增强牙齿氟化和矿化的方法

专利名称：增强牙齿氟化和矿化的方法
技术领域：
本发明涉及通过使用口腔护理组合物来增强氟化物在牙齿中的吸收和/或使牙齿矿化的方法，所述口腔护理组合物包括一种或多种氟离子源与特定的含膦酸酯的聚合物或调聚物的组合。本方法对牙齿提供了防止龋齿和龋洞的增强保护力、对与龋齿过程相关的酸脱矿质的增强抵抗力以及抗结石(抗牙垢)有益效果。
背景技术：
口腔护理产品(例如牙膏)是消费者作为他们的口腔护理卫生方案的一部分日常使用的。口腔护理产品可为消费者提供治疗和化妆卫生有益效果这一点已为人们所熟知。治疗有益效果包括龋齿的预防，其典型地通过使用各种氟化物盐来递送；通过使用抗微生物剂，例如三氯生、氟化亚锡、柠檬酸锌或精油来防止齿龈炎；或通过使用诸如氯化锶或硝酸钾的试剂来控制超敏性。通过口腔护理制品提供的化妆有益效果包括控制牙斑和牙结石的形成，牙渍的去除和预防，牙齿增白，口气清新和口感印象的总体改善，其广泛的特征在于口感美观。例如，诸如焦磷酸盐的试剂已被用作抗牙垢剂，并且诸如缩合磷酸化聚合物、聚膦酸酯和羧酸酯聚合物的聚合试剂已被用于口腔护理组合物以提供有益效果，所述有益效果包括牙齿表面调理以及牙垢、牙齿变色和收敛性的控制。为进一步说明，普通转让给Glandorf等人的US 6,555,094公开了这样的口腔护理组合物，其包含亚锡离子源、氟离子源和结合亚锡的聚合矿物表面活性剂，其中所述组合物提供了有效的抗微生物活性以减少牙斑和齿龈炎，并对牙齿变色和收敛具有最小的副作用。所述组合物能够同时减少和控制龈上结石。其它公开内容涉及聚磷酸盐在口腔护理组合物中作为矿物表面活性剂的使用，所述公开内容包括普通转让的US 5,939,052、US 6,187,295、US6,350,436和US 6,190,644。
本发明者已惊人地发现了口腔护理组合物的其它重要有益效果，所述口腔组合物包含一些对牙齿表面还具有亲和力的聚合试剂。据信，这些聚合试剂粘附在牙齿表面上或在牙齿表面上形成化合物或复合物，从而在牙齿表面形成保护膜或保护层。由于这些保护层的形成，牙齿表面对由化学物质作用所引起的腐蚀具有显著的抵抗力和保护力，所述化学物质为例如粗糙研磨剂和酸，如公开于普通转让共同未决的申请USSN 10/319,108，公布为US 2003/0165442。在这些聚合试剂中包括的是包含膦酸酯化学结构的，尤其是包含二膦酸酯基团的那些。合适的含膦酸酯的聚合物的实施例公开于授予Benedict等人的U.S.5,011,913、授予Degenhardt等人的US 4,877,603、授予Zakikhani等人的US 5,980,776、授予Davis等人的US 6,071,434、授予Gaffar的US 5,296,214、授予Dursch等人的US 4,749,758和转让给Farbwerke Hoechst的GB1,290,724。
除了这些含膦酸酯的聚合物的抗结石和抗腐蚀有益效果外，本发明者还发现，包含这些聚合物的口腔护理组合物与氟离子源组合后能惊人地增强牙齿对氟化物的摄入并为牙齿补充矿质，从而提供了防止龋齿和龋洞的增强保护力，和对与龋齿过程相关的酸脱矿质的增强抵抗力。具体地讲，用氟离子源与含膦酸酯的聚合物组合处理的牙齿表面和最显著的龋齿危害显示在表面和内部获得的磷酸钙的矿物形式增加-从过饱和溶液中获得-从而使得所补充的矿质增加。用这种组合所处理的牙齿还显示具有对脱矿质增强的抗力，并增强了作为已补充矿质的牙釉质组分的氟化。
根据用作抗牙垢剂的含膦酸酯试剂已知的特性，聚膦酸酯或含膦酸酯的聚合物与氟化物的组合在促进氟化、补充矿质和提供牙齿抗酸能力方面较好的功效是完全没有预想到的。这些膦酸酯成分，例如其它牙垢控制剂，在减少(而不是增加)矿物盐在过饱和溶液基质上的结晶方面已知是有效的。这些物质在牙齿表面上的停留可被预期用于促进牙垢的预防，且甚至无需在牙齿表面下抑制补充矿质过程就可促进牙垢的预防。然而，将牙齿表面改性以促进在牙齿表面下补充矿质例如预防龋齿的能力是完全出乎预料的。
龋齿过程是磷酸钙矿物从牙齿基质中流失的结果，矿物的流失是由发酵性饮食底物中产生的局部牙斑微生物酸而导致的。如果龋齿过程未受抑制，则其会导致明显的牙齿矿物流失，这表现为结构完整性的丧失和龋齿的形成。(S.A.Leach和W.M.Edgar编著的Demineralisation andRemineralisation of the Teeth，IRL Press Ltd.，(1983)中G.H.Nancollas，“Kinetics of de-and remineralization，”第113页-128页；A.Thylstrup，J.D.B.Featherstone and L.Fredebo，″Surface morphology and dymnamics of early enamel cariesdevelopment，″第165-184页)。龋齿过程不是连续的，而应被描述为循环过程，即矿物从牙齿上流失-尤其是在摄取发酵性的碳水化合物后，然后是一段无矿物流失以至使损伤的局部区域的矿物被修复的过程。补充矿质是指修复被酸损伤的牙齿结构的过程-通过矿物盐在牙齿结构中的重结晶。由于唾液相对于磷酸钙牙齿矿物盐是过饱和的，因此补充矿质过程是唾液防止龋洞形成的自然保护特性。溶液中的氟离子可加快补充矿质，溶液能增加相对于氟化磷酸钙沉积物的局部的过饱和。氟化作用是指通过氟化剂的局部处理使牙齿基质中获得氟化物。通常，但并不总是，已补充矿质的牙齿在氟化物的摄取和保持方面显示具有增强性。