作为安全有效抗疟剂的水溶性三噁烷的制作方法

专利名称：作为安全有效抗疟剂的水溶性三噁烷的制作方法
本文公开和要求保护的发明部分是在国家卫生研究所的授权号AI34885下完成的。美国政府拥有本发明的部分权利。
背景技术：
2.相关技术的描述三噁烷药物青蒿素是一种草本Artemisia annua L.，Compositaede的有效的抗疟疾组分。这种草药在中国已被了解约2000年了。青蒿素于1972年被首次分离出来，并证明是一种具有过氧化物片段的倍半萜烯内酯(1)。其分子结构首次报道于1983年(2)并用下列分子式表示 一些研究人员报道了青蒿素的抗疟疾活性(3-5)，并且已发表了青蒿素的化学，药理学和临床应用的综述(6-8)。
除了青蒿素外，现已开发了具有抗疟疾活性的一些相关的合成有机内过氧化物。在美国专利5,672,624和5,817,692(这两篇专利结合在此处作为参考)中，公开了具有抗寄生虫/抗疟疾活性的饱和和不饱和的二环内过氧化物化合物，并且也公开了青蒿素的1，2，4-三噁烷类似物(9)。Avery等(10)公开了3-取代的青蒿素类似物，并指出用支化的烃进行取代可明显降低抗疟疾的效力。
一些有用的水不溶性3-取代的三噁烷公开于在先的美国申请08/758,661(其结合在此处作为参考)。尽管有效，但由于这些化合物在水中的溶解性较差，对于口腔或IV给药，它们的应用有时会受到限制。
Artelinic酸是一种化学式如下的青蒿素的半合成水溶性衍生物 已发现其可用于治疗疟疾。该化合物的一个缺点是其生产需要大量的Artemisia annua作物，该作物用作合成的起始原料。
这些化合物的生物评价表明，它们中的一些是有效的抗寄生虫制剂。但是，寄生虫感染，特别是疟疾，仍然是一种严重的并且普遍的公共卫生问题，并涉及迄今为止已开发的化合物可能存在的副作用。例如，给大鼠服用高剂量的青蒿素甲醚和用二氢青蒿素治疗小鼠成神经细胞瘤细胞时，在大鼠和小鼠身上观察到了神经毒性(11)。因此，需要不断地开发用于预防和治疗疟疾的改进的治疗剂。
本发明的术语“芳基”是指具有至少一个芳香环的化合物或取代基，特别包括苯基，二苯基，和5-6个原子的杂环芳香环，或最多10个原子的二环，其至少具有一个氮、硫或氧原子。本发明的术语“烷基”是指饱和的脂肪烃基，特别是指1-12个碳原子的直链或支链的碳链。本发明的术语“烯基”是指不饱和的脂肪烃基，特别是指1-12个碳原子的直链或支链的碳链。
在本发明的一个优选实施方案中，R代表芳基或官能化的芳基，其是取代或非取代的苯基或二苯基。在这点上，特别优选的是非取代的取代基或在对位被取代的取代基，例如Ph，p-PhPh，p-FPh，p-F-o-MePh，p-MeOPh，p-(HOCH2)Ph，p-甲酰基-Ph，P-二乙基氨甲基-Ph，p-CF3Ph和p-HO3SPh。另一个特别优选的取代基是m，m’-(HOCH2)2Ph。本发明的优选实施方案认为还包括两种或多种增强基团的组合，例如其中苯基被F-，MeO-，HOCH2-，和前述取代基中的两种或多种所取代。
在本发明的另一个优选实施方案中，R代表杂芳基或官能化杂芳基，例如呋喃基，噻吩基，或喹啉基。在这点上，特别优选取代基包括2-呋喃基，2-噻吩基和3-喹啉基。
在本发明的另一个实施方案中，R代表取代或非取代的烷基或烯基，特别是单-或多氟烷基。该实施方案的取代基的实例为氟甲基，乙基，乙烯基，(CH3)2CHCH2CH2，三氟甲基和(3，3，3)-三氟丙基。
本发明的两个特别优选的实施方案是由下列通式代表的MHP-34三噁烷，MHP-34a和MHP-34b 这些化合物具有下列优点1.它们具有改善的水溶性。在pH为7.4的水溶液中，MHP-34a和-34b的水溶性分别为约0.09M和0.06M，而artelinic酸的水溶性为约0.002M。
2.它们对哺乳动物有高的口服效力。MHP-34a对治疗被P.berghei疟疾感染的小鼠有口服活性(ED90＝46mg/kg/天×4)，即比artelinic酸(SD5056mg/kg/天×4)口服更加有效。
3.通过IV给药，它们对哺乳动物具有更高的效力。MHP-34a和-34b都治愈了被P.berghei疟疾感染的小鼠(ED90＝60mg/kg/天×4)。
4.它们在治疗范围内无毒。每天对大鼠IV给药MHP-34a，14天天后没有引起红细胞的溶血。在同样的剂量方案中，artelinic酸即使在剂量低于MHP-34a四倍的条件下，也会引起取决于时间的溶血。
5.它们的合成是经济的。MHP-34a和-34b都可由简单而便宜的工业化起始原料合成，其优于半合成的自然衍生的化合物，该化合物合成需要大量的作物产品。
本发明的另一个方面由通式如下的化合物代表 其中R代表1-20个碳原子，优选1-12个碳原子的取代或非取代的芳基，烷基或烷氧基。特别优选其中R代表对氟苯基，对羧苯基，对-HO3S-苯基，甲基，乙基或叔丁基的化合物。
根据本发明另一个实施方案，通过给需要治疗的人服用有效剂量的这些化合物，它们可用于治疗疟疾和其它寄生虫感染疾病。希望的合适剂量范围为约10mg-5mg，优选约50-1000mg，服用周期为2-5天，单独使用或与其它抗疟药，例如木芴醇(benflumetol)和本领域技术人员熟悉的其它这类药物组合使用。在Looareesuwan等(17)中公开了组合治疗的实例，根据本发明的组合对本领域的技术人员将是很明显的。
使用在下面的详细实施例中列出的方法可实现本发明的这些和其它目的。发明详述实验部分总则除非另外指出反应是在超高纯(UHP)氩气气氛下、在火焰干燥的圆底烧瓶中进行的。二乙醚(乙醚)和四氢呋喃(THF)在使用前经二苯甲酮羰游基钠干燥蒸馏。二氯甲烷(CH2Cl2)在使用前经氢化钙干燥蒸馏。其它所有化合物购自Aldrich Chemical Company，未经进一步纯化直接使用。用硅胶60 F254板(250μm厚，Merck)进行薄层色谱(t.l.c.)分析。使用短路径硅胶(颗粒尺寸＜230目)，快速硅胶(颗粒尺寸为400-230目)，或Florisil(200目)进行柱色谱。产率不是最佳的。采用Rainin HPLX体系进行高效液相色谱(HPLC)，所述体系装有两个25mL/min的制备泵头，使用填充有60硅胶(8μm孔径)的Rainin Dynamax 10mm×250mm(半-制备)柱，所述硅胶可以是裸硅胶或C-18键合的硅胶。使用Mel-Temp金属-块仪器测定熔点(未校正)。核磁共振(NMR)谱图或者在VarianXL-400核磁共振仪上获得，该仪器对于1H谱为400 MHz，对于13C谱为100MHz，或者在Varian XL-500核磁共振仪上获得，该仪器对于1H谱为500MHz，对于13C谱为125MHz。报告的化学位移值为从四甲基硅烷向低场位移的百万分数(ppm，δ)。分裂形式描述为单峰(s)，双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，和宽峰(b)。使用Perkin-Elmer 1600 FT-IR分光计得到红外(IR)谱图。报告的共振以波数(cm-1)表示。在VG Instruments 70-S质谱仪上，在70eV电子电离(EI)下运行得到低分辨质谱(LRMS)，在用氨(NH3)作为化学电离(CI)的载体运行时，得到高分辨质谱(HRMS)。用AtlanticMicrolab(Norcross，GA)进行燃烧分析。下面描述的几个合成方案的初步报告已出版(12)。
通用程序1通过单纯氧化制备三噁烷。一磺化(3-口)烧瓶装有气体导入管线，带活塞的导出管线和隔片。向该烧瓶中加入固体亚甲蓝(约5mg)，随后加入起始酮(1.0当量)的CH2Cl2(0.01M)溶液。将得到的溶液冷却到-78℃，同时通过干燥塔向该溶液中鼓入超高纯氧(约1mL/s)。然后在连续鼓入氧气下，用紫外光(中压汞灯)照射该反应混合物，直至薄层色谱分析显示起始原料的消耗大于95％为止。照射结束后，通过隔片导入氨气源，关闭出口活塞，用塞子代替气体入口管线。然后用套管向仍处于-78℃的该反应混合物中加入-78℃的t-BuMe2SiOTf(1.1当量)的CH2Cl2(0.50M)溶液。得到的溶液在-78℃搅拌8h。在这时，用2分钟通过注射器加入Et3N(纯的，3.3当量)来淬灭反应。用至少3小时缓慢将该混合物温度升至室温(r.t.)，然后减压浓缩至总体积约1mL左右。
通用程序2采用氟离子的脱甲硅基作用。向0℃的起始甲硅烷基醚(1.0当量)的THF(0.33M)溶液中，加入0℃的Bu4NF(一水合物，1.5当量)的THF(0.67M)溶液。在0℃搅拌得到的溶液直至起始原料消耗完为止。用H2O(3mL)淬灭该反应，然后用适量的醚和H2O稀释。分离有机相，用适量的醚萃取水相。合并有机相，用饱和的NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。合成C3-芳基三噁烷根据下列的总流程图合成C3-芳基三噁烷流程I 12Ar＝p-PhPh 8Ar＝p-PhPh3Ar＝p-FPh 9Ar＝p-FPh4Ar＝p-F-o-MePh 10Ar＝p-F-o-MePh5Ar＝p-MeO 11Ar＝p-MeO6Ar＝p-(t-BuMe2SiOCH2)Ph 12Ar＝p-(HOCH2)Ph7Ar＝2-呋喃基 13Ar＝2-呋喃基
4-联苯基酮2用注射器向0℃的4-溴联苯(770mg，3.30mmol)的乙醚(4mL)溶液中加入n-BuLi(2.5mL，1.25M的己烷溶液，3.1mmol)。该溶液在0℃搅拌5分钟，然后升温至室温并搅拌1小时。将得到的灰绿色混浊混合物通过套管(未冷却)滴加到-78℃的腈1(370mg，2.06mmol)的乙醚(14mL)溶液中。该反应混合物变成鲜橙色，并在加入时大量冒烟。该混合物在-78℃搅拌5分钟，然后升温至室温并搅拌3小时。在这时，用H2O(3mL)淬灭反应，然后用乙醚(50mL)和H2O(50mL)稀释。分离有机相，水相用乙醚萃取(50mL×2)。合并有机部分，用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱色谱(20g短路径硅胶，1％→10％EtOAc/己烷)纯化粗产品，得到所需的浅粉红色固态产品(282mg，2.53mmol，41％)m.p.＝93-94.5℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(m，2H)，7.67(m，2H)，7.62(m，2H)，7.46(m，2H)，7.39(m，1H)，5.81(d，J＝2.0Hz 1H)，3.43(s，3H)，3.03-2.88(m，3H)，2.03(m，2H)，1.85-1.73(m，3H)，1.64(m，1H)；1.59-1.49(m，3H)，1.22(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.2，145.1，140.3，139.8，135.9，128.8，128.5，128.0，127.1，126.9，118.9，59.0，36.8，32.6，31.6，28.2，26.4，25.8，21.6；IR(CHCl3)3032，3012，2931，2856，1678，1605，1238，1449，1404，1124cm-1；LRMS(EI，相对强度)相符；HRMS(EI)m/z相符。
C3-(4-联苯基)三噁烷8根据通用程序1处理4-联苯基酮2(190mg，0.565mmol)(照射20分钟)。用柱色谱纯化粗反应混合物(约15g Florisil，1％→10％EtOAc/己烷)，得到C12α-OMe三噁烷8a(90mg，0.24mmol，43％)和C12β-OMe三噁烷8b(45mg，0.324mmol，22％)。
用HPLC(硅胶，85％CH2Cl2/己烷，2.5mL/min，274nm，Rt＝15.8min)进一步纯化8a，得到白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，6H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，5.20(s，1H)，3.64(s，3H)，2.87(ddd，J＝14.4，13.2，3.6Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.33(ddd，J＝14.8，4.8，2.4Hz，1H)，1.90(m，1H)，1.84-1.68(m，4H)，1.64(m，1H)，1.33-1.18(m，4H)；13C NMR(100MHz，20CDCI3)δ141.5，140.5，139.4，128.7，127.4，127.1，126.8，125.8，103.9，96.1，83.6，56.0，45.4，37.5，33.4，32.5，27.2，25.3，23.1；IR(CHCl3)3032，3012，2934，2863，1600，1488，1451，1348，1099，1006cm-1。
