专利名称：抑制异戊二烯基-s-半胱氨酰基甲基转移酶的乙酰基模拟化合物的制作方法
抑制异戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基转移酶的乙酰基模拟
化合物相关申请案本申请案主张2008年2月14日申请的美国临时专利申请案第61/065，939号的 优先权，该案全部揭示内容按引用并入本文中。
背景技术：
炎症通常是身体对感染或损伤作出的反应，在此过程中，涉及解毒和修复的细胞 被炎症介质动员到受损部位。感染或损伤可以是由急慢性疾病、病症、病状或外伤、环境状 况或者老化所引起。实例包括心血管系统、消化系统、皮肤系统、肌肉系统、神经系统、生殖 系统、呼吸系统和泌尿系统的疾病、病症、综合症、病状和损伤，以及组织和软骨的疾病、病 症、综合症、病状和损伤，例如动脉粥样硬化、肠易激综合症、银屑病、肌腱炎、阿兹海默氏病 (Alzheimer' s disease)和血管性痴呆、多发性硬化症、糖尿病、子宫内膜异位症、哮喘和 肾衰竭。利用如皮质类固醇和非类固醇消炎药(“NSAIDS”)等传统消炎药治疗发炎性疾病 或病症，会引起多种副作用，例如食欲增加和体重增加、多汗、高血压、恶心、呕吐、腹泻等。炎症通常是以炎症部位处多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte)、尤其 中性粒细胞强烈浸润为特征。这些细胞在血管壁处或未受损组织中释放出有毒物质，而 促进组织破坏。中性粒细胞的浸润起因于涉及信号转导蛋白(例如G蛋白)的细胞间通 讯的级联扩大，这些信号转导蛋白可通过与多种不同的调控受体-转导蛋白(regulatory receptor-transducer protein)(例如膜结合受体)相互作用，促进细胞内调控和细胞 间通讯。为了发生这些相互作用，许多信号转导蛋白，包括几乎所有G蛋白，首先必须进 行修饰，即通过在与位于所谓的CAAX盒或相关含半胱氨酸序列内的羧基端处或其附近 的半胱氨酸残基连接的硫醚键联中，翻译后添加C15法呢基(farnesyl)或C2tl双栊牛基 (geranylgeranyl)聚类异戊二火希基团(polyisoprenoid group)。依赖于S-腺苷甲硫氨酸的特定膜结合异戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基转移酶，可 使最终由这些修饰产生的羧基端聚类异戊二烯半胱氨酸甲酯化。可以抑制这些酶促反应， 或以其它方式改变聚类异戊二烯化信号转导蛋白(例如G蛋白)和与其相互作用的蛋白 质调控靶，或其它细胞内信号传导蛋白间的相互作用的化合物，都可用于减少白细胞反应， 而且在理论上，可用于治疗发炎相关的病状。(例如参看沃克尔(Volker)等人，酶学方法 (Methods Enzymol)，1995，250 :216_225)。—种信号转导调节化合物是N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸 (N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine，“AFC”)，也称 N-乙酰基-S-反，反-法呢基-L-半胱 氨酸。经证实，AFC是膜结合异戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基转移酶的竞争性抑制剂，并且 能在体外阻断一些中性粒细胞、巨噬细胞和血小板反应。实验结果也表明，AFC能有效减少 小鼠的皮肤炎症。已经使用多种药物来治疗炎症，所有这些药物都有一些副作用，其中有些副作用较为严重。例如，皮质类固醇的常见副作用包括食欲增加和体重增加；胸部、面部、上背部和 胃部脂肪沉积；水和盐潴留引起肿胀和水肿；高血压；糖尿病；多汗；毛细血管扩张；伤口 愈合缓慢；骨质疏松；白内障；痤疮；多毛；肌无力；皮肤和粘膜萎缩；感染易感性增加；和 胃馈荡。在另一实例中，研究证明，使用例如Celebrex 和Vioxx 等称为Cox-II抑制剂 的消炎剂，使心血管事件的风险增加(例如参看索罗门(Solomon)等人，新英格兰医学杂 志(N. Engl. J.Med) 2005 ;352 1071-80 ；纽瑟梅尔(Nussmeier)等人，新英格兰医学杂志， 2005 ；352 1081-91)。NSAIDS，例如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)，也惯常用于治疗炎症。 NSAIDS的副作用随药物不同而不同，但一般包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲减退、皮疹、眩 晕、头痛、嗜睡和怕光。NSAIDs还可能引起体液潴留，导致水肿。使用NSAIDs引起的最为严 重的副作用包括肾衰竭、肝衰竭、溃疡，以及损伤或手术后长时间出血。NSAIDs会使对其过 敏的个体呼吸短促。患有哮喘的人对NSAIDS发生严重过敏反应的风险较高。对一种NSAID 具有严重过敏性反应的个体很可能会对另一种NSAID发生类似反应。为此，需要一种没有皮质类固醇和NSAIDS的副作用的非类固醇消炎化合物。人们 已经发现，信号转导调节化合物可阻止炎症。在不受任何特定理论束缚的情况下，信号转导 调节化合物改变细胞间信号传导的能力，可引起对炎症的阻止。因此，本发明针对供治疗和 /或预防炎症以及其它未得到满足的需求的新颖信号转导调节化合物。其它背景技术和方法可见于美国专利5，043，268,5, 202，456,5, 705，528和 5，705，528，以及美国专利申请案第2005/0277694号和第2007/0004803号，各专利按引用 并入本文中。