脱矿质是由牙斑酸或饮食酸所引起的矿物从牙齿中流失的过程。脱矿质可出现在牙齿表面或在牙齿表面下，这取决于酸的组成、浓度和pH。而且，具有增强的补充矿质性和氟化物摄取与保持性能的牙齿还显示具有较好的对酸脱矿质的抵抗力。氟化物加入牙齿的方法、补充矿质和对脱矿质的抵抗力体现了减少牙齿腐蚀或其它酸损伤的主要机理。这些含膦酸酯的聚合物与氟化物组合的有益效果临床相关的是与那些局部处理相匹配的氟化作用的增强、补充矿质和对脱矿质的抵抗力，具体地讲，氟化物剂量的提高，充分证实在防止龋齿方面提供临床上的进展。(K.H.Lu等人“A threeyear clinical comparison of a sodium monofluorophosphatedentifrice with sodium fluoride dentifrices on dental caries inchildren。”J Dent Child。1987，54241-244)。有益效果还通过改善对龋齿形成的抵抗力这一点得到进一步证实，该抵抗力是由防龋功效生物测试中的这些氟离子源/膦酸酯聚合物组合提供的，所述生物测试例如推荐于FDA的Final Caries Monograph for OTC dentifrice products的那些(具体地讲，测试方法37)。

发明内容
本发明涉及通过使用口腔护理组合物来增强氟化物在牙齿中的吸收和对个体牙齿补充矿质的方法，所述口腔护理组合物包括聚合矿物表面活性剂，所述聚合矿物表面活性剂包含膦酸酯基团与氟离子源的组合。用这种组合处理牙齿的本方法从而提供了对牙齿增强的保护以防止龋齿(牙洞形成)，其特征在于对牙齿补充矿质增强，氟化物沉积增加，且牙齿对酸脱矿质的抵抗力增强，并同时提供抗结石(抗牙垢)有益效果。
对于本领域的技术人员来说，通过下面的详细描述，本发明的这些和其它的特征、方面和优点将变得显而易见。
具体实施例方式
虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求作出结论，但应该相信由下列说明可更好地理解本发明。
除非另外指明，本发明使用的所有百分比和比例均以具体的口腔护理组合物而非递送的整个口腔护理制剂的重量计。除非另外指明，所有的测量都是在25℃温度下进行。
本文中，“包括”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和其它成分。该术语包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。
“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的全身给药，而是在口腔中保留足够长的时间，以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔组织以得到具有口腔活性的产物。本发明的口腔护理组合物可以呈各种形式牙膏、洁齿剂、牙粉、局部口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、药用糖块、口服片剂或口香糖。
除非另外指明，本文所用术语“洁齿剂”包括糊剂、凝胶、液体或可咀嚼的(洁齿剂)片剂制剂。洁齿剂组合物可为单相组合物或可为两种或多种洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可以呈任何所需形式，如深条纹、浅条纹、多层、糊剂周围有凝胶，或它们的任意组合。在包括两种或多种单独洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物可装入物理上独立的分配器室中并排分配。
本发明使用术语“分配器”是指任何适于分配口腔护理组合物的泵、管或容器。
本文所用术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
本文所用术语“口腔可接受的载体”是指用于本发明组合物的任何安全有效的物质。这些物质包括氟离子源、抗牙结石剂、附加的补充矿质剂，例如钙离子源、磷酸根离子源和锶离子源、缓冲剂、磨料抛光物质、牙齿增白或漂白剂，例如过氧化物源、牙质脱敏剂、碱金属碳酸氢盐、增稠物质、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、木糖醇、着色剂，以及它们的混合物。
术语“矿化”和“补充矿质”可互换使用，并且它们是指矿物盐在牙齿结构上的结晶。
本文所用的术语“牙垢”和“牙结石”可互换使用，并且它们是指矿物化的牙斑沉积物。
本发明涉及口腔护理组合物的使用，所述组合物包含聚合矿物表面活性剂以提供增强的牙齿的氟化作用或对氟化物的摄入以及矿化或补充矿质，从而提供防止龋齿和龋洞的增强保护力的有益效果，和提供对与龋齿过程相关的酸脱矿质的增强抵抗力的有益效果和抗牙结石或抗牙垢有益效果，所述聚合矿物表面活性剂包含膦酸酯基团与一种或多种氟离子源的组合。
本发明口腔护理组合物的第一基本组分为可提供游离氟离子的可溶性氟化物源。氟离子源可与包含聚合剂的膦酸酯配制在同一相中，或与包含聚合剂(如果需要)的膦酸酯处于不同的相中以促进稳定性。优选可溶的氟离子源包括氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、氟化胺和一氟磷酸钠。氟化钠和氟化亚锡是最优选的可溶性氟离子源。氟化亚锡和稳定的方法描述于如授予Majeti等人的美国专利5,004,597和授予Prencipein等人的美国专利5,578,293，1960年7月26日公布的Norris等人的美国专利2,946,725和1972年7月18日公布的Widder等人的美国专利3,678,154公开了其它氟离子来源。
