 15.怀孕或哺乳。
[0167] 16.筛选时ALT或AST血清高度彡3xULN。
[0168] 17.筛选时血清直接胆红素彡2xULN。
[0169] 18. 450msec的QTc区间（根据机器输出），获自：
[0170] a.筛选随访时的两次ECG记录，或
[0171]b.由3次基线ECG记录计算出的平均值。
[0172] 19.如通过病历、体检、ECG、实验室测试或胸部X射线确定的，具有临床显著性或 会妨碍安全性和完整的研究参与的不稳定医学或外科病症的受试者。这类病症可包括：
[0173]a.不能通过由研究方法允许的标准治疗很好控制的心血管或呼吸系统疾病。
[0174] b.可影响研究药物吸收的肠胃失调。
[0175]c.肾脏或代谢疾病。
[0176]d.任何形式的慢性肝病。
[0177]e.已知的人类免疫缺陷病毒（HIV阳性状态）。
[0178]f.Long-QT综合症家族病史。
[0179]g.药物和/或酒精滥用史。
[0180] h.严重精神障碍。
[0181] 20.已知的对Gd敏感史。
[0182] 21.无法成功进行MRI扫描。
[0183] 22.会妨碍拉喹莫德施用的已知药物过敏症，例如对以下物质过敏：甘露醇、葡甲 胺或硬脂酰醇富马酸钠。
[0184] 疗效判定指标（outcomemeasures)
[0185] 在筛选时、基线时以及每三个月直到第24个月进行神经功能评定，包括安全性评 价。通过两位神经科专门医师进行患者的精神评价和综合医学评定，以使以下项目的可能 性减到最小：破盲、经专门培训并认证检验的精神科医师评价的精神症状和治疗精神科医 师基于EDSS/功能性系统得分确定的受试者是否经历过复发症。
[0186] 主要终点为在双盲研究期间确诊的复发次数。复发症定义为出现一次或多次新的 神经异常或者持续至少48小时，之后精神状态改善至少30天的再现一次或多次之前观察 到的神经异常。如果个体的症状伴随着观察到与以下指示至少一项一致的目的神经功能变 化：EDSS分数增加至少0. 5;七个功能系统中两个或更多个增加一个等级；或者一个功能系 统增加两个等级。复发症的标准化治疗为根据治疗神经科医师的决定静脉注射甲基强的松 龙lg/日直到5个连续日。
[0187] 次要终点为如通过EDSS和MSFC测定的残疾进展。确认的残疾进展如下定义：如 果基线EDSS在0至5. 0之间，则EDSS得分从基线增加彡1. 0,或者如果基线EDSS彡5. 5， 则增加多0.5。为了确认EDSS进展，这些增加必须持续至少3个月。附加的预定义的残疾 终点包括在24个月未确认残疾进展的患者比例；确认持续6个月的残疾进展（定义为对于 基线EDSS为0-5. 0或彡5. 5,EDSS得分变化彡1. 0点）；如通过平均EDSS测得的生理残疾 的累积以及从基线至最后观察值（L0V)的EDSS平均变化。
[0188] 对于MSFC，测量值为24个月的总MSFCz得分（包括在12个月后终止的患者）。 筛选时进行三次上肢功能残疾进展（9-HolePegTest, 9HPT)和同步听觉系列加法测验 (PASAT)以降低试验期间的混杂训练效应。
[0189]MRI相关次级终点为在第12和24个月GdE病变累计数；以及在第12和24个月 新的T2病变（相对于之前的扫描）的累计数；MRI探索性终点包括使用SIENA. w的脑容量 变化百分比。