发明内容
本发明特别提供调节G蛋白信号传导级联的新颖化合物。本发明提供结构上与 N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸(“AFC”)相关的某些化合物。本发明证明某些此类化合物的合乎需要的特征。例如，本发明特别证明，某些此类 化合物和/或组合物可抑制水肿、红斑和皮肤中性粒细胞浸润，如通过抑制髓过氧化物酶 (MPO)所测量到的。在某些实施例中，本发明提供的化合物的结构如式I中所示，
权利要求
一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或双键异构体，其中R1是任选经取代的杂芳基或R2是经一个或多个R7基团取代的脂肪族基团；R3是任选经取代的杂芳基、W独立地为 C(R12) 或N；R12是卤基、氢、CF3、N(R5)2、氧代基、烷基、烯基、炔基或芳基；X是 O 、S、 N 、 N(R5) 、 C(R11) 或 C(R6) ；Y独立地为 C(R11) 、N或 OH；R11是氢、F、CH3、CF3、OH、 NH2、 NHNH2、烷基、烯基、炔基或芳基；R4是H、烷基、芳基、烯基、炔基或环状基团，其中R4任选经一个或两个R7基团取代；R5独立地为H、烷基、芳基、烯基或炔基，或 C(＝O)O 叔丁基，其中R5任选经一个或两个R7基团取代；R6是H、烷基、芳基、烯基、炔基或环状基团，其中R6任选经一个或两个R7基团取代；R7是 NHC(＝O)(C1 C8)烷基、 (C1 C8)烷基、 (C1 C8)烯基、 (C1 C8)炔基、苯基、 (C2 C5)杂芳基、 (C1 C6)杂环烷基、 (C3 C7)环烷基、 O (C1 C8)烷基、 O (C1 C8)烯基、 O (C1 C8)炔基、 O 苯基、 CN、 OH、氧代基、卤基、 C(＝O)OH、 CO卤基、 OC(＝O)卤基、 CF3、N3、NO2、 NH2、 NH((C1 C8)烷基)、 N((C1 C8)烷基)2、 NH(苯基)、 N(苯基)2、 C(＝O)NH2、 C(＝O)NH((C1 C8)烷基)、 C(＝O)N((C1 C8)烷基)2、 C(＝O)NH(苯基)、 C(＝O)N(苯基)2、 OC(＝O)NH2、 NHOH、 NOH((C1 C8)烷基)、 NOH(苯基)、 OC(＝O)NH((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)N((C1 C8)烷基)2、 OC(＝O)NH(苯基)、 OC(＝O)N(苯基)2、 CHO、 CO((C1 C8)烷基)、 CO(苯基)、 C(＝O)O((C1 C8)烷基)、 C(＝O)O(苯基)、 OC(＝O)((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)(苯基)、 OC(＝O)O((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)O(苯基)、 S (C1 C8)烷基、 S (C1 C8)烯基、 S (C1 C8)炔基和 S 苯基、 NHS(O)2 苯基、 NHS(O)2 烷基、 NHS(O)2 (C1 C8)烯基、 NHS(O)2 (C1 C8)炔基、 NHS(O)2、 SC(O) 苯基、 SC(O) 烷基、 SC(O) (C1 C8)烯基、 SC(O) (C1 C8炔基)、 O S(＝O)2 (C1 C8)烷基、 O S(＝O)2 (C1 C8)烯基、 O S(＝O)2 (C1 C8)炔基、 O S(＝O)2 苯基、 (CH2)nNH2、 (CH2)n NH((C1 C8)烷基)、 (CH2)nN((C1 C8)烷基)2、 (CH2)nNH(苯基)或 (CH2)nN(苯基)2，其中n是1到8；R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、 N(R5)2；R10是H、烷基、烯基、炔基、芳基、 CN、 S(＝O)2 R6或 C(＝O)O 叔丁基；且Z是 S 、 O 、 Se 、 S(O) 、 SO2 或 NH ；其中，各虚线独立地表示存在或不存在双键。FPA00001197641700011.tif,FPA00001197641700012.tif,FPA00001197641700013.tif,FPA00001197641700014.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R9是-NHR6，并且Rw是-CH2CK
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R6是氢。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R9是_CH3。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-或-0-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-0-。O