本组合物包含可溶性氟离子源，所述离子源能提供约50ppm至约5000ppm，优选约250ppm至约3500ppm的游离氟离子。
第二基本组分包含含聚合矿物表面活性剂的一种或多种膦酸酯，所述聚合表面活性剂包括能够与氟离子源组合以产生所需氟化作用和矿化作用有益效果的任何试剂。这些膦酸酯包含的聚合试剂还提供所需的表面调理有益效果，所需有益效果包括1)不希望的吸附的薄膜蛋白质部分的有效解吸，尤其是与牙齿色斑粘附、牙结石形成及不希望的微生物种类吸附相关的解吸；2)在治疗后立即产生亲水的牙齿表面；和3)在使用产品后(包括刷牙后)使表面调理效果和对薄膜的调节维持较长时间，甚至更长时间。造成表面亲水性增加的有益效果可通过水接触角的相对减小测得。重要的是，在使用产品(例如通过刷牙)后亲水表面在牙齿表面上维持较长时间。还已知或期望当将许多这类聚合试剂应用于口腔护理组合物中时，能提供牙垢控制性或抗污/增白性或表面调理有益效果，从而提供多个临床作用，即改善牙齿外观、增强对消费者的触感并保持牙齿的构造。
包含聚合矿物表面活性剂的合适的膦酸酯的实施例包括授予Benedict等人的美国专利5,011,913中的二膦酸酯衍生聚合物，例如二膦酸酯改性的聚丙烯酸；在授予Degenhardt等人的US 4,877,603中公开作为抗牙结石剂的偕二膦酸酯聚合物；在授予Dursch等人的US4,749,758和GB 1,290,724(两者均转让给Hoechst)中公开的含膦酸酯基团的共聚物，其适用于洗涤剂和清洁组合物；并且共聚物和共调聚物公开于授予Zakikhani等人的US 5,980,776和授予Dayis等人的US6,071,434，其适用于如下应用，包括积垢和腐蚀的抑制、涂层、粘结和离子交换树脂。优选的聚合物包括乙烯基磷酸和丙烯酸的水溶性共聚物及其盐公开于GB 1,290,724，其中所述共聚物包含按重量计约10％至约90％的乙烯基磷酸和约90％至约10％的丙烯酸，更具体地讲，其中所述共聚物中乙烯基磷酸与丙烯酸的重量比率为70％乙烯基磷酸对30％丙烯酸，50％乙烯基磷酸对50％丙烯酸或30％乙烯基磷酸对70％丙烯酸。其它优选的聚合物包括水溶性的聚合物，其由Zakikhani和Davis公开，通过二膦酸酯或聚膦酸酯单体与至少一种具有不饱和C＝C键的其它化合物(如，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体)的共聚化制备，所述聚膦酸酯单体具有一个或多个不饱和的C＝C键(如，亚乙烯基-1，1-二膦酸和2-(羟基氧膦基)亚乙基-1，1-二膦酸)，所述聚合物例如具有以下结构的那些1.具有以下结构的丙烯酸和2-(羟基氧膦基)亚乙基-1，1-二膦酸的共调聚物 2.具有以下结构的丙烯酸和乙烯基二膦酸的共聚物 优选的含膦酸酯的聚合矿物表面活性剂对口腔护理组合物的其它组分例如氟离子和金属离子是稳定的，并且在高含水量的制剂中不会水解，从而容许简单单一相的洁齿剂或漱口水制剂。如果聚合矿物表面活性剂不具有这些稳定特性，一种选择是双相试剂，使聚合矿物表面活性剂与氟化物或其它不相容的组分相分离。另一种选择是配制无水、基本上无水或含有有限量的水的组合物，以将聚合矿物表面活性剂与其它组分之间的反应减到最小，或使聚合矿物表面活性剂与这样的试剂组合配制，所述试剂具有有限的水合稳定性或在水环境中不稳定。
合适的聚合物包括二膦酸酯/丙烯酸酯聚合物，其由Rhodia以商品名ITC 1087(平均分子量为3000-60,000)和Polymer 1154(平均分子量为6000-55,000)提供。
含膦酸酯的聚合矿物表面活性剂所需的量为能够提供增强的氟化作用和矿化作用有益效果的有效量。有效量的含聚磷酸酯的聚合物将典型地为按总口腔护理组合物的重量计约0.0001％至约35％，优选约0.1％至约10％，更优选约0.25％至约2％，最优选约0.5％至约1.5％。
在制备本组合物时，向组合物中加入一种或多种含水载体是可取的。这样的物质是本领域所熟知的，并且可由本领域的技术人员基于要制备的组合物期望的物理和美学特性来容易地选择。这些载体以一定的不干扰或抑制聚合矿物表面活性剂的表面有益效果的含量存在。聚合矿物表面活性剂的量可随着其它载体所占比例的增加而增加。按所述口腔护理组合物的重量计，含水载体的含量典型地为约50％至约99％，优选约70％至约98％，更优选约80％至约95％。
本组合物可包含缓冲剂。本文所用的缓冲剂是指可用于调节组合物pH的试剂，所调节的pH范围为约4至约10。口腔护理组合物包含的聚合矿物表面活性剂将典型地具有悬浮液，其pH为约4至约10，优选为约4.5至约8，更优选为约5.5至约7。缓冲剂包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑，以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。按本组合物的重量计，缓冲剂的用量为约0.1％至约30％，优选为约1％至约10％，更优选为约1.5％至约3％。