[0190] 附加MRI的方法细节如下：在所有患者中，在0、12和24个月时进行MRI扫描。在 研究点可以登记研究参与者之前，要求他们根据严格的研究成像方法使用最小场强为1. 5T 的扫描器重新定位，对患有确诊MS的志愿患者进行两次成像。使用快速/自旋回波（重 复时间[TR] = 2200 - 3500ms，回波时间[TE] = 14 - 50/90 - 120ms，回波链长=2 - 7,层 面厚度=3mm，连续轴向位层面=44)序列获得质子密度和T2-加权图像。获得高分辨率 造影前T1加权序列（TR= 8-15ms，TE= 3-5ms，反转时间=1.ls，层面数160,层面厚度 1.2mm，翻转角[FA] = 10-15,矢状位方向）用于量化脑萎缩。最终，在0.lmmol/kg注射IL 后的5分钟获得T1-加权图像（1. 5T扫描器：常规自旋回波序列；TR= 600-650ms，TE= 10 - 20ms，层面厚度=3mm，以及连续轴向位层面=44 ;3. 0T扫描器：3D序列；TR= 5 - 9ms， TE= 2 - 5ms，FA= 15,层面厚度=3mm，以及连续轴向位层面=44) 〇获得一系列轴向位、 冠状位和矢状位图像以创建用于随后在后续阶段对每位患者仔细地重新定位的轴向位参 考扫描图。将轴向位层面定位成平行于连接胼胝体的最下前（inferioanterior)部和最下 后（inferioposterior)部的线。
[0191] 使用预定标准在MRI-AC上检查图像质量。GdE和T2-高信号病变的鉴定通过两名 有经验的观察者的一致意见来进行。对总GdE病变数和新GdE病变数以及新/扩大T2-高 信号病变计数。然后通过经培训的技术员使用半自动分割技术基于局部阈值（Jim4.0; Xinapse系统，Leicester，UK)概括出所确定的病变，并自动计算病变体积。在T1-加氢图 像上用标准化萎缩结构图像评价（SIENA)软件和横剖面法（SIENAX)(从FMRIB软件库可 获得，Oxford University，Oxford，UK ;http: //www. fmrib. ox. ac. uk/analysis/research/ siena/siena)测定脑容量变化百分比和横剖面（cross-sectional)标准化脑容积。
[0192] 结果
[0193] ALLEGRO试验结果表明，拉喹莫德治疗有效降低粘度复发率，并减慢残疾进展，降 低脑尾随，并降低新病变的发展。来自ALLEGRO的详细结果公开在例如美国申请公开号 2012-0142730中，其全部内容通过引用并入本申请。
[0194] 实施例2 :ALLEGR0次级研究
[0195] 使用对白质（WM)和灰质（GM)中不可逆的组织损伤敏感的多种MRI技术，进行多 次ALLEGRO次级研究，以进一步探讨在ALLER0试验中显示的拉喹莫德的潜在神经保护作 用。
[0196] 方法
[0197] WM、GM和脑容积分析。
[0198] 在基线和第12和24个月时从3DT1-加权图像获得WM、GM和丘脑容积。处于基 线且具有至少一次有效排程的基线后MRI的患者包括在本分析中。处于基线时具有丘脑病 变和有效基线后MRI的患者被包括在丘脑病变分析中。
[0199] 钆增强（GdE)和转为永久黑洞（PBH)的新T2病夺的评宙
[0200]ALLEGRO的亚组患者包括用于PBH分析的"频繁MRI"组；这些患者有在第3、6、12 和24个月拍摄的MRI。在频繁MRI组中处于基线或在研究期间有活跃病变的患者被包括在 PBH分析内。
[0201] 确宙WM、GM、ιΗ常表现的脑组织（NABT)和T2病夺的MT比例（MTR)的MT MRI。
[0202] 具有有效基线和第12和/或第24个月MTMRI评价的患者被包括在本分析内。
[0203] 评价WM中N-乙酰天门冬氨酸至肌酸（NAA/Cr)比例的1H-MRS
[0204] 具有基线和第24个月或研究出口1H-MRS评价的患者被包括在本分析内。
[0205] 统计学分析。
[0206] 疗效分析包括有至少一项有效的基线后MRI扫描的所有患者。
