一种不对称合成(s)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物的方法

专利名称：一种不对称合成(s)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物的方法
技术领域：
本发明属于生物合成技术领域。具体地，本发明涉及式(I)所示的(S)-2-氯-l-苯基乙醇衍 生物的生物不对称合成，制备的式(I )是工业生产手性抗真菌药物化合物的关键中间体。苯乙基咪唑类抗真菌药物，如咪康唑，益康唑，噻康唑，异康唑，硫康唑，伏立康唑， 酮康唑和芬替康唑等都是临床上常用的广谱抗真菌药物，高效、安全、对致病性真菌几乎都 有作用。然而，这类药物的抗真菌活性与其立体结构有很大的关系。本合成步骤中关键中间 体2-氯-l-苯基乙醇的构型是噻康唑等苯乙基咪唑类抗真菌药物构型的决定因素。传统化学法合成的手性药物多数以消旋体形式上市，至1992年始，美国FDA要求手性 药物必须以单一对映体(纯对映体)形式上市，同样食品和农药也存在着同类手性要求。对映 体纯药物可用手性合成和手性拆分法制备。目前国内外主要用化学方法合成2-氯-l-苯基乙醇 衍生物，单一构型的2-氯-l-苯基乙醇衍生物是通过化学拆分法或酶拆分法制备的，这些拆分 剂价格较昂贵，得到的光学纯物质的最大产率只有50%，且需要重复拆分多次才可得到较纯 的单一对映体，成本较高。手性化合物的制备过程中，生物转化是最具有竞争力的手段之一。与化学方法相比，生 物转化具有高效、专一、反应立体选择性高、反应条件温和、操作简单等显著优点。生物合 成包括酶催化和细胞催化两种技术路线。早在19世纪初，人们就利用面包酵母作为生物催 化剂，广泛运用于酮的不对称还原。同时，面包酵母价廉易得，后处理容易，且绿色安全， 广泛用于医药和食品添加剂的合成。使用面包酵母(Saccharomyces cerevisiae)催化，可以省去背景技术昂贵的单一酶分离纯化费用，更重要的是细胞内含有氧化还原反应所需的辅助因子NAD(P)H 及其再生系统，只需加入廉价的碳源就可以进行辅酶再生，因而在不对称合成领域备受青睐。

发明内容
鉴于苯乙基咪唑类抗真菌药物合成方法中存在的缺陷，本发明提供一种运用面包酵母将 2-氯-l-苯基乙酮衍生物(II)催化转化为具有手性中心的(S)-2-氯-l-苯基乙醇衍生物(I )的方 法，式(I)、 (n)中，R" R2是H、 F、 Cl、 Br、 CH3、 (]2^中的任意二个。为实现上述目的， 本发明采用如下技术方案
将潜手性化合物2-氯-l-苯基乙酮衍生物(II)溶解在辅底物中，加入到装有一定量pH为 6 8的磷酸盐缓冲溶液和面包酵母菌体的锥形瓶中，在温度25。C 4(TC下，反应12 60小 时，进行游离酵母细胞的生物还原，得到(S)-2-氯-l-苯基乙醇衍生物(1)。
该方法中所采用的辅底物是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、正戊醇或异丁醇中的一种或多种。
所用面包酵母是干酵母、酵母湿菌体或固定化酵母细胞中的一种；干酵母加入量为80 120g/L，酵母湿菌体加入量为160 240 g/L，固定化酵母细胞加入量为360 480 g/L。 酵母湿菌体采用如下方法制备
在200 mL含葡萄糖5%， (NH4)2SO40.2%， K2HPO40.1%， CaS04 0.1%，拧檬酸0.1%的 水溶液中，加入7.5g干面包酵母粉在摇床中以175r/min在30。C恒温活化lh。活化或培养 的菌体通过6 000 r/minX 10 min离心收集。离心后的菌体再以0.05 mol/L ，PH 7.0的Tris-HCl
缓冲液洗涤两次，得到酵母湿菌体。 固定化酵母采用如下方法制备
把面包酵母(20 g)，藻酸钠(5g)分别缓慢加入到快速搅拌的200mL蒸馏水中，配成 两个溶液。然后将酵母溶液加入含2.5%海藻酸钠的蒸馏水中，形成酵母细胞/海藻酸钠悬浮 液，用注射器(5号针头)把悬浮液滴入2%的CaCl2溶液中，形成凝胶状小球，小球大小 和形状可通过滴加速度来控制。将粒径为1.5 2mm的固定化酵母细胞悬浮在含20%葡萄糖， 0.05% (质量分数)CaCl2的溶液中，冷藏(4。C)备用。本发明所述的一种不对称合成(S)-2-氯-l-苯基乙醉衍生物的方法，利用面包酵母生物催 化，在磷酸盐缓冲溶液中，在辅底物的促进下，式(II)所示2-氯-l-苯基乙酮衍生物不对称 合成下式(I )所示(S)-2-氯-l-苯基乙醇衍生物；
(II ) ( I )
其中R^、 R2是H、 F、 Cl、 Br、 CH3或C2H5中的任意二个。 该方法所用底物(II)浓度为0.006 0.1 mol/L。该方法所用面包酵母是干酵母、酵母 湿菌体或固定化酵母细胞；干酵母用量为80 120g/L，酵母湿菌体用量为160~240g/L，固 定化酵母细胞用量为360 480g/L。所述催化反应过程中所采用的辅底物是甲醇、乙醇、异 丙醇、丙酮、正戊醇或异丁醇中的一种或多种；用量为3 7% (V辅底物/V埋冲絲)。所述催化反 应过程中反应温度为25。C 40'C;反应时间为12 60小时，缓冲溶液的pH为6 8。
采用本发明方法，以面包酵母一步生物转化制备(S)-2-氯-l-苯基乙醇衍生物，目标产物 (S)-2-氯-l-苯基乙醇衍生物(I)的产率可达到74.5。/。以上，对映体过量率e.e为970/。。
用本发明方法为生物不对称还原，具有成本低，收率高，操作简单，反应条件易于实 现等优点。与现有技术相比，该法操作步骤简单，反应立体选择性高，反应条件温和，具有 较大的竞争优势。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。 实施例l
在锥形瓶中加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母3.0g (120 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底 物2，2'，4'-三氯苯乙酮33.5mg(0.006mol/L)和辅底物甲醇(5。/。， V辅底物/Va冲溶液)，在30。C下置于摇床(140 r/min)反应48小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2'，4'-二氯苯基)乙醇产率为74.5%， ee为 97.0%。
实施例2