本组合物可任选地包含抗牙结石剂，例如焦磷酸盐和其它聚磷酸盐。在牙齿护理产品中最为熟知的是焦磷酸盐。焦磷酸盐可作为抗牙结石剂或作为缓冲剂用于本发明，只要含膦酸酯的聚合表面活性剂的补充矿质和氟化有益效果不受负面影响。可用于本发明的焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐以及它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)的未水合和水合形式是优选的物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式中的一种存在基本上溶解、基本上不溶解，或溶解与不溶解的焦磷酸盐的混合物。
包括基本上溶解的焦磷酸盐的组合物指其中至少一种焦磷酸离子源具有足够的量以提供至少约1.0％游离焦磷酸离子的组合物。按所述组合物的重量计，游离焦磷酸根离子的含量可为约1％至约15％，优选为约1.5％至约10％，最优选为约2％至约6％。根据组合物pH值的不同，游离焦磷酸根离子可以各种质子化状态存在。
包括基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物指包含低于约20％，优选低于约10％的总焦磷酸盐溶解于组合物中的组合物。在这些组合物中优选的焦磷酸盐是焦磷酸四钠。在洁齿剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。在制备这些组合物中使用的焦磷酸盐量为任何能有效控制牙结石的量。按所述组合物的重量计，该量通常为约1.5％至约15％，优选约2％至约10％，最优选约2.5％至约8％。某些或所有的焦磷酸四钠可能不溶于产品，并且以焦磷酸四钠颗粒存在。若部分焦磷酸四钠溶解，根据组合物的pH，焦磷酸根离子也可以不同质子化状态(例如HP2O7-3)存在。
组合物还可包括溶解和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。
在所有磷酸盐中，期望的无机聚磷酸盐包括三聚磷酸盐、四聚磷酸盐和六偏磷酸盐。比四聚磷酸盐大的聚磷酸盐通常以无定形玻璃质材料出现。在本发明中优选的是具有下式的直链玻璃状聚磷酸盐XO(XPO3)nX其中X为钠或钾，且n平均值为约6至约125。优选的是由FMCCorporation制备的聚磷酸盐，其在商业上称作Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)。这些聚磷酸盐可以单独使用或被组合使用。
磷酸盐来源更详细地描述于Kirk & Othmer的Encyclopedia ofChemical Technology，第四版，第18卷，Wiley-IntersciencePublishers(1996)。
可以代替或者可以与磷酸盐组合使用的其它抗牙结石剂包括已知的物质，例如人工合成的阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯以及马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)，例如在授予Gaffer等人的美国专利4,627,977中所描述；以及例如聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、二膦酸盐(例如EHDP；AHP)、多肽(例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它们的混合物。
磨料抛光物质也可包括在口腔护理组合物中。设想用于本发明的组合物的磨料抛光物质可以是任何不会过度磨损牙质的物质。磨料抛光物质应配制入护理组合物，以使其不影响任何成分的稳定性，具体地讲，任何成分为氟离子源和含聚膦酸酯的聚合试剂。典型的磨料抛光物质包括二氧化硅凝胶和沉淀、氧化铝、包括正磷酸盐、聚偏磷酸盐、焦磷酸盐的磷酸盐，以及它们的混合物。具体的实施例包括二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、β-焦磷酸钙、碳酸钙和树脂的磨料抛光物质，如脲和甲醛的颗粒的缩合产物，和其它如Cooley等人公开于1962年12月25日的美国专利3,070,510中公开的。也可使用研磨剂的混合物。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不会过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本文的二氧化硅磨料抛光物质以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1微米至约30微米，优选约5微米至约15微米的范围内。研磨剂可为沉淀二氧化硅或硅胶，如描述于1970年3月2日公布的Pader等人的美国专利3,538,230和1975年1月21日公布的DiGiulio的美国专利3,862,307中的二氧化硅干凝胶。优选由W.R.Grace & Company，Davison ChemicalDivision以商品名“Syloid”出售的二氧化硅干凝胶。还优选沉淀二氧化硅材料，如由J.M.Huber Corporation以商品名“Zeodent”出售的那些，尤其是命名为“Zeodent 118”、“Zeodent 119”和“Zeodent109”的二氧化硅。可用于本发明的牙膏的二氧化硅牙研磨剂的类型更详细地描述于1982年7月29日公布的Wason的美国专利4,340,583。二氧化硅研磨剂也描述于Rice的美国专利5,589,160、5,603,920、5,651,958、5,658,553和5,716,601。还有用的所述二氧化硅研磨剂为由Ineos提供的商用Sorbosil AC 33、AC 35、AC 39和AC 77。按所述组合物的重量计，本文所述的牙膏组合物中的研磨剂通常以约6％至约70％的含量存在。优选地，牙膏包含按所述洁齿剂组合物的重量计约10％至约50％的研磨剂。