[0207] 纵向丽和GM容积变化计算为从基线至第12和第24个月的变化百分比。在第 12和第24个月之间分别进行计算。由于这些测量值不遵循正态分布的假设，这些结果的 等级值按如下分析：a)使用混合模型重复测量（MMRM)的从基线至第12和第24个月的变 化百分比（SAS?PR0CMIXED)，调整至结果的基线值，基线处的GdE病变数，国家/地区， 随访，治疗和通过治疗交互作用的随访；b)对于第12个月和第24个月之间的变化百分比， 使用单独的ANC0VA模型，因为MMRM模型使用基线分母（对于变化％ )，并因此没能导出第 12至第24个月的变化％。ANC0VA(SAS?PR0CGLM)模型使用治疗组、结果的基线值、基 线GdE病变数和国家/地区作为共同变量。另外，由于在基线处治疗组之间发现了不平衡 性，还将WM容积的变化百分比分析调整成基线处的GM容积。使用与等级值分析方法相关 的H〇dges-Lehmann(HL)大样本中位数估计量来构建用于治疗效果的差异的双侧95%置信 上限。
[0208] 从基线至第12和第24个月的丘脑容积变化百分比遵循正态分布，并由此使用为 基线丘脑容积、基线GdE病变数、国家/地区、随访、治疗和通过治疗交互的随访而校正的参 数化MMRM(SAS?PR〇C MIXED)模型进行分析。使用最小平方（LS)平均差估算治疗效果。 使用共同变量的单独分析（ANCOVA) (SAS?PROCGLM)模型分析丽和GM容积的变化％、 从第12至第24个月的丘脑容积变化％，因为这些值能从MMRM模型导出。ANC0VA模型使用 治疗组、基线丘脑容积、基线GdE病变数和国家/地区作为共同变量。将基线GM用作额外 共同变量来解释基线处该测定中治疗组之间的不平衡。
[0209] 使用负二项回归分析估算在第12和第24个月时PBH的平均数，其是从研究中"频 繁MRI"亚组中不同时间点检测的从GdE和新T2病变演变而来。
[0210] 使用MMRM分析评价在第12和第24个月时和第12至第24个月之间的NABT、丽、 GM和T2-病变从基线MTR的最小平方（LS)平均变化。
[0211] 使用ANC0VA分析从基线至第24个月的NAA/Cr变化。
[0212] 使用所有可评价的扫描图评价结果，并以5%的显著性水平分析所有终点。
[0213] 结果
[0214] 对于所有分析，拉喹莫德和安慰剂组之间的基线MRI测量值（显示于下表1和表 2中）是相当的。
[0215]
[0216] *缺失基线和/或基线后丘脑体积数据的拉喹莫德组的2名患者和安慰剂组的3 名患者被排除在分析外。
[0217]
[0218]
[0219]MRI结果。
[0220] 丽、GM和丘脑委缩结果不于下表3中：
[0221]
[0222] *治疗差异的Hodges-Lehmann中值的估计值。
[0223]fLS平均差
[0224] 对在第12个月的丘脑体积可评估的：η= 468拉喹莫德，η= 454安慰剂。
[0225] §对在第12和第24个月的丘脑体积可评估的：η= 402拉喹莫德，η= 400安慰 剂。
[0226] | |对在第24个月的丘脑体积可评估的：η= 408拉喹莫德，η= 404安慰剂。
[0227] 在第12个月时，用拉喹莫德治疗的患者的丽和GM体积丢失百分比较低（二者均 为ρ= 0. 004)，在第24个月时，丽的差异是统计学显著的，而GM的差异接近统计学显著 (ρ= 0. 035和ρ= 0. 078)。另外，相比安慰剂患者，在第12个月（ρ= 0. 005)和第24个 月（ρ= 0.003)，经拉喹莫德治疗的患者从基线丘脑体积的减低百分比明显较低。此外，对 于在基线时有丘脑病变的患者，在12个月（ρ= 0. 018)和24个月（ρ〈0. 0001)内在丘脑分 数方面的拉喹莫德的治疗效果是统计上显著的，从基线至第24个月的Τ2丘脑病变体积的 变化和丘脑分数的变化（r= -0. 184,ρ〈0. 001)之间具有显著相关性。然而，对于在基线时 没有Τ2丘脑病变的患者，在第12个月和第24个月时，在丘脑分数变化方面的拉喹莫德的 治疗效果与安慰剂的治疗效果没有明显差异。