用HPLC(硅胶，3％EtOAc/己烷，3mL/min，274 nm，Rt＝9.9min)进一步纯化8b，得到白色固体m.p.＝146-147℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，6H)，7.43(m，2H)，7.35(m，1H)，5.17(d，J＝1.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.82(ddd，J＝14.8，13.2，3.6Hz，1H)，2.36(ddd，J＝14.4，4.4，3.2Hz，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.82-1.62(m，7H)，1.31(dt，Jd＝4.8Hz，Jt＝13.6Hz，I H)重叠1.24(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ141.6，140.6，139.7，128.7，127.4，127.1，126.9，125.7，105.1，105.0，83.8，57.2，47.5，39.1，35.7，30.8，26.9，25.1，23.9；IR(CHCI3)3035，3011，2933，2862，1600，1487，1447，1219，1138，1103cm-1；C23H26O4的分析计算值为C 75.37，H7.16，实测值C 74.90，H 7.19。应注意到，该燃烧分析排除了脱氧三噁烷产品的可能，C23H26O3的分析计算值为C 78.80，H 7.49。
对氟苯基酮3用注射器向0℃的腈1(900mg，5.02mmol)的乙醚(45mL)溶液中加入对氟苯基溴化镁(5.0mL，2.0M的乙醚溶液，10mmol)。得到的混浊混合物在0℃搅拌5分钟，然后升温至室温并搅拌6h。在这时，用水(3mL)淬灭反应，然后用乙醚(25mL)和H2O(25mL)稀释。分离有机相，水相用乙醚萃取(80mL×2)。合并有机部分，用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱色谱(30 g短路径硅胶，1％→10％EtOAc/己烷)纯化粗产品，得到所需要的浅黄色油状物产品(700mg，2.53mmol，50％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.11(m，2H)，5.79(d，J＝2.0Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.97-2.81(m，3H)，2.00(m，2H)，1.82(m，1H)，1.74(m，2H)，1.65(m，1H)，1.53(m，3H)，1.21(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ199.0，165.3(d，J＝253Hz)，140.4，133.7(d，J＝3.0Hz)，130.4(d，J＝9.1Hz)，118.8，115.3(d，J＝22.0Hz)，59.0，36.6，32.5，31.6，28.2，26.4，25.7，21.6。
C3-对氟苯基三噁烷9根据通用程序1处理对氟苯基酮3(270mg，0.977mmol)(照射15分钟)。用柱色谱纯化粗反应混合物(约20g Florisil，1％→10％EtOAc/己烷)，得到C12α-OMe三噁烷9a(60mg，0.19mmol，20％)和C12β-OMe三噁烷9b(100mg，0.324mmol，33％)。
用HPLC(C-18，10％水/甲醇，3mL/min，260nm，Rt＝9.3min)进一步纯化9a，得到白色固体m.p.＝97-98℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(m，2H)，7.03(m，2H)，5.17(s，1H)，3.61(s，3H)，2.83(ddd，J＝14.4，13.2，3.6Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.25(ddd，J＝14.4，4.8，2.4Hz，1H)，1.89(m，1H)，1.82-1.70(m，4H)，1.62(m，1H)，1.30-1.15(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.8(d，J＝246Hz)，136.4(d，J＝3.0Hz)，127.4(d，J＝8.3Hz)，115.0(d，I＝22.0Hz)，103.6，96.2，83.6，56.1，45.3，37.5，33.3，32.5，27.1，25.2，23.1；IR(CHCl3)3032，3005，2934，2863，1604，1512，1452，1235，1101，1013cm-1。
用HPLC(C-18，2％水/甲醇，3mL/min，270 nm，Rt＝6.3min)进一步纯化9b，得到白色固体m.p.＝87-88℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，2H)，7.03(m，2H)，5.13(d，J＝1.2Hz)，3.64(s，3H)，2.78(ddd，J＝14.4，13.2，3.6Hz，1H)，2.28(ddd，J＝14.4，4.8，3.2Hz，1H)，2.01-1.87(m，2H)，1.80-1.59(m，7H)，1.30(dt，Jd＝4.8 Hz，Jt＝13.6Hz，1H)，1.21(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ162.8(d，J＝246Hz)，136.7(d，J＝3.0Hz)，127.2(d，J＝8.4 Hz)，115.0(d，J＝21.2Hz)，105.1，104.7，83.7，57.1，47.4，39.1，35.6，30.8，26.8，25.0，23.8；IR(CHCl3)3034，3012，2934，2863，1604，1512，1447，1235，1139，1106cm-1。
对-氟-邻甲基苯基酮4用1分钟的时间，用注射器向-78℃的对-氟-邻甲基苯基溴化物(506μL，4.02mmol)的乙醚(12mL)溶液中加入t-BuLi(2.5μL，1.50M的戊烷溶液，3.8mmol)。该溶液在-78℃搅拌1小时，此时其为乳白色。通过套管向该混合物中滴加室温下的腈1(450mg，2.51mmol)的乙醚(10mL)溶液。该混合物立刻变成嫩黄色。该混合物在-78℃搅拌15分钟，然后用1小时升温至室温，并在该温度下搅拌2小时。然后用水(3mL)淬灭该反应，并用乙醚(10mL)和水(10mL)稀释。分出有机相，并用乙醚(50mL×2)萃取水相。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用柱色谱(15g短路径硅胶，1％→20％EtOAc/己烷)纯化粗产品，得到需要的浅黄色油状物产品(476mg，1.64mmol，65％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，6.91(m，2H)，5.77(d，J＝2.0Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.82(m，3H)，2.50(s，3H)，1.98(m，2H)，1.80(m，1H)，1.72(m，3H)，1.64(m，1H)，1.54(m，3H)，1.20(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ203.1，163.6(d，J＝8.3Hz)，140.4，134.5(d，J＝3.1Hz)，130.9(d，J＝9.1Hz)，118.8，118.4(d，J＝20.5Hz)，112.2(d，J＝21.2Hz)，59.0，39.5，32.5，31.7，28.2，26.4，25.8，21.6，21.5；IR(纯的)3067，3001，2928，2853，1686，1604，1583，1448，1238，1124cm-1。
C3-(对-氟-邻甲基)苯基三噁烷10按照通用程序1处理对-氟-邻甲基苯基酮4(230mg，0.792mmol)(照射20分钟)。该粗反应混合物用柱色谱(约20g Florisil硅胶，1％→20％EtOAc/己烷)纯化，得到C12α-OMe三噁烷10a(40mg，0.12mmol，16％)和C12β-OMe三噁烷10b(50mg，0.16mmol，20％)。
10a经HPLC(硅胶，4％EtOAc/己烷，3mL/min，254nm，rt＝13.7分钟)进一步纯化，给出一种白色固体m.p.＝112-113℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，6.84(m，2H)，5.17(s，1H)，3.53(s，3H)，2.96(ddd，J＝14.4，12.8，4.0Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.42(m，1H)，2.10(ddd，J＝14.8，4.4，2.8Hz，1H)，1.89(m，1H)，1.78-1.60(m，5H)，1.30-1.16(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.3(d，J＝246 Hz)，138.2(d，J＝7.6Hz)，134.9(d，J＝3.1Hz)，127.1(d，J＝8.3Hz)，118.3(d，J＝21.2Hz)，111.9(d，J＝20.4Hz)，104.3，95.9，83.8，55.8，45.3，36.9，33.4，32.5，27.4，25.3，23.1，21.3；IR(CHCl3)3031，3004，2934，2863，1612，1592，1495，1451，1264，1240，1100.1016cm-1。
10b经HPLC(硅胶，1％EtOAc/己烷，3mL/min，254nm，Rt＝10.4分钟)进一步纯化，给出一种白色固体m.p.＝97-99℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(m，1H)，6.85(m，2H)，5.10(d，J＝0.8Hz)，3.62(s，3H)，2.85(ddd，I＝14.4，13.2，3.6Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.22(ddd，J＝14.8，4.0，4.0Hz，1H)，2.06-190(m，2H)，1.81-1.59(m，7H)，1.30(dt，Jd＝4.8Hz，Jt＝13.6Hz，1H)，1.20(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCI3)δ162.3(d，J＝246Hz)，138.4(d，J＝8.4Hz)，135.1(d，J＝3.1Hz)，127.3(d，J＝8.4Hz)，118.4(d，J＝20.5Hz)，111.9(d，J＝19.7Hz)，105.7，104.6，84.0，57.1，47.4，38.3，35.6，30.7，27.0，25.0，23.8，21.5；IR(CHCl3)3034，3009，2934，2862，1613，1591，1495，1447，1270，1244，1105，1021cm-1。
对甲氧基苯基酮5用注射器向-78℃的对甲氧基苯基溴化物(336μL，2.68mmol)的乙醚(6mL)溶液中加入t-BuLi(1.8mL，1.40M的戊烷溶液，2.5mmol)。得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后通过套管加入-78℃的腈1(300mg，1.67mmol)的乙醚(8mL)溶液。该混合物在-78℃搅拌15分钟，用1小时升温至室温，并在该温度下搅拌4小时。然后用H2O(3mL)淬灭该反应，并用乙醚(20mL)和H2O(20mL)稀释。分离有机相，水相用乙醚萃取(50mL×2)。合并有机部分，用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱色谱(15g快速硅胶，1％→20％EtOAc/己烷)纯化粗产品，得到所需的无色油状产品(323mg，1.12mmol，67％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，6.92(m，2H)，5.80(d，J-1.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.43(s，3H)，2.94-2.80(m，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.81(M，1H)，1.74(m，2H)，1.64(m，1H)，1.59-1.48(m，3H)，1.28-1.16(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ199.3，162.9，140.2，130.2，130.0，118.9，13.4，59.0，55.2，36.4，32.6，31.6，28.2，26.3，25.9，21.5；IR(纯的)3056，3003，2926，2852，1675，1601，1510，1257，1170，1123cm-1。
C3-对甲氧基苯基三噁烷11根据通用程序1处理对甲氧基苯基5(300mg，1.04mmol)(照射50分钟)。用柱色谱(约30g Florisil，1％→10％EtOAc/己烷)纯化粗反应混合物，得到三噁烷11(140mg，0.437mmol，42％)。有关该类似物的立体化学是不明确的。