本发明可在口腔护理组合物中包括牙齿增白剂或漂白剂。适于增白的活性物质选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐，以及它们的组合。合适的过氧化物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化氢脲，以及它们的混合物。优选的过氧化物源是过氧化钙。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。附加增白活性物质可以是次氯酸盐和二氧化氯。优选的亚氯酸盐是亚氯酸钠。优选的过碳酸盐是过碳酸钠。优选的过硫酸盐是过硫酸氢钾。本组合物可包含按所述洁齿剂组合物的重量计约0.01％至约10％，优选约0.1％至约5％，更优选约0.2％至约3％，最优选约0.3％至约0.8％的牙齿增白活性物质。
本发明可包括碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐是水溶性的。除非被稳定化，否则它在含水体系中易于释放二氧化碳。碳酸氢钠也被称为发酵粉，是优选的碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐也起到缓冲剂的功能。本组合物可包含按所述洁齿剂组合物的重量计约0.5％至约70％，优选约0.5％至约30％，更优选约2％至约20％，最优选约5％至约18％的碱金属碳酸氢盐。
本组合物的另一任选组分为用于控制超敏性的牙质脱敏剂，例如钾、钙、锶和锡的盐，包括硝酸盐、氯化物、氟化物、磷酸盐、焦磷酸盐、聚磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐和硫酸盐。
本发明提供的组合物可以呈各种形式牙膏、洁齿剂、牙粉、局部口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、药用糖块、咀嚼口服片剂和口香糖。这些组合物典型包含一些增稠材料或粘合剂以提供期望的稠度。优选的增稠剂为羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善纹理。按所述洁齿剂组合物的重量计，增稠剂的用量可为约0.1％至约15％。
本文期望的组合物的另一任选组分是湿润剂。湿润剂可用于防止牙膏组合物因暴露于空气中而变硬，并且某些湿润剂也可赋予牙膏组合物期望的甜味。适用于本发明的湿润剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇和其它可食用的多元醇。按所述组合物的重量计，湿润剂的含量一般为约0％至70％，优选约15％至55％。
在制备商业上合适的口腔护理组合物时使用的水应该优选是低离子含量的并且不含有机杂质。通常，水的含量按本发明组合物的重量计为约0％至约70％，优选约5％至约50％。水的总量包括加入的水加上由其它物质例如山梨醇、硅石、表面活性剂溶液和有色溶液引入的水。
本组合物还可包括表面活性剂，通常也称为起泡剂。合适的表面活性剂为那些在整个宽的pH值范围内具有适度稳定性和泡沫的物质。表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的，或它们的混合物。可用于本发明的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8个至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)，和含有8个至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实施例是月桂基硫酸钠和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它合适的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂公开于1976年5月25日公布的Agricola等人的美国专利3,959,458。可用于本发明组合物的非离子表面活性剂可被广泛地定义为通过氧化亚烷基团(本身亲水)与本身可以为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实施例包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic出售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(以商品名Tweens出售)、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚与聚环氧乙烷的缩合物、衍生自环氧乙烷与氧化丙烯和乙二胺的反应产物的缩合产物、脂肪醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜，以及这些物质的混合物。可用于本发明的两性表面活性剂可被广泛描述为脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8个至约18个碳原子，而一个包含水溶性的阴离子基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其它合适的两性表面活性剂是甜菜碱，具体地讲为椰油酰氨基丙基甜菜碱。也可使用两性表面活性剂的混合物。许多这样的合适的非离子和两性表面活性剂公开于1977年9月27日公布的Gieske等人的美国专利4,051,234中。本组合物典型地包括一种或多种表面活性剂，每种含量按所述组合物的重量计为约0.25％至约12％，优选为约0.5％至约8％，最优选为约1％至约6％。