在锥形瓶中加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.5g (100 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min) 0.5h，使面包酵母活化。然后加入底 物2,2',4'-三氯苯乙酮55.9 mg(0.01mol/L)和辅底物乙醇(5。/。， V辅底物/V缓沖溶液)，在30。C下置于摇 床(140r/min)反应24小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为59.3%， ee为 91.7%。
实施例3
在锥形瓶中加入pH 7.0的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.25g (90 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底 物2,2',4'-三氯苯乙酮335.3 mg(0.06mol/L)和辅底物甲醇(5。/。， V辅底物/V缓沖溶液)，在30。C下置于 摇床(140 r/min)反应36小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为60.3%， ee为 96.1%。
实施例4
6在锥形瓶中加入pH 6.2的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.5g (100 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2,2'，4'-三氯苯乙酮33.5mg(0.006mol/L)和辅底物甲醇(5。/c， V辅底物/V缓沖溶液)，在28。C下置于摇床 (140 r/min)反应36小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为62.4%， ee为 93.2%。
实施例5
在锥形瓶中加入10 g固定化酵母细胞，pH 7.0的磷酸盐缓冲液25 mL和葡萄糖1.25g (50 g/L)， 2，2',4'-三氯苯乙酮55.9mg(0.01mol/L)和辅底物甲醇(40/。， V辅底物/V缓冲溶液)，在25。C下置 于摇床(140r/min)中反应44小时。反应结束后，将水溶液倒入漏斗中，用正己烷洗涤得到的 酵母滤饼；滤液用正己烷萃取，置于摇床中以100r/min振荡萃取10分钟，分液，静置分层， 合并有机相，用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度及反应立体选择性。 产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为53.4%，光学纯度为92.1%。
实施例6
在锥形瓶中加入12 g固定化酵母细胞，pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL和葡萄糖1.25g (50 g/L)， 2,2',4'-三氯苯乙酮55.9mg(0.01mol/L)和辅底物丙酮(6。/。， V辅底物/V缓冲溶液)，在30。C下置 于摇床(140r/min)中反应48小时。反应结束后，将水溶液倒入漏斗中抽滤，用正己烷洗涤得 到的酵母滤饼；滤液用正己烷萃取，置于摇床中以100r/min振荡萃取10分钟，分液，静置 分层，合并有机相，用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度及反应立体 选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为47.6%， ee为89.00/0。
实施例7
取酵母湿菌体4 g悬浮于pH 6.2的磷酸缓冲液20 mL中，再向缓冲液中加入2,2',4'-三氯苯乙酮223.5mg(0.05mol/L)、辅底物甲醇(7%， V輔底物/V缓冲溶液)和葡萄糖l.Og (50 g/L)，放入30 。C摇床(140 r/min)中反应48小时。将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min振荡 萃取10分钟，静置分层后取上层溶液进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水 Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为57.1%， ee为94.2%。
实施例8
取酵母湿菌体4 g悬浮于pH 6.9的磷酸缓冲液20 mL中，再向缓冲液中加入2,2'，4'-三氯 苯乙酮44.7mg(0.01mol/L)、辅底物乙醇(5%， V辅底物/V缓沖溶液)和葡萄糖l.Og (50 g/L),放入30 'C摇床(160 r/min)中反应24小时。将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min振荡 萃取10分钟，静置分层后取上层溶液进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水 Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为60.1%， ee为92.2%。
实施例9
取酵母湿菌体5 g悬浮于pH 8.0的磷酸缓冲液20 mL中，再向缓冲液中加入2,2',4'-三氯 苯乙酮44.7mg(0.01mol/L)、辅底物乙醇(5%， V辅底物/V缓冲溶液)和葡萄糖l.Og (50 g/L)，放入30 'C摇床(160 r/min)中反应60小时。将正己垸加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min振荡 萃取10分钟，静置分层后取上层溶液进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水 Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为55.7%， ee为93.8%。
实施例10
在锥形瓶中加入pH 7.0的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.0g (80 g/L)和葡萄糖1.25g (50 g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140 r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2，2'，4'-三氯苯乙酮559mg(0.1mol/L)和辅底物异丙醇(5。/。， V辅底物/V缓冲溶液)，在35。C下置于摇床 (140 r/min)反应48小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为45.9%， ee为 91.6%。