用HPLC(二氧化硅，5％EtOAc/己烷，3mL/min，254nm，Rt＝19.0min)进一步纯化11，得到白色固体m.p.＝84.5-85℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，2H)，6.79(m，2H)，4.80(s，1H)，3.77(s，3H)，3.18(s，3H)，2.11(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.69(m，4H)，1.60(m，1H)，1.50-1.38(m，2H)，1.28(m，1H)，1.19-1.05(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.8，146.1，123.1，120.8，113.4，99.5，85.5，55.4，54.6，39.9，33.3，30.2，29.7，25.7，25.3，22.8；IR(CHCl3)3029，3012，2938，1506，1450，1342，1180，1202，1129，997cm-1；C18H24O5的分析计算值为C 67.47，H 7.57，实测值C 67.54，H7.57。应注意到，该燃烧分析排除了脱氧三噁烷产品的可能，C18H24O4的分析计算值为C71.02，H7.96。
叔丁基二甲基甲硅烷基保护的对羟基甲基苯基溴化物向0℃的对溴苯甲醇(对羟基甲基苯基溴化物，1.00g，5.35mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，通过注射器加入2，6-二甲基吡啶(930μL，8.02mmol)，1分钟以后加入叔丁基二甲基甲硅烷基triflate(1.6mL，7.0mmol)。得到的溶液在0℃搅拌1小时。然后用H2O(3mL)淬灭该反应，并用乙醚(100mL)和H2O(100mL)稀释。分离有机相，水相用乙醚萃取(100mL×2)。合并有机部分，用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱色谱(40g短路径硅胶，1％EtOAc/己烷)纯化粗产品，得到所需的无色油状产品(1.56g，5.16mmol，96％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(m，2H)，7.20(m，2H)，4.69(S.2H)，0.95(d，J＝0.8Hz，9H)，0.11(d，J＝0.8Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.4，131.2，127.6，120.5，64.3，25.9，18.4，-5.2；IR(纯的)3028，2929，2885，2857，1593，1487，1471，1257，1087，1012，839，778cm-1。
叔丁基二甲基甲硅烷基保护的对羟基甲基苯基酮6用注射器向-78℃的上述芳基溴化物(2.53g，8.37mmol)的乙醚(25mL)溶液中加入t-BuLi(5.2mL，1.50M的戊烷溶液，7.8mmol)。得到的混合物在-78℃搅拌45分钟，此时其为黄色并且是混浊的。然后通过套管加入室温下的腈1(1.00g，5.58mmol)的乙醚(25mL)溶液。该反应混合物在-78℃搅拌15分钟，用1小时升温至室温，并在室温搅拌2小时。然后用H2O(3mL)淬灭该反应，并用乙醚(50mL)和H2O(50mL)稀释。分离有机相，水相用乙醚萃取(100mL×2)。合并有机部分，用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱色谱(40g快速硅胶，1％→10％EtOAc/己烷)纯化粗产品，得到所需的无色油状产品(1.21g，3.00mmol，54％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.39(m，2H)，5.79(d，J＝1.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.41(s，3H)，2.99-2.83(m，3H)，2.00(m，2H)，1.80(m，1H)，1.74(m，2H)，1.65(m，1H)，1.52(m，3H)，1.26-1.15(m，1H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.4，146.3，140.3，136.0，128.0，125.6，118.9，64.4，59.0，36.8，32.6，31.6，28.2，26.4，25.8，21.6，18.3，-5.3；IR(纯的)3055，3001，2928，2856，1684，1609，1462，1256，1124，1094，839，778cm-1。
C3-对羟基甲基苯基三噁烷12根据通用程序1处理叔丁基二甲基甲硅烷基保护的对羟基甲基苯基酮6(405mg，1.00mmol)(照射25分钟)。用柱色谱(约30g Florisil，1％→20％EtOAc/己烷)纯化粗反应混合物，得到甲硅烷化的C12α-OMe三噁烷(110mg，0.252mmol，25％)和甲硅烷化的C12β-OMe三噁烷(90mg，0.21mmol，21％)。根据通用程序2对这些三噁烷(100mg，0.230mmol的C12α-OMe类似物；75mg，0.17mmol的C12β-OME类似物)单独地脱甲硅烷(C12α-OMe类似物2h；C12β-OME类似物3h)。用柱色谱(约10g Florisil5％→50％EtOAc/己烷)分离得到的粗品，得到C12α-OMe三噁烷12a(60mg，0.19mmol，83％)和C12β-OMe三噁烷12b(40mg，0.12mmol，71％)。
用HPLC(二氧化硅，10％i-PrOH/己烷，3mL/min，254nm，Rt＝14.4min)进一步纯化12a，得到白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(m，2H)，7.34(m，2H)，5.18(s，1H)，4.68(s，2H)，3.61(s，3H)，2.83(ddd，J＝14.4，13.6，4.0Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.26(ddd，J＝14.8，4.8，2.4Hz，1H)，1.89(m，1H)，1.82-1.69(m，5H)，1.67-1.56(m，1H)，1.33-1.15(m，4H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ141.4，139.7，126.5，125.5，103.8，96.0，83.6，64.8，55.9，45.3，37.5，33.3，32.5，27.1，25.2，23.1；IR(CHCl3)3608，3506，3031，3012，2934，2864，1451，1347，1272，1100，1012，972cm-1。
用HPLC(二氧化硅，5％i-PrOH/己烷，3mL/min，254nm，Rt＝18.6min)进一步纯化12a，得到无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m，2H)，7.35(m，2H)，5.14(d，J＝1.2Hz，1H)，4.69(d，J＝3.2Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.78(ddd，J＝14.8，13.2，3.6Hz，111)，2.29(ddd，J＝14.4，4.4，3.2Hz，1H)，2.02-1.89(m，2H)，1.81-1.59(m，8H)，1.30(dt，Jd＝4.8Hz，Jt＝13.6Hz，1H)，1.20(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ141.4，140.1，126.7，125.5，105.1，105.0，83.8，64.9，57.1，47.4，39.1，35.6，30.8，26.8，25.0.23.8；IR(CHCl3)3608，3473，3031，3012，2933，2863，1446，1277，1139，1104，1036，960cm-1。
根据下列流程图可制备三噁烷12b的进一步衍生物，对于本领域的技术人员而言将是明显的。流程Ia 2-呋喃基酮7用注射器向0℃的呋喃(525μL，7.25mmol)的THF(8mL)溶液中加入n-BuLi(5.6mL，1.25 M的己烷溶液，7.0mmol)。该混合物在0℃搅拌12小时，然后升温至室温并搅拌1小时。然后将该溶液再冷却到0℃，并通过套管加入0℃的腈1(500mg，2.79mmol)的THF(4mL)溶液。该反应立刻变成鲜橙色。在0℃放置5分钟后，将该混合物温度升至室温并搅拌6小时，此时其变成暗红色。然后用H2O(3mL)淬灭该反应，并用乙醚(20mL)和H2O(20mL)稀释。分离有机相，水相用乙醚萃取(50mL×2)。合并有机部分，用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱色谱(40g快速硅胶，1％→20％EtOAc/己烷)纯化粗产品，得到所需的黄色油状产品(296mg，1.19mmol，43％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝1.6，0.8Hz)，7.15(dd，J＝3.6，0.8Hz)，6.51(dd，J＝3.6，1.6Hz)，5.79(d，J＝2.0Hz)，3.44(s，3H)，2.86(m，1H)，2.83-2.70(m，2H)，1.99(m，2H)，1.81(m，1H)，1.73(m，2H)，1.73(m，2H)，1.63(m，1H)，1.52(m，3H)，1.20(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ190.0，152.8，145.9，140.3，118.9，116.5，111.9，59.1，36.8，32.6，31.5，28.2，26.4，25.7，21.6；IR(纯的)3133，3001，2926，2853，1677，1569，1469，1240，1202，1124cm-1。C3-(2-呋喃基)三噁烷13。
按照一般程序1(辐照35min)处理2-呋喃基酮7(250mg，1.01mmol)。通过柱色谱(约30g Florisil，从1％到20％EtOAc/己烷)以得到C12α-OMe三噁烷13(45mg，0.16mmol，16％)。
通过HPLC对13进一步提纯，得到白色固体m.p.＝110.5-112℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(dd，J＝1.6，0.8Hz)，6.54(dd，J＝3.2，0.8Hz)，6.37(dd，J＝3.2，1.6Hz)，5.12(s，1H)，3.64(s，3H)，2.75(ddd，J＝14.8，13.2，3.6Hz，1H)，2.53(ddd，J＝8，2.8Hz，1H)，2.40(m，1H)，1.89(m，1H)，1.81-1.69(m，4H)，1.66-1.54(M，1H)，1.30-1.15(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ151.2，143.2，110.5，109.3，100.8，96.4，83.6，55.8，45.4，34.1，33.3，32.5，25.3，23.2；IR(CDCl3)3032，3012，2934，2863，1452，1348，1103，1041，941cm-1通过向通常的前体分子中加入特殊的取代基可以进行本发明其他化合物的合成，这一点对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。C3-烷基三噁烷的合成按照下面的总流程图合成C3-烷基三噁烷流程II 亚砜烯醇醚111。用注射器向于-78℃下THF中的(甲氧基甲基)三苯基-氯化膦(1.42g，4.14mmol)悬浮液中滴加PhLi(2.34mL，1.77M，4.14mmol)。将所得的混合物加热至室温并搅拌3小时。将所得的暗红色溶液冷却到-78℃，通过套管滴加环己酮亚砜110于THF(10mL)中的溶液。然后将所得混合物经5小时加热到室温，再搅拌5小时。此时，将反应用H2O(25mL)猝灭，用EtOAc萃取，无水MgSO4干燥，并浓缩。通过柱色谱(flash gel，50％EtOAc/己烷)提纯，得到所需的砜烯醇醚111(644mg，2.32mmol，89％)，其为四种非对应异构体的大致相等的混合物1H NMR(400NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，8H)，7.51(m，12H)，5.81(s，1H)，5.80(s，1H)，5.71(s，1H)，5.69(s，1H)，3.53(s，3H)，3.52(s，3H)，3.49(s，3H)，3.47(s，3H)，2.96(m，1H)，2.75(m，8H)，2.25(m，2H)，2.10-1.20(m，41H).