二氧化钛也可加入到本组合物中。二氧化钛是能给组合物提供不透明性的白色粉末。按所述组合物的重量计，二氧化钛的含量一般为约0.25％至约5％。
着色剂也可被加入到本组合物中。着色剂可以是水溶液的形式，优选含1％着色剂的水溶液。按所述组合物的重量计，有色溶液的含量一般为约0.01％至约5％。
也可将风味剂体系加入到组合物中。合适的风味剂组分包括冬青油、薄荷油、荷兰薄荷油、丁香蕾油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香兰素、乙基香兰素、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯乙酸甲酯以及它们的混合物。冷却剂也可以是风味剂体系的一部分。本组合物中优选的冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，如N-乙基-对孟烷-3-酰胺(商品名称为“WS-3”)以及它们的混合物。按所述组合物的重量计，通常将风味剂体系以约0.001％至约5％的含量用于组合物。
本发明也可包括木糖醇。木糖醇为用作甜味剂和湿润剂的糖醇。木糖醇可提供治疗有益效果，如抗菌或防龋有益效果。本组合物典型地包含木糖醇。按所述总组合物的重量计，木糖醇的含量为约0.01％至约25％，优选为约3％至约15％，更优选为约5％至约12％，最优选为约9％至约11％。可供选择地，如果木糖醇用作甜味剂，其可以低含量，例如按所述洁齿剂组合物的重量计约0.005％至约5％的含量存在。
可将甜味剂加入组合物。这些甜味剂包括糖精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、果糖、天冬甜素、环氨酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、丁磺氨，以及它们的混合物。还可将多种着色剂掺入本发明。按所述组合物的重量计，通常将甜味剂和着色剂以约0.005％至约5％的含量用于牙膏。
本发明也可包括其它试剂如抗微生物剂。包括在这种试剂中的是水不溶性的非阳离子抗微生物剂如卤代二苯基醚、苯酚化合物，所述化合物包括苯酚及其同系物、一烷基和多烷基与芳族的卤代酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、安息香酯和卤代N-碳酰苯胺。除了其它的以外，水溶性抗微生物剂还包括季铵盐和双-二胍盐。三氯生一磷酸盐是附加的水溶性抗微生物剂。季铵试剂包括其中季氮上的一个或两个取代基的碳链长度(典型地为烷基)为约8至约20、典型地为约10个至18个碳原子，同时剩余取代基(典型地为烷基或苄基)具有更低的碳原子数如约1个至约7个碳原子，典型地为甲基或乙基的那些。典型的季铵抗菌剂实施例有十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基氯化吡啶鎓、杜灭芬、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓鎓、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、十六烷基氯化吡啶鎓、季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、苯扎氯铵、异辛基苯氧基乙氧基乙基苄基二甲基氯化铵和甲基异辛基苯氧基乙氧基乙基苄基二甲基氯化铵。其它化合物是在1980年6月3日公布的授予Bailey的美国专利4,206,215中公开的双[4-(R-氨基)-1-吡啶]烷烃。其它抗微生物剂如二甘氨酸酯铜、甘氨酸酯铜、柠檬酸锌和乳酸锌也可以包括在内。还有用的是酶，包括糖苷内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、变异酶(mutanase)，以及它们的混合物。这些试剂公开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和1977年9月27日授予Gieske等人的美国专利4,051,234中。具体的抗微生物剂包括洗必太、三氯生、三氯生一磷酸盐和风味剂油如百里酚。三氯生和此类其它试剂公开在1991年5月14日公布的Parran，Jr.等人的美国专利5,015,466，和1990年1月16日公布的授予Nabi等人的美国专利4,894,220中。这些试剂可以按所述洁齿剂组合物的重量计约0.01％至约1.5％的量存在。
