新型维生素d受体活化剂及制造方法
【专利摘要】新型维生素D受体活化剂及制造方法。本发明涉及维生素D受体活化剂化合物，包含这类化合物的组合物、使用这类化合物和组合物的方法、制备这类化合物的方法和在这类方法的过程中获得的中间体。
【专利说明】新型维生素 D受体活化剂及制造方法
[0001] 本申请是国际申请日为2008年11月20日的发明名称为"新型维生素 D受体活化 剂及制造方法"的PCT / US2008 / 084142号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国 家阶段获得的国家申请号为200880125199. 3。
【技术领域】
[0002] 本申请涉及新型维生素 D化合物和制造这些化合物的方法。这些新型化合物可用 作治疗各种疾病的药物，包括但不限于骨病、心血管病、甲状旁腺功能亢进、免疫失调、增殖 性疾病、肾病和血栓形成。
[0003] 发明背景
[0004] 在超过30年前发现维生素 D3是功能活性激素1，25-二羟基维生素 D3的前体。 后来的研究导致我们目前的理解--由皮肤中的7-脱氢胆留醇在紫外线暴露后产生维生 素 D3，被肝中的维生素 D3-25_羟化酶改性，随后被肾中的25-羟基维生素 D3-I α -羟化酶 (CYP27B1)改性以形成活性激素1，25-二羟基维生素 D3 (骨化三醇，可以以商标名CALCIJEX 购自Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)。骨化三醇通过结合到维生素 D受体（下文 缩写为"VDR"或可与"VDR"互换使用）--一种核受体--上来发挥作用。骨化三醇与VDR 的结合活化该受体以恢复辅因子，从而形成结合到靶基因的启动子区中的维生素 D响应元 件上以调节基因转录的络合物。维生素 D信号通路概括在图1中。
[0005] 在过去的三十年间，VDR领域中的大部分研究集中于阐明骨化三醇的生物化学作 用，例如在矿物质体内平衡中，其包括甲状旁腺激素、肠内钙和磷酸盐吸收以及骨代谢的调 节。如图2中所示，肾中的I α -羟化酶（CYP27B1)负责生成活性代谢物I α，25-二羟基维 生素 D3 (骨化三醇），其随后结合到VDR上并最终发挥其生理学作用，包括调节肠内钙转运 和骨内钙代谢、调节甲状旁腺激素（PTH)合成和通过反馈机制下调CYP27B1。PTH进而刺激 CYP27B1，提高钙再吸收和降低肾中的磷酸盐再吸收。通过PTH和骨化三醇的协同功能，维 持钙和磷的体内平衡。骨化三醇被CYP24 (24-羟化酶）氧化成排泄的代谢物。在多于30种 组织中发现VDR，并可能除其在控制PTH和矿物质体内平衡方面的功能外还具有其它作用。
[0006] 由于这些研究，已经开发出骨化三醇的许多新类似物，一些具有降低的高钙血 效应，且数种类似物，如帕立骨化醇（可以以商标名ZEMPLAR购自Abbott Laboratories, Abbott Park，IL)和度骨化醇（可以以商标名 HECT0R0L 购自 Genzyme，Cambridge，MA)目 前上市用于治疗慢性肾病（CKD)继发性甲状旁腺功能亢进。此外，一些VDR调节剂上市用 于治疗牛皮癣和骨质疏松症。
[0007] 此外，由于VDR广泛分布在全身的器官和组织中，其可能牵涉许多病状。许多临床 前研究的结果表明，VDR调节剂可能有益于治疗各种疾病，包括心血管病（CVD)、免疫失调、 肿瘤相关的血栓形成等。
[0008] 特别地，若干条证据支持下述观点，即VDR在人体内的心血管生理学、免疫系统和 其它生物生理系统的调节中起到重要作用。但是，临床前数据已表明，至少一些维生素 D受 体活化剂（下文缩写为"VDRA"或可与"VDRA"互换使用）和/或维生素 D类似物，尤其是 在较高剂量下，可能造成高钙血症，其与血管钙化、心肌梗塞、心力衰竭、心肌病和脑血管意 外联系在一起。因此，医疗团体不赞成使用这些化合物作为心血管病的疗法，而是推荐仅有 限使用。
[0009] 类似地，尽管一些VDRA和/或维生素 D类似物目前用于治疗牛皮癣-一种免疫 失调，但由于对高钙血副作用的担忧，它们的使用有限。
[0010] 最近的数据比较了进行血液透析和用骨化三醇或帕立骨化醇治疗的慢性肾病患 者的存活（Teng，M.等人·Ν· Engl. J. Med，2003, 349, 446-456)。使用帕立骨化醇的患者与 使用骨化三醇的相比，有显著的存活优势。尽管帕立骨化醇治疗的患者中钙和磷水平在较 小程度上提高，但该研究没有鉴别帕立骨化醇的提高的存活优势是否归因于特异性维生素 D疗法的矿物质失衡或效应的改善。另外，存活率与维生素 D受体活化剂剂量没有联系并且 与基线血清钙、磷或甲状旁腺激素水平无关，表明较低发病率的原因并非严格依赖于这些 疾病指标水平。实际上，尚未弄清该优势的实际机制。但是，由于心血管病是大多数透析患 者的死因，可能通过帕立骨化醇对心血管系统的作用提高患者存活率。