实施例11
在锥形瓶中加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.5g (100 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2，2',4'-三氯苯乙酮67.1mg(0.012mol/L)和辅底物乙醇(5。/。， V辅底物/V缓冲溶液)，在30。C下置于摇床 (140 r/min)反应24小时。反应结束后，将正己垸加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2SCU干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2'，4'-二氯苯基)乙醇产率为52.6%， ee为 100% 。
实施例12
在锥形瓶中加入PH 6.7的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.75g (110 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2，2'，4'-三氯苯乙酮447mg(0.08mol/L)和辅底物甲醇(6o/o，V辅底物/V缓冲溶液)，在3(TC下置于摇床(140 r/min)反应48小时。反应结束后，将正己垸加入到反应液中，置于摇床中以100r/min振荡萃 取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液进行离 心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产 物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为51.6%， ee为94.6。/。。
实施例13
取酵母湿菌体6g悬浮于pH6.9的磷酸缓冲液20mL中，再向缓冲液中加入2,2'，4'-三氯 苯乙酮31.3mg(0.007mol/L)、辅底物乙醇(7%， V辅底物/V缓沖溶液)和葡萄糖l.Og (50 g/L)，放入35
9。C摇床(140 r/min)中反应24小时。将正己垸加入到反应液中，置于摇床屮以100 r/min振荡 萃取10分钟，静置分层后取上层溶液进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水 Na2S04千燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为59.2%， ee为95.8%。
实施例14
取酵母湿菌体7g悬浮于pH6.0的磷酸缓冲液20mL中，再向缓冲液中加入2，2',4'-三氯 苯乙酮111.8mg(0.02mol/L)、辅底物乙醇(5%， V鹏物/V缓冲溶液)和葡萄糖l.Og (50 g/L)，放入35 。C摇床(140 r/min)中反应48小时。将正己垸加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min振荡 萃取10分钟，静置分层后取上层溶液进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水 Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度及反应立体选择性。产物(8)-2-氯-1-(2',4'-二氯苯基)乙醇产率为58.0%， ee为94.2%。
实施例15
在锥形瓶中加入9 g固定化酵母细胞，加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL和葡萄糖1.25 g (50 g/L)，加入2,2'-二氯苯乙酮70.9mg(0.015mol/L)和辅底物甲醇(5。/0， V辅底物/V缓冲溶液)，在 30'C下置于摇床(140r/min)中反应12小时。反应结束后，将水溶液倒入漏斗中抽滤，用正己 垸洗涤得到的酵母滤饼；滤液用正己垸萃取，置于摇床中以100r/min振荡萃取IO分钟，分 液，静置分层，合并有机相，用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度， 及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2'-氯苯基)乙醇产率为45.1%， ee为96.1。/c。
实施例16
在锥形瓶中加入PH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.25g (90 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2,4'-二氯苯乙酮94.5mg(0.02mol/L)和辅底物正戊醇(5。/。， V滅物/V缓冲溶液)，在30。C下置于摇床 (140 r/min)反应24小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液
10进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(4'-氯苯基)乙醇产率为58.15 %， ee为96.64%。
实施例17
在锥形瓶中加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.5g (100 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮28.6mg(0.006mol/L)和辅底物异丁醇(6。/0， V辅底物/V缓冲溶被)，在30。C下置 于摇床(140r/min)反应48小时。反应结束后，将正己垸加入到反应液中，置于摇床中以IOO r/min振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层 溶液进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分 析底物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2',4'-二氟苯基)乙醇产率为57.1%, ee 为94.1%。
实施例18