氟甲基酮115。用注射器向于-78℃下干燥THF(20mL)中的二异丙基胺(850μl，6.08mmol)溶液中滴加n-BuLi(3.5mL，1.60M己烷溶液，5.6mmol)。将所得的混合物搅拌30分钟。通过套管向二异丙基氨化锂溶液中滴加亚砜烯醇醚111于-78℃THF(7mL)中的溶液。然后将所得混合物经2小时加热到-35℃，再搅拌1小时，然后重新冷却到-78℃。用套管加入氟醋酸乙酯(750mg，7.10mmol)于THF(2mL)中的溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时然后经2小时加热到-35℃。在该温度下继续搅拌2小时后，将反应用氯化铵饱和水溶液(30mL)快速冷却。用EtOAc萃取混合物，无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗酰化的亚砜，其无需提纯即可直接用于下一步骤。
将铝箔剪成小条，浸到2％的氯化汞(II)水溶液中15秒，先用无水乙醇后用乙醚仔细清洗。用剪刀将得到的铝/汞汞齐剪到0℃的酰化亚砜(由上面得到的)于含水THF中的溶液(90mL，THF∶H2O＝9∶1)中。反应在0℃下搅拌1.5小时。将无水MgSO4加到得到的灰色淤浆中，将该混合物用大量的醚漂洗液过滤。将收集的有机洗液浓缩以得到粗产品，将该产品通过柱色谱(flash gel，90％EtOAc/己烷)提纯，得到纯酮115(286mg，1.33mmol，26％)和相应的杂有约10％酮115的E-烯醇醚(370mg混合物，1.72mmol，34％)。氟甲基酮1151H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.80(d，J＝2.0Hz，1H)，4.79(d，J＝47.6Hz，2H)，3.49(s，1H)2.79(m，1H)，2.55-2.36(m，2H)，2.00-1.45(m，9H)，1.20(m，1H)；13C NMR(100MHz.CDCl3)δ207.0(d，J＝18.2Hz)，140.5，118.6，84.8(d，J＝184Hz)，59.0，36.1，32.2，31.6，28.1，26.2，24.1，21.5；IR(neat)2928，1738，1677，1233，1124cm-1.C3-(2-呋喃基)三噁烷118。
按照一般程序1(只有20mL CH2Cl2，辐照2小时)处理呋喃基酮115(281mg，1.31mmol)。通过柱色谱(flash gel，90％EtOAc/己烷)提纯粗反应混合物以得到C12α-OMe三噁烷118a(132mg，0.536mmol，41％)和C12β-OMe三噁烷118b(17mg，0.069mmol，5％)。三噁烷118am.p.＝80-81℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.97(s，1H)，4.25(d ABq，Jd(H-F)＝47.2Hz，AVAB＝18.7Hz，JAB＝10.0Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.35-2.22(m，1H)，2.12(m，1H)，1.85(m，2H)，1.75-1.60(m，7H)，1.34-1.15(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ104.8，103.7(d，J＝19.8Hz)，84.2，83.8(d，J＝181Hz)，57.2，47.3，35.4，33.0，30.8，25.8，24.9，23.7.三噁烷118b1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ5.01(d，J＝0.8Hz，1H)，4.24(dABq，Jd(H.F＝46.8Hz，AVAB＝15.0Hz，JAB＝10.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.34(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75-1.66(m，4H)，1.54-1.42(m，1H)，1.30-1.15(m，4H)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ102.5(d，J＝20.5Hz)，84.4(d，J＝181 Hz)，95.5，84.2，55.6，33.2，32.5，31.5，26.2，25.2，23.0.
C3-氟烷基和C3-氟苯基1，2，4-三噁烷可以按照下述流程制备流程III 酮苯基亚砜110于-78℃下向干燥THF(30mL)中的二异丙基胺(3.08mL，22mmol)溶液中滴加1.6M n-BuLi(13.2mL，21mmol)。将所得的混合物搅拌30分钟。通过套管向该LDA溶液中滴加环己酮(2.06g，21mmol)于-78℃THF(30mL)中的溶液，移去冷浴。搅拌1小时后，将该溶液再次冷却到-78℃。加入苯基乙烯基亚砜(Aldrich，3.34g，22mmol)的THF(20mL)溶液，使混合物经5小时达到室温。加入无水NaOH溶液(1.0N，100mL)，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取，无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱(1∶3＝己烷∶乙酸乙酯)提纯得到4.30g(82％)所需的作为两种异构体的不可分离的混合物的酮苯基亚砜。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.30-2,55(m，11H)，2.72(ddd，1H，J＝5.2，10.4，12.8Hz)，2.89-3.02(m，2H)，7.49-7.62(m，5H).
参见Montgomery，M.and Overman，L.E.J.Org.Chem.1993，58，6476.甲氧基乙烯基亚砜111于-78℃下向干燥THF(15mL)中的甲氧基甲基三苯基氯化膦(1.42g，4.14mmol)悬浮液中滴加1.77M苯基锂溶液(2.34mL，4.14mmol)，移去冷浴。继续搅拌3小时以得到暗红色溶液。将溶液冷却到-78℃，通过套管滴加酮苯基亚砜110于THF(10mL)中的溶液。使混合物经5小时达到室温，再搅拌5小时，用水(25mL)猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱(1∶1＝己烷∶乙酸乙酯)提纯得到0.644g(89％)所需的作为四种异构体的混合物的产物111。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.20-2.98(m，13H)，3.47，3.49，3.52，3.53(s，3H)，5.69，5.71，5.80和5.81(br s，1H)，7.22-7.66(m，5H).氟甲基酮115于-78℃下用注射器向干燥THF(20mL)中的二异丙基胺(0.85ml，6.08mmol)溶液中滴加1.6M n-BuLi(3.50mL，5.58mmol)。将所得的混合物搅拌30分钟。通过套管于-78℃下向该LDA溶液中滴加亚砜111(1.41g，5.07mmol)的THF(7mL)溶液。然后将所得混合物经2小时加热到-35℃，在相同的温度下再搅拌1小时，然后冷却到-78℃。-35℃下再搅拌2小时后，将反应用饱和氯化铵溶液(30mL)快速冷却。用乙酸乙酯萃取混合物，无水MgSO4干燥，并浓缩以得到粗产物112，其无需提纯即可直接用于下一步骤。上面得到的粗112溶于90mL无水THF溶液(THF∶H2O＝9∶1)中并冷却到0℃。将1.37g铝箔样品剪成小条，浸到2％的氯化汞(II)水溶液中15秒，先用无水乙醇后用乙醚仔细清洗。用剪刀将得到的铝/汞汞齐剪到冷反应混合物中并在0℃下继续搅拌1.5小时。将无水MgSO4加到得到的灰色淤浆中，滤去混合物。将淤浆用乙醚仔细清洗。将收集的有机洗液浓缩以得到粗产品，将该产品通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得到0.286g(26％)纯Z-115，和相应的杂有约10％Z-115的E异构体Z1151H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.50-1.98(m，12H)，2.36-2.56(m，2H)，2.80(m，1H)，3.49(s，3H)，4.79(d，2H，JCH2-F＝47.6Hz)，5.80(d，1H，J＝2.0Hz).13C NMR(100MHz，CDCl3)；δ21.5，24.1，26.2，28.1，31.6，32.2，36.1，59.0，84.8(d，JCH2-F＝184Hz)，118.6，140.5，207.0(d，JCO-F＝18Hz)IR(膜)；2928，1738，1677，1233，1124cm-1.E-1131H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.20-2.60(m，15H)，3.52(s，3H)，4.77(d，2H，JCH2-F＝47.6Hz)，5.70(s，IH).13C NMR(100MHz，CDC3)；δ22.4，22.8，24.5，27.1，33.3，36.5，38.4，59.3，84.9(d，JCH2-F＝184Hz)，119.4，139.6，207.2(d，JCO-F＝19Hz).三氟丙基酮116按照为112所描述的程序，采用亚砜烯醇醚111(1.20g，4.32mmol)、二异丙基胺(0.72mL，5.16mmol)、正丁基锂(2.96mL，4.73mmol 1.6M溶液)和4，4，4-三氟丁酸乙酯(1.02g，6.02mmol)生产，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯后，得到0.495g(29％)作为非对应异构体的酰化产物113，和0.597g未反应的起始化合物111。用铝汞齐(由铝箔制得)(0.317g)和0℃下2％氯化汞(II)在含水THF(30mL，THF∶H2O＝9∶1)中的水溶液处理酰化产物(0.470g，1.175mmol)。将无水MgSO4加到得到的灰色淤浆中，滤去混合物。然后将混合物经2小时加热到室温。将淤浆用乙醚仔细清洗。将收集的有机洗液浓缩以得到粗产品，将该产品通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得到0.12g(37％)纯Z-116，和0.15g(46％)相应的E异构体。Z-1161H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.20-1.98(m，10H)，2.38(m，4H)，2.66(m，2H)，2.75(m，1H)，3.48(s，3H)，4.79(d，2H，JCH2-F＝47.6Hz)，5.80(d，1H，J＝2.0Hz).13C NMR；δ21.6，25.2，26.4，27.9(q，J＝29,8Hz)，28.2，31.7，32.3，35.0(q，J＝2.2Hz)，40.5，59.1，118.8，127.0(q，J＝276.2Hz)，140.4，207.6.E-1161H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.20-2.42(m，15H)，2.67(m，2H)，3.54(s，3H)，5.70(s，IH).13C NMR(100MHz，CDCl3)；δ22.4，22.8，25.4，27.2，27.9(q，J＝29.6Hz)，33.4，35.0(q，J＝2.3Hz)，38.4，41.1，59.4，119.5，126.9(q，J＝274.6Hz)，139.6，207.2.对三氟甲基苯基酮117按照为112所描述的程序，采用亚砜烯醇醚111(0.79g，2.84mmol)、二异丙基胺(0.48mL，3.41mmol)、正丁基锂(1.95mL，3.12mmol 1.6M溶液)和对三氟甲基苯甲酸甲酯(0.75g，3.69mmol)生产，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯后，得到1.03g(91％)作为非对应异构体的酰化产物114。然后将114(0.88g，1.955mmol)溶于40mL THF-饱和的NH4Cl(1∶1)溶液中，并在室温下用活化锌处理。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用40mL己烷-乙酸乙酯(1∶1)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，浓缩以得到粗产品，将该产品通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)提纯，得到0.121g(19％)纯Z-117，和0.149g(23％)杂有约15％相应的Z异构体的E异构体。Z-1171H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.21(m，1H)，1.53-2.07(m，9H)，2.85-3.02(m，3H)，3.38(s，3H)，5.77(d，1H，J＝1.6Hz)，7.70(m，2H)，8.03(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)；δ21.7，25.6，26.4，28.2，31.7，32.5，37.1，59.0，118.8，123.6(q，J＝273.2Hz)，125.4(q，J＝3.8Hz)，128.3，133.9(q，J＝32.9Hz)，140.0，140.6，199.7.E-1161H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.15-2.02(m，9H)，2.30(m，1H)，2.93(m，3H)，3.48(s，3H)，5.71(s，1H)，7.71(2H，m)，8.03(2H，m).