[0228] ΡΒΗ的结果示于下表4中：
[0229]
[0230]在第12个月（来自在第3和第6个月检测到的GdE病变，风险率=0.45, p = 0.022)和第24个月（来自在第3、第6和第12个月检测到的GdE病变，风险率=0.44, p =0. 005)，对于拉喹莫德对比安慰剂，仅从在治疗同时检测到的GdE病变发展而来的PBH的 平均数量降低。在拉喹莫德vs安慰剂对比（分别为p= 0. 030和p= 0. 009)中，从新T2 病变演变而来的第12和第24个月的PBH平均数量出现类似的趋势。在安慰剂和拉喹莫德 之间的第12和第24个月的基线存在的GdE病变演变而来的PBH的数量没有差异。然而， 如果所有GdE病变都包括在本分析内（那些在基线和治疗同时检测的），则对于拉喹莫德对 比安慰剂，第24个月的PBH的平均数量降低（风险率=0. 45,p= 0. 001)。
[0231]MTMRI结果如下表5所示：
[0234] NABT=表现正常的脑组织；WM=白质；GM=灰质；LS=最小平方；MTR=磁化转移 率；CI=置信区间。
[0235] 对于所有评价，从基线至第12和第24个月以及第12至第24个月之间安慰剂组 的MTR值的LS平均变化降低，对于所有MTR结果，拉喹莫德组中从基线至第12和24个月 的MTR值升高，并且对于所有评价，从第12个月至第24个月MTR值略微下降，除了略微升 高的T2病变。
[0236] 在第12和第24个月时对于组别之间LS平均变化的MTR值的显著差异倾向于拉 喹莫德（分别为P= 〇· 013 和P= 0· 015)，WM(p= 0· 013 和p= 0· 011)和GM(p= 0· 014 和p= 0. 034)。在拉喹莫德和安慰剂患者之间，T2病变的LS平均MTR的变化在任何时间 点都不会有明显不同。对于在第12个月和第24个月之间的任何MTR测量值，未发现显著 治疗差异。
[0237] 4MRS结果：
[0238] 在24个月中，WMNAA/Cr比对于拉喹莫德倾向于升高，对于安慰剂倾向于下降，尽 管在这种小患者群体（N= 27)中该差异没有统计学显著性（p= 0. 179)。
[0239] 结论
[0240] 相比安慰剂，拉喹莫德降低WM和GM方面的脑容积缺失，在治疗的第一年具有更显 著的效果。
[0241] 研究证明，丘脑萎缩比整个GM的容积缺失在临床上更相关（Rocca 2010和Audoin 2006)。相比安慰剂，在12和24个月拉喹莫德显著降低丘脑萎缩。对在开始拉喹莫德治疗 前患有丘脑病变的患者中的治疗效果是最明显的。
[0242] 综上所述，这些来自各种MRI技术的发现证明了 口服拉喹莫德对患有RRMS患者 的神经保护作用，并且与III期ALLEGRO和BRAVO研究中所示的拉喹莫德的临床效益一致 (Comi 2012和Vollmer 2011)。
[0243] 实施例3 :口服柃喹草德对治疗震颤和痉挛的评价
[0244] 已证明痉挛或震颤可由对丘脑的损伤导致，刺激丘脑对治疗震颤和痉挛有益。
[0245]将本文所述的包含拉喹莫德的组合物施用于患有震颤的个体。组合物的施用对抑 制个体的震颤有效。
[0246]将本文所述的包含拉喹莫德的组合物施用于患有震颤的个体。组合物的施用对降 低个体的震颤有效。
[0247]将本文所述的包含拉喹莫德