[0011] 其它研究（Salusky，I. Β. ;Goodman，W. G. Nephrology，Dialysis and Transplantation，2002,17, 336-339.)表明，维生素 D受体活化剂疗法实际上由于副作 用，如血管钙化而使慢性肾病患者的存活率变差。这导致医疗团体限制维生素 D受体活化 剂疗法的使用。
[0012] 通过 calcimimetics 如 Cinacalcet ( Sensipar?, Amgen)提供对维生素 D 受体 活化剂疗法的替代疗法。相反地，Cinacalcet通过提高甲状旁腺的钙敏感受体的敏感度来 降低甲状旁腺激素水平。但是，该治疗方法有局限性。超敏性和严重的低钙血症都是观察 到的禁忌征。需要剂量调整以建立最佳疗法。一些临床医师建议与VDRA共同给药以作为 治疗继发性甲状旁腺功能亢进的方法。
[0013] 药理学维生素 D受体活化剂疗法的施用传统上包括将剂量调节至校正甲状旁腺 激素和/或血清钙水平的效果。监视过度剂量以防止毒性。因此开发在宽剂量范围内具有 有益作用（例如降低慢性肾病中的甲状旁腺激素水平）同时在提高血清钙水平方面具有有 限作用，由此基本提高治疗窗的维生素 D受体活化剂是有利的。也看似存在可能与改善的 心血管健康相关的存活优势。临床前研究确实表现出如心血管指征所示的所需改善。维生 素 D受体活化剂疗法的这些方面中的改善代表有机会扩展维生素 D受体活化剂疗法的使 用。
[0014] 维生素 D衍生物是复杂分子，它们的合成能够具有挑战性。例如，用非自然的20S 立体化学合成化合物需要C20中心（如维生素 D编号系统所命名和如式（I)所示）的差向 异构方法以及两种所得异构体的分离方法，这通常是色谱法。因此，差向异构和用于区别异 构体的化学方法的温和条件有助于这些化合物的合成。
[0015] 同样地，含2-亚甲基部分的A-环（关于编号，见上文）的所报道的合成法只需要 六个步骤，但总收率差，且没有结晶中间体以助于提纯。
[0016] 此外，A-环部分与C / D环的最终偶联通常以差收率进行；更好的偶联程序会使 维生素 D衍生物更加可得。
【发明内容】
[0017] 本发明涉及维生素 D受体活化剂、包含这类化合物的组合物、制备这类化合物的 方法和在这类方法的过程中获得的中间体。本发明的一个方面涉及式（I)的化合物
[0018]
[0019] 或其可药用盐或前药，其中
【权利要求】
1. 式⑴的化合物：
或其可药用盐，其中 与X相连的碳能够具有R或S构型； X 是-CR3R4- (CH2) ^-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ; Y1和Y2-起构成亚甲基； Y3和Y4各自是氢； Z1是羟基； Z2是羟基； R3和R4之一是氢且另一个是烷氧基； R5和R6之一是氢且另一个是烧基； R7是烧氧基；且 m是1。
2. 化合物，其是 (1S，3R，5Z，7E，24R) -22, 25-二甲氧基-9,10-裂环麦角-5, 7,10-三烯-1，3-二醇； 或其可药用盐。
3. 药物组合物，其在可药用载体中包含治疗有效量的权利要求1或2的化合物或其可 药用盐。
4. 制造（11?，3&1?，45,7&1〇-1-[(11〇-2-羟基-1-甲基乙基]-7 &-甲基八 氢-IH-茚-4-酚的方法，包括： (a) 使维生素 D2与臭氧在甲醇和吡啶中在大约-70°C反应以提供（2S)-2-[(lR，3aR， 7aR) -7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛； (b) 使（2S)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛与大约 0. 05至0. 30当量的选自吡咯烷或哌啶的碱在选自叔丁基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸异丙 酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶剂中在为或大约为环境温度下在惰性气氛下反应大约10至 24小时；在继续搅拌大约另外24至120小时的情况下添加大约另外0. 1当量的该碱提供 (2R)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛和（2S)-2-[(lR，3aR， 7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛的比率为大约I : 1至2 :1的混合物； (c) 使（2R)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛和 (2S)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氢-IH-茚-1-基]丙醛的混合物与硼氢化钠 在叔丁基甲醚或乙腈和选自甲醇、乙醇和正丙醇的质子溶剂的混合物中在大约O至15°c反 应，随后经大约0. 