一般程序通过单纯氧化形成三噁烷。磺化(三口)烧瓶装有进气管、带活塞的出气管、和隔膜。向该烧瓶中加入固体碱性甲基蓝(约5mg)，接着加入起始酮(1.0当量)的二氯甲烷(0.01M)溶液。将得到的溶液冷却到-78℃，同时用通过干燥柱的UHP氧鼓入(约1mL/s)该溶液中。然后将反应混合物用UV光辐照，同时连续鼓入氧气直至分析表明原料的消耗＞95％。辐照后，通过隔膜引入氩气，关闭出口活塞，用塞子代替进气管。然后向仍处于-78℃的反应混合物中通过套管加入-78℃的t-BuMe2SiOTf(1.1当量)的二氯甲烷溶液(0.50M)。这时，通过注射器经2分钟加入Et3N(净，3.3当量)快速冷却反应。经过至少3小时将混合物缓慢加热到室温，然后在减压下浓缩到约1mL总体积。C3-氟甲基三噁烷118。
按照一般程序1(20mL二氯甲烷，辐照2小时)处理氟甲基酮Z-115(281mg，1.31mmol)。通过柱色谱(flash gel，10％EtOAc/己烷)提纯粗产物以得到C11α-OMe三噁烷α-118(132mg，41％)和C11β-OMe三噁烷β-118(17mg，5％)。
三噁烷α-118m.p.＝80-81℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.34(m，2H)，1.60-1.75(m，7H)，1.85(m，2H)，2.12(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，3.52(s，3H)，4.25(d ABq，J d(H-F)＝47.2Hz，ΔVAB＝18.7Hz，JAB＝10.0Hz，2H)，4.97(s，1H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.7，24.9，25.8，30.8，33.0，35.4，47.3，57.2，83.8(d，J＝181Hz)，84.2，103.7(d，J＝19.8Hz)，104.8.
三噁烷β-118m.p.＝75-76℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.30(m，4H)，1.42-1.54(m，1H)，1.66-1.75(m，4H)，1.85(m，1H)，2.06(m，1H)，2.34(m，2H)，3.51(s，V3H)，4.24(d ABq，J d(H-F)＝46.8Hz，ΔVAB＝15.0Hz，J AB＝10.0Hz，2H)，5.01(d，J＝0.8Hz，1H).；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.0，25.2，26.2，31.5，32.5，33.2，45.3，55.6，84.2，84.4(d，J＝181Hz)，95.5，102.5(d，J＝20.5Hz).
(注意三噁烷118的立构化学测定是不准确的，需要确认)C3-三氟丙基三噁烷119按照一般程序(辐照2小时)处理三氟丙基酮Z-116(105.6mg，0.38mmol)。通过柱色谱(flash gel，10％EtOAc/己烷)提纯粗产物以得到C11β-OMe三噁烷β-119(36mg，31％)和C11α-OMe三噁烷α-119(3.7mg，3％)。
β-1191H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.13-2.03(m，14H)，2.14-2.38(m，3H)，3.52(s，3H)，4.90(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.7，25.0，26.5，27.7(q，J＝29.6Hz)，30.8，32.1(q，J＝2.3Hz)，35.5，36.9，47.4，57.1，83.8，104.3，104.8，127.0(q，J＝273.8Hz).α-1191H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.56(m，5H)，1.65(m，4H)，1.81-2.01(m，4H)，2.21-2.41(m，4H)，3.55(s，3H)，4.96(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，)δ23.1，25.2，26.9，27.8(q，J＝29.8Hz)，32.17(q，J＝3.0Hz)，32.4，33.2，35.6，45.3，56.1，83.8，95.8，103.4.
(注意忽略了CF3-碳峰，太弱观察不到)C3-(对三氟甲基)苯基三噁烷120按照一般程序(辐照2小时)处理对-(三氟甲基)苯基酮Z-117(138mg，0.423mmol)。通过柱色谱(flash gel，8％EtOAc/己烷)提纯粗产物以得到C12β-OMe三噁烷β-120m.p.＝97-98℃；1H NMR(400 mHz，CDCl3)δ1.17-1.81(m，9H)，1.83-2.20(m，2H)，2.23(m，1H)，2.77(m，1H)，3.66(s，3H)，5.14(d，1H，J＝1.2Hz)，7.64(m，4H).α-120m.p.＝137-138℃；1H NMR(400MHz，CDCI3)δ1.59-1.94(m，10H)，2.19(m，1H)，2.42(m，1H)，2.83(m，1H)，3.59(s，3H)，5.19(s，1H)，7.64(m，4H).C12-(对羧基)苄氧基三噁烷MK012可以通过下面的流程制备C12-(对羧基)苄氧基三噁烷MK012流程IV 实验的(下段的数字是指流程IV。)对-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基)苄氧基亚甲基-2-(2-氰基乙基)环己烷3。
2-(2-氰基乙基)甲氧基-亚甲基环己烷1(370mg，2.06mmol)溶于40mL无水甲苯中。加入1，4-苯二甲醇(314mg，2.27mmol，1.1当量)和对甲苯磺酸(4mg，0.02mmol，0.01当量)，反应在回流下加热1小时。然后将其冷却到室温，加入三乙胺(0.5mL)以中和酸。用H2O(20mL)洗涤甲苯溶液，分离含水相并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。收集的有机相用无水MgSO4干燥、过滤、真空浓缩。用30％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶上的柱色谱提纯粗产物，得到235mg(0.82mmol 40％)含一些杂质的(对羟甲基)苄基烯醇醚21H NMR(400MHz，CDCl3)6 7.30-7.37(m，4H)，5.98(d，J＝1.6Hz)和5.88(d，J＝0.8Hz)-1H总，4.66-4.79(m，4H)，2.89-2.94(m)和2.50(dt，Jd＝14.0Hz，J，＝4.0Hz)-1H总，2.32-2.47(m，1H)，2.04-2.20(m，3H)，1.10-2.00(m，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)-特征峰δ140.7，140.6，139.5，138.6，137.0，136.8，128.0，127.7，127.1，127.0，120.7，120.0，119.0，118.2，73.4，73.3，64.9，37.6，32.7，32.6，28.0，27.5，26.9，26.8，26.4，22.3，22.1，21.6，15.2，15.1；IR(KBr，neat)3446(broad)，2927，2245，1676，1449，1132，812cm-1.