本发明的口腔护理组合物可以呈各种形式牙膏、洁齿剂、局部口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、药用糖块、口服片剂或口香糖。洁齿剂组合物可以为糊剂、凝胶、液体、咀嚼片或任何构型或其组合。如果使用双相制剂，优选的是将洁齿剂组合物物理分离。也为了美学上的原因，在两相组合物中，优选的是一个组合物为糊剂，而另一个组合物为凝胶。分配器可以是管、泵或任何适合于分配牙膏的容器。适于此目的含两个隔室的包装描述于公布于1985年7月9日的美国专利4,528,180、公布于1987年8月18日的美国专利4,687,663和公布于1989年7月18日的美国专利4,849,213中，所有这些专利均授予Shaeffer。此分配器将通过开口处递送近似相同量的各个洁齿剂组合物。一经分配，组合物即可混合。可供选择地，口腔护理制剂可由套盒递送，所述套盒包含两个独立的分配器，这两个分配器用于递送两种同时需要的洁齿剂组合物。
本发明为提供增强的氟化作用和补充矿质作用所用的方法包括将个体的牙釉质表面和口中黏膜与依照本发明的口腔护理组合物接触。使用方法可以是用洁齿剂刷洗或用洁齿剂浆液或漱口水清洗。其它方法包括将局部用口腔凝胶、假牙产品、口喷剂或其它形式与患者的牙齿和口腔粘膜接触。使用者可以是任何人类或低等动物，其牙齿表面接触该口腔护理组合物。本方法对于需要增强氟化作用和/或补充矿质的个体如具有导致龋洞的龋齿损害的个体是尤其有利的。
应当理解，本发明不仅涉及将包含氟离子源和含膦酸酯的聚合试剂的本组合物递送到人类的口腔的方法，而且也包括将这些组合物递送到其它动物口腔的方法，所述动物包括例如家庭宠物或其它驯养动物或被笼养的动物。
例如，使用的方法可包括利用一种本洁齿剂组合物由人来为狗刷牙。另一个实施例包括用口腔护理组合物将猫的嘴漂洗足够长时间，以看到有益效果。宠物护理产品，例如特别设计的食品、饼干、咀嚼物和玩具可被配制成包含本发明口腔护理组合物。例如，包括膦酸酯聚合物表面活性剂和氟化物源的该组合物可掺入到相对柔软但坚固持久的物质如由天然或合成纤维制得的生皮、绳子和由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制得的聚合物制品中。当动物咀嚼、舔或啃咬上述产品时，所含的活性组分被释放到动物的口腔中的唾液基质中，这相当于有效的刷洗或漂洗。
实施例下列实施例进一步描述和说明了本发明范畴内的实施方案。所给出的这些实施例仅仅是为了举例说明，而不应被认为是对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和范围的条件下，对其进行许多改变是可能的。
实施例I为了评定本组合物龋齿保护的可能性，使用了pH循环模式来比较膦酸酯聚合物+氟化物牙膏相对于不含膦酸酯聚合物的参比氟化物牙膏的效力。所用的方法与R.V.Faller等人在“The comparativeanticaries efficacy of Crest toothpaste relative to somemarketed Chinese toothpastes-results of in vitro pH cyclingtesting，”。Int Dent J.1997，47第313页至320页中描述的方法基本相当。
在该测试中，牙釉质盘从收集的人类牙齿中去除。通过摩擦和磨光来去除富含天然氟化物的表面，使人的牙釉质表面基本上不含本底氟化物。每个样品置于缓冲酸性溶液中，以使形成的损害与天然存在的龋齿损害相似。各组样品在人的唾液中处理，并暴露在测试产品/收集的人类唾液中一小段时间，其每天暴露在酸中一段时间，然后暴露在唾液中一段时间。由于氟化物的吸收已证实与各种牙膏制剂龋齿临床性能相关(N.Y.Sakkab等人“Fluoride in deciduous teeth from an anti-cariesclinical study，”。J Dent Res.，1984；631201-1205)，因此在完成处理后，对每个样品取样，以确定吸收到每个牙齿中的氟化物的含量(所测以gF/cm2表示，如表1和表4所示)。然后，每个样品的一部分表面用保护涂层覆盖，并且将表面的其它部分暴露于酸中维持特定一段时间，以测定用产品处理过的区域对酸的抵抗力。薄的交叉部分从每个样品中去除，并且每个样品通过定量的横向微射线照相法评定以确定存在的补充矿质的含量[对比参照物，所测以ΔZ表示，如表2所示，其为牙釉质中矿物定量测定的含量的差值，所对比的区域一种是先去除矿物后处理的样品区域，另一种是同一样品中最初去除矿物但不暴露于测试产品中的区域]和对第二种酸的抵抗力的水平[对比参照物，所测仍以ΔZ表示，如表3所示，在这种情况下为去除矿物后再处理再用酸处理的样品的区域与同一样品中最初去除矿物但不暴露于测试产品中的区域相比矿物含量的差值]。[D.J.White(1987)“Reactivity of fluoridedentifrices with artificial caries。I.Effects on early cariouslesionsF uptake，surface hardening and remineralization.”Caries Res.2227-36)；R.V.Faller(1995)“The application ofin situ models for evaluation of new fluoride containingsystems，”Adv.Dent.Res.9(3)290-299]。在测定补充矿质和对酸的抵抗力时，最初的起点为已暴露于酸环境中的牙釉质样品，开始形成龋齿或损害区域的早期阶段。补充矿质的值通常记为负值，由于其代表的是损害区域的最初起始值的相反值。因此，负的越多则越好。可用相同方法记录酸抗力的值，负数越大(与对照物相比)表示在这些标准体系中的产品性能更有效。该研究结果从氟化物+含膦酸酯聚合物的牙膏-相对于包含氟化物但不含膦酸酯聚合物的对照物糊剂，证明了氟化物在去除矿质的牙釉质样本中的沉积增强，如表1和4所示。而且，包含膦酸酯聚合物+氟化物的牙膏与氟化物对照物的对比证实了补充矿质能力和对第二种酸的抗力的增强，分别如表2和3所示。