12.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是:
13.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是
14.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是
16.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是、:1。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R11是-NH2。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中R11是-NHNH2。
19.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R11为氢。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
22. 一种化合物，其选自
23. 一种化合物，其具有以下结构
24. 一种化合物，其具有以下结构
25. 一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其与另一治疗剂组合。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述另一治疗剂选自由地塞米松 (dexamethasone)、吲哚美辛(indomethacin)和氯倍他索(clobetasol)组成的群组。
28.一种治疗有需要的患者的发炎性疾病或病症或者减轻其严重程度的方法，其包含 投予所述患者根据权利要求1中任一权利要求所述的化合物或其组合物的步骤。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病或病症选自炎症、哮喘、自体免疫疾 病、C0PD、免疫系统的发炎反应、皮肤病、肠易激综合症和神经退化性病症，其中所述方法包 含投予有需要的患者本发明的组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述炎症是急性或慢性的。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述COPD选自肺气肿、慢性支气管炎和小气道 疾病。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述皮肤病使得处于急性皮肤刺激。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述皮肤病选自酒渣鼻、异位性皮炎、脂溢性皮 炎和银屑病。
34.根据权利要求29所述的方法，其中所述肠易激综合症选自克罗恩病(Chron's disease)和溃疡性结肠炎。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述中枢神经系统病症是帕金森病 (Parkinsonr s Disease)0
36.根据权利要求29所述的方法，其中所述投药是经由透皮递送实现。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述投药与另一治疗剂组合。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述另一治疗剂选自由地塞米松、吲哚美辛和 氯倍他索组成的群组。
39.一种治疗有需要的患者的发炎性疾病或病症或者减轻其严重程度的方法，其包含 对所述患者透皮共投予式I、Ia和/或Ib化合物和另一治疗剂的步骤。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述另一治疗剂选自由地塞米松、吲哚美辛和 氯倍他索组成的群组。
41.根据权利要求41所述的方法，其中所述式I、Ia和/或Ib是
42. 一种式I化合物，
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
44. 一种式Ib化合物，
全文摘要
本发明特别提供能够有效抑制由中性粒细胞、巨噬细胞和血小板中的G蛋白或GPCR所介导的发炎反应的新颖化合物。具体地说，本发明化合物可用作水肿抑制剂、红斑抑制剂和髓过氧化物酶(MPO)抑制剂；含有所述化合物的药物组合物以及其治疗可从抑制水肿、红斑和MPO获益的疾病的用途，所述疾病为例如炎症(急性或慢性)、哮喘、自体免疫疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病等)、免疫系统的发炎反应、皮肤病(例如使患酒渣鼻、异位性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病的患者处于急性皮肤刺激状态)、肠易激综合症(例如克罗恩病(Chron′s disease)和溃疡性结肠炎等)以及中枢神经系统病症(例如帕金森病(Parkinson′s disease))。
文档编号C12P13/12GK101945652SQ200980105038
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月13日 优先权日2008年2月14日
发明者彼得·沃兰宁, 李圣烨, 迈克尔·沃龙科夫 申请人:西格纳姆生物科学公司