在锥形瓶中加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.5g (100 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/tnin)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2-氯-2'-氟苯乙酮64.7mg(0.015mol/L)和辅底物乙醇(50/。， V辅底物/V缓冲裕液)，在40。C下置于摇床 (140 r/min)反应24小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度，及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2'-氟苯基)乙醇产率为60.17%, ee为 95.26%。
实施例19
在锥形瓶中加入11 g固定化酵母细胞，加入pH6.8的磷酸盐缓冲液25mL和葡萄糖1.25 g(50g/L)，加入2-氯-4'-氟苯乙酮34.5mg(0.008mol/L)和辅底物乙醇(5。/。， V辅底物/V缓冲溶被)，在3CTC下置于摇床(140r/min)中反应24小时。反应结束后，将水溶液倒入漏斗中抽滤，用正己 垸洗涤得到的酵母滤饼；滤液用正己烷萃取，置于摇床中以100r/min振荡萃取IO分钟，分 液，静置分层，合并有机相，用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底物、产物浓度， 及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(4'-氟苯基)乙醇产率为61.9。/。， ee为96.2。/。。
实施例20
在锥形瓶中加入pH 6.24的磷酸盐缓冲液25 mL、干面包酵母2.5g (100 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L)，在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2陽氯-4'-溴苯乙酮52.5mg(0.009mol/L)和辅底物乙醇(5 %， V辅底物/V缓冲溶液)，在35。C下置于摇床 (140 r/min)反应24小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度，及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(4'-溴苯基)乙醇产率为58.1%, ee为94.5%。
实施例21
在锥形瓶中加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液25 mL、千面包酵母2.5g (100 g/L)和葡萄糖1.25 g(50g/L),在控温摇床中于一定温度下振荡(140r/min)0.5h，使面包酵母活化。然后加入底物 2-氯-2'-溴苯乙酮46.7mg(0.008mol/L)和辅底物甲醇(5 %， V辅底物/V缓冲溶液)，在30。C下置于摇床 (140 r/min)反应24小时。反应结束后，将正己烷加入到反应液中，置于摇床中以100 r/min 振荡萃取10分钟，然后转入分液漏斗中，再次振荡以使萃取完全，静置分层后取上层溶液 进行离心分离，然后取离心分离后的上层清液用无水Na2S04干燥后，用气相色谱仪分析底 物、产物浓度及反应立体选择性。产物(S)-2-氯-l-(2'-溴苯基)乙醇产率为59.7%, ee为95.1%。
权利要求
1. 一种不对称合成(S)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物的方法，其特征在于利用面包酵母生物催化，在磷酸盐缓冲溶液中，在辅底物的促进下，式(II)所示2-氯-1-苯基乙酮衍生物不对称合成下式(I)所示(S)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物；其中R1、R2是H、F、Cl、Br、CH3或C2H5中的任意二个。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所用底物(II )浓度为 0馬 0.1 mol/L。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所用面包酵母是干酵母、 酵母湿菌体或固定化酵母细胞；干酵母用量为80 120g/L，酵母湿菌体用量为 160 240 g/L，固定化酵母细胞用量为360 480 g/L。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化反应过程中所采用的 辅底物是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、正戊醇或异丁醇中的一种或多种；用量 为3 7% (V,物/Va沖溶液)。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化反应过程中反应温度 为25。C 40。C;反应时间为12 60小时，缓冲溶液的pH为6 8。
全文摘要
本发明公开了一种不对称合成(S)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物的方法，该方法利用面包酵母生物催化下式(II)所示2-氯-1-苯基乙酮衍生物不对称合成下式(I)所示(S)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物；其中R₁、R₂是H、F、Cl、Br、CH₃或C₂H₅中的任意二个；本发明利用面包酵母为催化剂，生物不对称合成具有单一旋光性质的(S)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物，目标产物(S)-2-氯-1-苯基乙醇衍生物的产率在74％以上，对映体过量率e.e在97％以上，极大简化后续的拆分分离步骤；该法操作步骤简单，反应立体选择性高，反应条件温和，成本低，可用于大规模生产。
文档编号C12P7/02GK101503714SQ200810220309
公开日2009年8月12日 申请日期2008年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者红 吕, 周蓓蕾, 焜 张, 张金玲, 方岩雄, 杜志云, 伟 谭, 赵建红, 赵肃清, 杰 郑, 霍延平, 黄华荣, 黄宝华 申请人:广东工业大学