前一步骤中得到的醇2(190mg，0.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中并用三乙胺(339ma，3.35mmol，5.0当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(221mg，0.80mmol，1.2当量)在0℃下处理。在0℃下搅拌反应15分钟，然后倒入冷的10％NaHCO3溶液(20mL)中。分离有机相并用醚(2×10mL)萃取含水相。收集的有机相用无水MgSO4干燥、过滤、真空浓缩。用5％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶上的柱色谱提纯粗产物，得到192mg(0.48mmol，72％)所需的甲硅烷基醚3无色油1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.35(m，4H)，5.99(s)和5.91(s)-1H总，4.66-4.79(m，4H)，2.94(dm，J＝10.4Hz)和2.50(dt，Jd＝14.0Hz，J，＝3.6Hz)-1H总，2.03-2.25(m，2H)，1.78-1.97(m，2H)，1.42-1.73(m，7H)，1.10-1.30(m，1H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ141.2，141.1，139.5，138.7，136.1，127.4，126.1，120.6，119.9，118.8，117.8，73.4，64.7，64.6，37.6，32.7，31.3，28.0，27.6，27.0，26.9，26.3，25.9，22.4，22.1，21.6，18.4，15.2，15.1，-5.3；IR(KBr，neat)1678，1462，1363，1257，1121，1092，838，777cm-1；LRMS(CI，NH3，rel intensity)417(M+NH4，100)，400(M+H+，35)，399(M+，2)，371(M+-CH3OH，16)，342(M+-t-Bu，12)，285(M+-TBDMS，57)，268，235.对-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧甲基)苄氧基亚甲基-2-(1-(对氟苯基)-1-氧丙基)环己烷4a。用注射器向-78℃的1-溴-4-氟苯(109mg，0.62mmol，1.3当量)的醚(3mL)溶液中经1分钟加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，0.7mL，1.20mmol，2.5当量)。所得的清澈黄色溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后通过套管滴加-78℃下的腈3(192mg，0.48mmol，1.0当量)的醚(5mL)溶液。在-78℃下将反应搅拌30分钟，然后加热到室温并在室温下搅拌30分钟。在0℃下通过滴加水使反应冷却。用水(10mL)和醚(20mL)稀释混合物。分离有机相并用醚(2×10mL)萃取含水相。收集的有机相用无水MgSO4干燥、过滤、真空浓缩。用10％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶上的柱色谱提纯粗产物，得到酮4a(210mg，88％)，其为(E)-和(Z)-异构体的混合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(ddd，J＝8Hz，2H)，7.22-7.33(m，4H)，7.04-7.14(dm，J＝16.0Hz，2H)，5.96(d，J＝2.0Hz)和5.84(s)-1H总，4.68-4.74(m，2H)，4.64(ABq，JAB＝V12.4Hz，ΔVAB＝32.1Hz，2H)，2.95-3.01(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，2.39(dt，Jd＝14.0Hz，J，＝4.4Hz)和1.81(dt，Jd＝13.6Hz，J，＝2.8Hz)-1H总，1.94-2.03(m，2H)，1.48-1.78(m，7H)，0.94(s)and 0.93(s)-9H total，010(s)和0.09(s)-6H总；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ199.3，199.0，165.6(d JC-F＝252.8Hz)，165.4(d JC-F＝252.8Hz)，141.0，140.9，138.8，138.0，136.5，136.4，133.6(d JC-F＝2.8Hz)，133.5(d JC-F＝4.4Hz)，130.6，130.5，127.3(d JC-F＝5.3Hz)，126.0，120.9，119.8，115.5(d JC-F＝21.2Hz)，115.4(d JC-F＝22.0Hz)，73.3，73.2，64.7，38.6，36.9，36.7，33.6，32.8，31.8，28.3，27.2，26.5，26.0，25.9，25.8，22.9，22.8，21.6，18.4-5.3；IR(KBr，neat)2927，1688，1598，1506，1462，1409，1365，1233，1156，837，777cm-1；LRMS(CI，NH3，rel intensity)514(M+NH4+，9)，497(M+H+，3)，439(M+-t-Bu，1)，365(M+-TBDMSO，1)，301(10)，278(53)，261(41)，252(100)，235(53)；HRMS(CI，NH3)m/z计算值C30H45NO3FSi(M+NH4+)514.3153，实测值514.3156.TBDMS-保护的三噁烷(α)-Sa和(β)-5a。
向经灼烧干燥的装有进气口、出气口和活塞的三颈圆底烧瓶中装入三苯基亚磷酸盐(248mg，0.80mmol，2当量)的干燥二氯甲烷(30mL)溶液。在-78℃下向混合物中鼓入臭氧直至成为蓝色。通过向溶液中鼓入干燥的氧气除去多余的臭氧，这可以通过蓝色的出现来监控。然后将混合物保持在-78℃下。通过套管加入-78℃下的酮4a的(E，Z)-混合物(200mg，0.40mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液，将反应在-78℃下搅拌15分钟。将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(80μl，0.44mmol，1.1当量)的二氯甲烷(3mL)溶液预冷到-78℃并加到反应混合物中。后者变成亮黄色，在-78℃下再额外搅拌15-30分钟。通过滴加25％w/v于甲醇中的甲醇钠溶液(0.5mL)和水(2mL)使反应冷却。然后将其加热到室温并用水和二氯甲烷稀释。分离有机层并用二氯甲烷将含水相萃取两次。用盐水洗涤收集的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩。用5％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶上的柱色谱提纯粗产物，得到三噁烷(α)-5a(42mg，0.08mmol，20％)和(β)-5a(23mg，0.04mmol，11％)无色油。(á)-5a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.56(m，2H)，7.33(ABq，JAB＝8.0HzV，ΔVAB＝24.3Hz，4H)，7.04(tt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，5.26(s，1H)，4.87(ABq，JAB＝V12.0Hz，ΔVAB＝79.5Hz，2H)，4.75(s，2H)，2.83(ddd，J＝0Hz，1H)，2.46(dm，J＝13.2Hz，1H)，2.25(ddd，J＝14.8，4.4，2.0Hz，1H)，1.67-1.83(m，4H)，1.53-1.63(m，4H)，1.18(tt，J＝13.2，4.0Hz，1H)，1.08(m，1H)，0.94(s，9H)，0.09(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.9(d，JC-F＝246.1Hz)，5(d，JC-F＝3.4Hz)，135.9，12 8.4，127.5(d，JC-F＝8.2Hz)，126.1，114.8(d，JC-F＝21.4Hz)，103.7，93.2，83.7，69.2，64.8，45.5，37.6，33.4，32.4，27.1，25.9，25.1，22.7，18.4，-5.2；LRMS(CI，NH3，rel intensity)546(M+NH4+，9)，298(34)，279(10)，266(10)，252(50)，249(100)，166(51).()-Sa1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49-7.54(m，2H)，7.36(ABq，JAB＝8.4Hz，Aa＝14.5Hz，4H)，7.01-7.07(m，2H)，5.33(d，J＝1.0Hz，1H)，4.89(ABq，JAB＝12.0 Hz，ΔVAB＝142.3Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.79(ddd，J＝14.8，13.2，3.6Hz，1H)，2.30(ddd，J＝14.4，4.4，3.2Hz，1H)，1.99-2.10(m，1H)，1.72-1.87(m，4H)，1.62 1.70(m，4H)，1.28(td，J，＝13.6Hz，Jd＝4.4Hz，1H)，1.15-1.24(m，1H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.9(d，JC-F＝246.0 Hz)，141.1，136.7(d，JC-F＝3.3Hz)，135.9，127.9，127.4(d，JC-F＝8.2Hz)，126.1，115.1(d，JC-F＝21.9Hz)，104.8，102.6，83.9，18.4，-5.3；LRMS(CI，NH3，rel intensity)546(M+NH4+，2)，500(1)，298(27)，266(12)，252(21)，249(100)，166(38)；HRMS(CI，NH3)m/z calcd forC30H45NO5FSi(M+NH4+)546.3051，found 546.3061.(对羟基甲基)苄氧基三噁烷(α)-6a三噁烷(α)-5a(42mg，79μmol)溶于THF(2mL)中并用四丁基氟化氨(TBAF，1.0M THF溶液，95μmol，1.2当量)在0℃下处理。观察到白色沉淀形成。然后将反应加热到室温并在室温下搅拌过夜。然后用水(2mL)稀释，分离有机层，并用二氯甲烷(2×5mL)萃取含水相。收集的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩。用40％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶上的柱色谱提纯残留物，得到三噁烷(α)-6a(28mg，68μmol，86％)白色固体mp＝128-129℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.56(m，2H)，7.37(ABq，JAB＝V8.0Hz，ΔVAB＝19.2Hz，4H)，7.01-7.07(m，2H)，5.28(s，1H)，4.88(ABq，JAB＝V12.4 Hz，ΔVAB＝85.1Hz，2H)，4.70(s，2H)，2.83(ddd，J＝14.4，13.6，4.0Hz，1H)，2.47(dm，J＝12.8Hz，1H)，2.25(ddd，J＝14.8，4.8，2.8Hz，1H)，1.551.85(m，6H)，1.07-1.28(m，3H)，0.98(tt，J＝13.6，3.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.9(d，JC-F＝246.1Hz)，140.5，136.9，136.5(d，JC-F＝2.2Hz)，128.5，127.4(d，JC-F＝8.2Hz)，127.0，115.1(d，JC-F＝21.4Hz)，103.8，93.4，83.7，69.1，65.1，45.5，37.6，33.4，32.4，27.1，25.1，22.8；LRMS(CI，NH3，rel intensity)432(M+NH4+，1)，348(2)，296(3)，279(13)，250(100)，184(31)，138(33)，125(15).
(对羟甲基)苄氧基三噁烷(β)-6a按照上面相同的方式将三噁烷(β)-5a(23mg，44μmol)去保护。用25％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶上的柱色谱提纯残留物，得到14mg(35μmol，80％)三噁烷(β)-6a粘性泡沫状固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.52(m，2H)，7.40(ABq，JAB＝8.4Hz，ΔVAB＝9.1Hz，4H)，7.01-7.07(m，2H)，5.33(unresolved d，1H)，4.91(ABq，JAB＝12.0Hz，ΔVAB＝145.9Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.79(ddd，J＝14.4，13.6，3.6Hz，1H)，2.31(ddd，J＝14.8，4.4，3.2HZ，1H)，1.99-2.10(m，2H)，1.62-1.88(m，7H)，1.29(td，Jt＝13.6HZ，Jd＝5.2Hz，1H)，1.18 2-1.24(m，1H)；13CNMR(100MHZ，CDCl3)δ162.9(d，JC-F＝246.5Hz)，8，136.7(unresolvedd)，128.2，127.3(d，JC-F＝8.2Hz)，127.1，115.1(d，JC-F＝21.8Hz)，104.8，102.6，83.9，71.0，65.1，47.5，39.1，35.5，30.9，26.8，25.0，24.0；LRMS(CI，NH3，rel intensity)432(M+NH4+，5)，415(M+H+，1)，382(M+-O2，1)，277(11)，266(11)，249(100)，184(22).