表1.氟化物摄入

表2.补充矿质

表3.对酸的抵抗力

表4.氟化物摄入

实施例II洁齿剂制剂

将甘油或山梨醇溶液、水和有色溶液加入到混合容器中。开始加热至约50℃。将氟化物盐、糖精钠和其它盐(如磷酸一钠、磷酸三钠)加入到该溶液中。使用单独的容器将粘合剂/增稠剂以及二氧化钛分散入二氧化硅。将粘合剂/增稠剂共混物加入到混合容器中的甘油/山梨醇/盐混合物中。混合直至到粘合剂充分地水合且二氧化硅均一分散。粘合剂水合过程中于真空下混合能够减少夹带的空气。在粘合剂水解步骤后，开始冷却混合物。当温度达到约40℃时，加入烷基硫酸钠溶液、风味剂和膦酸酯聚合物溶液。继续混合混合物至少3分钟。最后，去除混合物中的空气以达到目标比重。
所有引用的文献的相关部分均引入本文以供参考，任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
尽管已说明和描述了本发明的具体实施方案，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些变化和修改。
权利要求
1.含膦酸酯基团的聚合矿物表面活性剂在制备口腔护理组合物中的应用，该口腔护理组合物用于增强个体的牙齿中氟化物的吸收并为牙齿补充矿质，由此提供增强的对防止龋齿和龋洞的保护，以及增强的对与龋齿过程相关的酸脱矿质的抵抗力，其中，所述组合物还包含一种或多种氟离子源。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述含膦酸酯基团的聚合矿物表面活性剂选自由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体与含二膦酸酯或聚膦酸酯的单体共聚制得的共聚物或共调聚物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述含膦酸酯基团的聚合矿物表面活性剂为二膦酸酯/丙烯酸酯共聚物或共调聚物。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述一种或多种氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、氟化胺和单氟磷酸钠，并提供约50ppm至约5000ppm的游离氟离子。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述口腔护理组合物还包含一种或多种其它口腔护理剂，所述口腔护理剂选自抗微生物剂/抗牙斑剂、生物膜抑制剂、牙质脱敏剂、抗牙结石剂、钙离子源、锶离子源、磷酸根离子源、牙齿增白剂、气味掩饰剂，以及它们的混合物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述口腔护理组合物还包含抗微生物剂/抗牙斑剂，所述抗微生物剂/抗牙斑剂选自三氯生、十六烷基氯化吡啶鎓、洗必太、双胍啶、合克替啶、血根碱、苯扎氯铵、N-水杨酰苯胺、杜灭芬、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十四烷基氯化吡啶鎓(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓(TDEPC)、奥替尼啶、地莫匹醇、辛哌乙醇、尼生素、锌离子源、亚锡离子源、铜离子源、精油、以及它们的混合物，由此提供防止齿龈炎、牙周病和口腔感染的有益效果。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述口腔护理组合物还包含一种选自钾、钙、锶和锡的盐的牙质脱敏剂或其混合物。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述口腔护理组合物还包含一种钙离子源、磷酸根离子源或锶离子源，或其混合物，由此进一步增强牙齿的补充矿质能力。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述口腔护理的组合物还包含一种牙齿增白剂，所述牙齿增白剂选自过氧化氢、过氧化钙、过氧化脲、过碳酸钠、亚氯酸钠、以及它们的混合物。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述口腔护理组合物呈以下形式牙膏、牙粉、牙胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、药糖块、咀嚼洁齿剂片剂或口香糖。
全文摘要
本发明公开了通过使用口腔护理组合物来增强氟化物在牙齿中的吸收和使牙齿矿化的方法，所述口腔护理组合物包括一种或多种氟离子源与包含特定磷酸酯的聚合物或调聚物的组合。本方法对牙齿提供了防止龋齿和龋洞的增强保护力、对与龋齿过程相关的酸脱矿质的增强抵抗力以及抗牙结石(抗牙垢)有益效果。
文档编号A23G4/08GK1720022SQ200380105145
公开日2006年1月11日 申请日期2003年12月12日 优先权日2002年12月13日
发明者R·V·法勒, A·A·贝格, D·J·小怀特 申请人:宝洁公司