5至3小时时期逐渐升温至室温以提供（IR, 3aR，4S，7aR) -I-[ (IR) -2-羟 基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚和（IR, 3aR，4S，7aR) -I- [ (IS) -2-羟基-1-甲 基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚的比率为大约1 :1至2 :1的混合物；通过色谱提纯 法提高（R)-异构体的比率；和 (d)使（IR, 3aR，4S，7aR) -I- [ (IR) -2-羟基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚 和（IR, 3aR，4S，7aR) -l-[ (IS) -2-羟基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚的混合 物与1至3摩尔当量的乙酸乙烯酯和15至300重量％的选自脂肪酶AK或脂肪酶PS的酶 在选自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸异丙酯的溶剂中在大约5至50°C反应大约4至7小时 和在0至15°〇反应大约2至15小时，以提供（11?，3 &1?，45,7&1〇-1-[(11〇-2-羟基-1-甲基 乙基]-7a-甲基八氢-IH-茚-4-酚和不想要的乙酸酯形式的异构体，将它们色谱分离。
5.使式（II)的A-环氧化膦与式（III)的C / D-环酮偶联的方法，包括： (a) 在甲苯中使式（II)的A-环氧化膦与大约1.4当量的式（III)的C / D-环酮混 合，随后蒸发挥发物；该过程重复第二次；其中 Y1和Y2-起构成亚甲基； Y3和Y4各自是氢； Z5是-〇-(轻基-保护基）； Z6是-〇-(轻基-保护基）； X1 是-CR3R4-(CH2)111-CR 5R6-CR7a(CH3)2 ; R3和R4之一是氢且另一个是烷氧基； R5和R6之一是氢且另一个是烧基； R7a是烷氧基； m是1，
(b) 在大约-80至-65°C将式（II)的A-环氧化膦和式（III)的C / D-环酮的混合物 溶解在四氢呋喃中； (c) 在继续搅拌15至30分钟的情况下缓慢添加碱，如双（三甲基甲硅烷基）氨基化 锂，随后升温至大约-10至KTC并在此温度下再搅拌大约15至30分钟以提供式（IV)的化 合物
6. 式（V)的化合物， 其中 Y1IP Y2a各自是氢； Y3和Y4各自一起构成亚甲基； Z3是-〇-(叔丁基二甲基甲硅烷基）或-CH2〇-(叔丁基二甲基甲硅烷基）；且 Z4是氟、-〇-(叔丁基二甲基甲娃烧基）或-〇-(叔丁基二苯基甲娃烧基） 条件是Z3和Z4不能都是-〇-(叔丁基二甲基甲娃烧基）。
7. 权利要求6的化合物，其选自： (3R，5R) -3- {[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基} -5- {[叔丁基（二苯基）甲硅烷基] 氧基}-4-亚甲基环己酮；和 (3R，5R)-3-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基（二甲基）甲硅烷 基]氧基}甲基）-4_亚甲基环己酮；和 (3尺，51〇-3,5-双{[叔丁基（二苯基）甲硅烷基]氧基}-4-亚甲基环己酮。
8. 权利要求1或2的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗或预防受维生素 D受体调 节的病症、失调症或缺陷的药物的用途，其中该病症、失调症或缺陷选自骨病、心血管病、甲 状旁腺功能亢进、免疫失调、增殖性疾病、肾病和血栓形成。
9. 根据权利要求8的用途，其中该病症或失调症是： 肾病和与慢性肾病相关的继发性甲状旁腺功能亢进； 与骨质疏松症、骨软化症和骨营养不良相关的骨病； 与血栓形成、肾素-血管紧张素系统、心肌肥大和高血压相关的心血管病； 与自体免疫失调、免疫抑制、移植排斥、关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、1型糖 尿病和全身性红斑狼疮相关的免疫失调；或者 与结肠癌、前列腺癌、乳癌、白血病和卡波西肉瘤相关的增殖性疾病。
【文档编号】C12P41/00GK104211626SQ201310597846
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2008年11月20日 优先权日:2007年11月20日
【发明者】T.W.冯格尔德恩, J.H.巴卡洛夫, D.M.巴恩斯, A.R.海特, J.E.亨格维尔德, X.李, M.A.麦克劳克林, W.T.努南, Z.裴, J.R.吴-王 申请人:Abbvie公司