(对羧基)苄氧基三噁烷(α)-7a向10mL焰火烘烤过的圆底烧瓶中装入DMSO(8μl，110μmol，2.0当量)的二氯甲烷溶液(1mL)。将其冷却到-78℃并用注射器加入三氟乙酸酐(13μl，83μmol，1.5当量)。在-78℃搅拌反应20分钟，其间观察到白色沉淀形成。沉淀形成时，通过套管加入-78℃下的三噁烷(α)-6a(23mg，55μmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。在-78℃搅拌反应1小时。加入三乙胺(100AL)，将反应加热到约0℃，用在该温度下的1.5mL饱和NaHCO3水溶液进一步冷却。将有机可溶物质收集到醚中，醚萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用10％乙酸乙酯的己烷溶液将粗产品在短Floresil柱上分馏。
收集含相应的醛-三噁烷的分馏物，蒸掉溶剂，将残留物溶于丙酮(1mL)中。在0℃下加入过锰酸钾(15mg，96μmol，2.0当量)，在0℃下将反应搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。用异丙醇(3mL)经30分钟还原过量的KmnO4。用硅胶塞过滤反应，用甲醇彻底洗掉MnO2沉淀。将收集的滤液和洗液真空浓缩并将残留物装在Floresil柱上。用50-70％乙酸乙酯的己烷溶液淋洗该柱以除去低极性杂质。然后用甲醇将纯羧酸从柱中洗出。真空蒸发溶剂，得到三噁烷(α)-7a(14mg，33μmol，60％)白色固体1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.91-7.94(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.40(brs，1H)，7.38(br s，1H)，7.08(td，Jt＝8.8HZ，Jd＝2.4HZ，2H)，5.38(s，1H)，4.88(ABq，JAB＝12.4HZ，ΔVAB56.7HZ，2H)，2.80(ddd，J＝6HZ，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.20(ddd，J＝4，2.4Hz，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.66-1.75(m，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.05-1.28(m，SH)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ175.3，164.5(d，JC.＝245.2Hz)，141.2，138.9，138.4(d，JC-F＝3.0Hz)，0(d，JC-F＝9.9Hz)，116.1(d，JC-F＝21.3 Hz)，105.2，95.4，85.0，70.7，47.1，39.0，34.7，33.6，28.3，26.5，24.0.
(对羧基)苄氧基三噁烷(β)-7a按照于上面相同的方式氧化三噁烷(β)-6a(12mg，29μmol)以得到8mg(19μmol，65％)三噁烷(β)-7a白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(t，J＝8.8Hz，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.44(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.08(td，Jt＝8.8Hz，Jd＝2.4 Hz，2H)，5.33(d，J＝1.2Hz，1H)，4.94(ABq，JAB＝12.0Hz，ΔVAB115.4Hz，2H)，2.78(ddd，J＝2，3.6Hz，1H)，2.26(ddd，J＝14.4，4.4，3.2Hz，1H)，1.98-2.18(m，2H)，1.62-1.85(m，SH)，(m，4H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ175.4，164.5(d，JC-F＝248.5Hz)，δ，138.5(d，JC-F＝3.0Hz)，130.6，130.5，128.9(d，JC-F＝9.9Hz)，116.0(d，JC-F＝21.3Hz)，106.3，104.5，85.0，72.5，40.3，36.7，32.2，28.2，26.3，25.2.Artemisisin的羧酸类似物 10α-羧酸-10-deoxoartemisinin(MHP-108)10α-(2-呋喃基)-10-deoxoartemisinin(160mg，0.478mmol)溶于乙腈(5mL)、四氯化碳(3mL)和蒸馏水(3mL)中。向该非均相混合物中加入高碘酸钠(1.023g，4.78mmol)，然后加入催化量的二氧化钌(～6ma，0.048mmol)。在室温下搅拌反应混合物，缓慢形成白色沉淀。约8小时后，用二氯甲烷和水稀释反应。将层分离并用二氯甲烷(3×3mL)萃取。将收集的有机层用Celite短塞过滤以除去黑色固体。滤液用硫酸镁干燥，浓缩，在Florisil(5％甲醇于二氯甲烷中的溶液)进行色谱提纯得到羧酸MHP-108(149ma，0.478mmol，100％产率)白色固体Mp146-149℃.[a]D＝+79.4(c＝0.70，CHCl3).1H NMR CDCl3，)400MHz)δ5.36(s，1H)，3.90(d，＝10.8Hz，1H)，2.48-2.56(m，1H)，2.31(dt，J＝14.0，3.6Hz，1H)，2.01-2.07(m，1H)，1.87-1.94(m，1H)，1.70-1.76(m，1H)，1.38-1.56(m，4H)，1.38(s，3H)，1.18-1.30(m，1H)，(m，1H)，0.97(d，J＝6.0Hz，3H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ177.6，105.6，93.5，82.1，79.1，53.6，47.4，38.5，37.5，35.4，32.2，26.1，26.0，22.6，20.9，14.2.IR(CHCl3)3443，2927，1603，1444，1379，1195，1129，1087，1043，912，878，732cm-1.C16H24O6(M+)的m/z计算值为312.1811，实测值为312.1818。体外抗疟测定IC50＝570nM.(Artemisinin IC50＝10nM)。 10α-(1’-(乙氧基羰基甲基)吡咯-2’-基)-10-脱氧青蒿素(MHP-84)将二氢青蒿素(53ma，0.186mmol)溶于干燥的二氯甲烷3mL)中，将该溶液冷却到-78℃。通过注射器缓慢加入三氟化二乙基醚酸硼(32mg，0.119mmol，64％产率)白色泡沫。25/D＝+97.2(c＝1.61，CDCl3).HPLC乙醇∶己烷，3∶97，3mL/min，235nm，R，＝8.0min.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.59(dd，J＝8Hz，1H)，6.07(dd，J＝2.8，3.6Hz，1H)，5.99(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，5.44(d，J＝18.0Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.83(d，J＝18.0Hz，1H)，4.52(d，J＝11.2Hz，1H)，4.15-4.27(m，2H)，2.55-2.64(m，1H)，2.39(ddd，J＝4.0，13.2，14.4Hz，1H)，2.03(ddd，J＝2.8，4.8，14.4Hz，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.69-1.76(m，2H)，1.40(s，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.0-1.6(m，，6H)，0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，0.61(d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ124.0，109.5，107.4，104.3，91.8，80.6，72.8，61.1，51.8，48.9，45.8，37.4，26.0，24.8，20.9，20.3，14.3，14.2.IR(neat)2928，2872，1753，1376，1300，1197，1126，1099，1042，880，712cm-1.HRMS(EI)m/z calcd for C23H33NO6(M+)419.2308，found 419.2300.
10α-(1’-(羧甲基)吡咯-2’-基)-10-脱氧青蒿素(MHP-153)将10α-(1’-(乙氧基羰基甲基)吡咯-2’-基)-10-脱氧青蒿素(MHP-84，28mg，0.067mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。先加入蒸馏水(1mL)，然后加入一水合氢氧化锂(14mg，0.333mmol)。室温下将反应搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)冷却反应，用乙醚(5mL)稀释。分离含水层并用二氯甲烷(3×5mL)萃取。将收集的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，在Florisil上进行色谱分离得到羧酸MHP-153(23mg，0.059mmol，88％产率)白色固体。Mp124-125℃[α]25/D＝+40.5(c＝1.12，MeOH).1H NMR(CD3OD，400MHz)66.59(t，J＝1.8Hz，1H)，6.05(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，5.96(t，J＝3.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.67(d，J＝17.2Hz，1H)，4.57(d，J＝17.2Hz，1H)，4.55(d，J＝10.8Hz，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.30(dt，J＝4.0，14.4 Hz，1H)，1.98-2.20(m，IH)，1.84-1.92(m，1H)，1.30(s，3H)，1.0-1.7(m，8H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.72(d，J＝7.2Hz，3H).11C NMR(CD3OD，100MHz)δ105.6，93.6，82.1，72.0，53.7，52.5，47.7，38.7，37.6，35.6，32.4，26.2，22.3，20.9，15.4.IR(neat)3752，3406，2926，1604，1396，1310，1125，1039cm-1.C21H29NO6的分析计算值为C 64.43，H 7.47，N 3.58实测值为C 64.48，H 7.46，N 3.59.
体外抗疟测定IC50＝36nM.流程V 3-(4’-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)苯基三噁烷9ab将化合物8转化成化合物9的优选方法如反应路线5所示，按以下步骤进行将1L三颈瓶装上气体分散鼓泡管、耐臭氧隔板和排气管。在氩气下向烧瓶中加入干燥二氯甲烷(500mL)。将溶液冷却至-78℃。将臭氧/氧气混合物鼓泡入溶液中直至饱和，即溶液变为深蓝色。在继续加入臭氧下，通过注射泵加入在干燥二氯甲烷(37mL)中的亚磷酸三苯基酯(13.0mL，15.4g，49.7mmol)，控制泵入速度保持蓝色不消失，其中注射针头的尖部保持在液面之下。加入亚磷酸酯后，通过向溶液中鼓入氩气约1小时除去过量的臭氧，制备无色的亚磷酸三苯基酯臭氧化物。然后将烯醇醚8(10.0g，24.8mmol)溶解到干燥二氯甲烷(100mL)中，将溶液冷却至-78℃。然后通过套管将该溶液缓慢转移至亚磷酸酯臭氧化物溶液中。在-78℃保持1.5小时后，在-78℃下通过套管将在干燥二氯甲烷(100mL)中的三甲基甲硅烷基triflate(4.94mL，6.07g，27.3mmol)缓慢转移至反应溶液中。然后在-78℃下搅拌该反应约30分钟。加入甲醇钠(25％的甲醇溶液，11.3mL，10.7g，49.7mmol)以猝灭路易斯酸。将该溶液升温至室温，用碳酸氢钠水溶液稀释。然后分离水相，用二氯甲烷萃取。合并有机相，在减压下浓缩，硅酸镁载体色谱层析(1％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到分离的异构体9a和9b。3-(4’-羧基苯基)-12α-甲氧基三噁烷(MHP-34a)将3-(4’-(羟基甲基)苯基)-12α-甲氧基三噁烷(JC-152a，40mg，0.125mmol)溶解在干燥的丙酮(2mL)中。加入高锰酸钾(40mg，2.50mmol)，在室温下搅拌该紫色溶液8小时。向溶液中加入异丙醇，搅拌过夜。应用布氏漏斗通过细小孔径的滤纸过滤。在真空下浓缩滤液，得到白色固体，硅酸镁载体色谱层析(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到白色固体状的酸(31mg，产率72％)。Mp202℃(dec)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，5.26(s，1H)，3.56(s，3H)，2.80(ddd，J＝14.4，12.8，3.6Hz，1H)，2.26-2.34(m，1H)，2.18(ddd，J＝14.4，4.4，2.4Hz，1H)，1.82-1.89(m，1H)，1.58-1.76(m，5H)，1.24-1.37(m，3H)，1.07-1.15(m，1H).13C NMR(CD3OD，100MHz)o174.9，144.4，138.8，130.5，126.0，105.4，97.6，85.1，56.3，50.0，47.0，39.1，34.7，33.6，28.4，26.6，24.3，24.1.IR(MeOH)3382，2927，1595，1556，1409，1100，1043，1012，784cm-1。体外抗疟性检测IC50＝1020nM。体内抗疟性检测皮下ED50＝19.5，ED90＝92；口服ED50＝9.5，ED90＝46mg/kg/天×4。 3-(4’-羧基苯基)-12β-甲氧基三噁烷(MHP-34b)将3-(4’-(羟基甲基)苯基)-12β-甲氧基三噁烷(JC-152b，35mg，0.109mmol)溶解在丙酮(5mL)中。加入高锰酸钾(172mg，1.09mmol)，在室温下搅拌该紫色溶液8小时，然后加入异丙醇(5mL)。搅拌12小时后，过滤棕色混悬液，用另外20mL异丙醇洗涤。滤液浓缩得到白色固体，硅酸镁载体色谱层析(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，甲醇中重结晶得到白色固体状的羧酸MHP-34b(32mg，0.096mmol，产率88％)。Mp195℃(dec).1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，5.13(s，1H)，3.65(s，3H)，2.78(dt，J＝3.6，14.0Hz，1H)，2.24(d，J＝14.4，3.8Hz，1H)，1.85-2.00(m，2H)，1.55-1.79(m，7H)，1.14-1.28(m，2H)。IR(MeOH)3386，2930，1594，1409，1100，1043，786cm-1。体外抗疟性检测IC50＝150nM。MHP-34a还可以通过反应路线6合成。流程6
概述除非另有说明反应在超高纯度(UHP)氩气下火焰干燥的圆底烧瓶中进行。在使用前用二苯甲酮羰游基钠干燥蒸馏二乙醚(乙醚)和四氢呋喃(THF)。在使用前用氢化钙干燥蒸馏二氯甲烷(CH2Cl2)。所有其它化合物从Aldrich Chemical Company购买，不经纯化直接使用。分析薄层色谱层析在硅胶60F254板(厚度250μm，Merck)上进行。柱色谱使用快速(flash)硅胶(粒径400-230目)。产率不是最优结果。根据其色谱均一性，估计产物的纯度＞95％。熔点应用Mel-Temp金属-块装置测定，未经校正。NMR光谱从Varian XL-400核磁共振仪获得，操作在1H 400MHz和13C 100MHz下进行。化学位移以百万分之一计(ppm，δ)，从四甲基硅烷向低场位移。分裂形式如下描述单重峰(s)，二重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，和宽峰(br)。红外(IR)光谱应用Perkin-Elmer 1600 FT-IR红外仪获得。共振以波数(cm-1)计。
对二苯乙烯酮4在-78℃下1分钟之内通过注射器向4-苯乙烯基溴(1.1mL，7.98mmol)在乙醚(30mL)的溶液中加入叔丁基锂(5.4mL，1.7M的戊烷溶液，9.20mmol)。将得到的暗红色溶液搅拌15分钟。然后在3分钟内通过套管逐滴加入腈3(1100mg，6.14mmol；如Posner，G.H.等Heteroatom Chem.1995，6，105中描述制备)在乙醚(25mL)中的-78℃溶液。在-78℃下将得到的亮橙色反应混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴，使反应物达到室温。在该点TLC分析表明起始材料已完全消耗掉。反应用10ML饱和NaHCO3水溶液猝灭，倒入含有200mL乙醚和50mL水的分液漏斗中，在两相中进行分配(观察有少量聚合物形成)。将有机相进一步用50ML饱和NaHCO3水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩得到粗产物。后者通过柱色谱(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到浅黄油状的1418mg(4.99mmol，81％)酮41H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.45(m.2H)，6.73(dd，J＝17.6，5.4Hz，1H)，5.85(dm，J＝8.8Hz，1H)，5.78(br s)和5.72(s)-1H总计。5.37(dt，Jd＝9.6Hz，Jt＝0.8Hz)和5.36(dt，Jd＝10.8Hz.Jt＝0.8Hz)-1H总计，3.48(m)和3.39(m)-3H总计，2.88(m，2H)，2.27(dt，Jd＝14.0Hz，Jt＝4.8Hz，1H)，2.00(m，3H)，1.43-1.83(m，6H)，1.16-1.42(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.2，200.0，141.7，141.5，140.4，139.6，136.4，136.2，135.9，135.8，128.3.126.2，126.1，119.7，119.0.116.4，116.2，59.2，59.0，38.5，36.8，36.7，33.5，32.6，31.6，28.2，27.2，26.4，26.2，25.8，23.0，22.6，21.6；IR(KBr，纯净)2925，2852，1682，1604，1448，1404，1233，1123，989，915，841cm-1。注意该物质应马上用于下一步，或在-20℃、惰性气体中保存，以防止可能的聚合！如果必须长期保存，应加入抑制剂4-叔丁基邻苯二酚或3，5-二叔丁基邻苯二酚。
C12α-Ome对苯乙烯三噁烷5在装有气体分散鼓泡管、排气管、和隔板的250mL火焰干燥的三颈圆底烧瓶中加入在干燥二氯甲烷(40mL)中的亚磷酸三苯基酯(2.6mL，9.95mmol)。在-78℃下向溶液中鼓入臭氧，直到出现持续蓝色。通过用干燥氩气净化反应混合物15分钟，除去过量的臭氧。然后在-78℃下将该混合物保存在氩气中。在1分钟内通过套管将酮4(1415mg，4.98mmol)在二氯甲烷(25mL)中的-78℃溶液加入到亚磷酸三苯基酯臭氧溶液中。TLC显示酮4被瞬间消耗掉。将三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯在二氯甲烷(25mL)中的溶液预先冷却至-78℃，加入到反应混合物中。后者变为亮黄色，在-78℃下再搅拌15分钟。在-78℃下通过逐滴加入25％w/v甲醇钠在甲醇(3.4mL，3当量)和水(20mL)中的溶液。然后升温至室温，倒入含有200mL 5％乙酸乙酯的己烷溶液和40mL水的分液漏斗中，分离有机相后，水相用5％乙酸乙酯的己烷溶液(2×40mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物。后者通过柱色谱(5-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)纯化。合并含有纯的三噁烷5的组分(Rf＝0.6，在20％乙酸乙酯的己烷溶液中，在p-茴香醛染剂中为红色)，蒸发溶剂得到274mg(0.87mmol，17％)粘白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(dt，Jd＝8.4Hz，Jt＝2.0Hz，2H)，7.39(dt，Jd＝8.4Hz，Jt＝2.0Hz，2H)，6.70(dd，J＝17.6.10.8Hz，1H)，5.76(dd，J＝17.6，0.8Hz，1H)，5.26(dd，J＝10.8，0.8Hz.1H)，5.18(s，1H)，3.61(s，3H)，2.83(ddd，J＝14.8，13.6，4.0Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.27(ddd，J＝14.8，4.8，3.2Hz，1H)，1.89(m，1H)，1.70-1.83(m，4H)，1.59-1.67(m，1H)，1.15-1.32(m，4H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)δ139.9，137.9，136.3，126.0，125.6，114.5，103.9，96.1，83.6，55.9，45.4，37.5，33.4，32.5，27.1，25.2，23.1。注意该物质应马上用于下一步，或在-20℃、惰性气体中保存，以防止可能的聚合。
对羧基苯基三噁烷MHP-34a*)将硅胶(15.0g)加入到6×10-2M高锰酸钾水溶液(375mL)中，在旋转蒸发器中蒸发得到的稀浆，得到自由流动的紫色固体。用15g上述物质添装色谱柱(25mm i.d.)，三噁烷5(80mg，0.25mmol)在10mL苯中的溶液加到柱的上部。在溶液通过柱过滤后，将反应混合物保持在柱中30分钟，以保证完全氧化。然后加入更多的苯(100 mL)，在一定压力下洗柱(最后所有的苯都从柱中除去)。通过TLC分析洗涤液显示不含痕量的初始物质。用蒸馏水洗柱，直到从硅胶中除去所有的高锰酸盐。收集的紫色水溶液用30mL 0.1N HCl酸化，用固体NaHSO3处理以还原高锰酸钾，过滤除去MnO2沉淀。将滤液用1-丁醇(2×100mL)萃取，合并萃取液，用MgSO4干燥，过滤，真空下浓缩，得到65mg白色固体(mp＝162-168℃)，其主要组成为所需要的羧酸MHP-34a(如1H NMR分析所显示)。将该物质在3-5mL热MeOH中重结晶，得到45mg(0.13mmol，54％)白色固体MHP-34a(mp＝170-171℃)，光谱数据与前述相同1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，5.27(s，1H)，3.52(s，3H)，2.71(m/未溶解的ddd，1H)，2.19(m，2H)，1.47-1.79(m，6H)，1.02-1.34(m，4H)。
*)对于最初的KMnO4/SiO2氧化方法参见J.Org Chem.1987，52，3698。流程7
概述除非另有说明反应在超高纯度(UHP)下火焰干燥的圆底烧瓶中进行。在使用前用二苯甲酮羰游基钠干燥蒸馏二乙醚(乙醚)和四氢呋喃(THF)。在使用前用氢化钙干燥蒸馏二氯甲烷(CH2Cl2)。所有其它化合物从Aldrich Chemical Company购买，不经纯化直接使用。分析薄层色谱层析在硅胶60 F254板(厚度250mm，Merck)上进行。柱色谱使用短路径(short path)硅胶(粒径＜230目)、快速(flash)硅胶(粒径400-230目)或Floresil(200目)。产率不是最优结果。根据其色谱均一性，估计产物的纯度＞95％。高效液相色谱(HPLC)在装配有两个25mL/min制备泵头的Rainin HTPLX系统进行，其应用填充有60硅胶(8 mm孔径)作为裸硅胶(bare silica)的Rainin Dynamax 10mm×250mm(半制备)柱。熔点应用Mel-Temp金属-块装置测定，未经校正。NMR光谱从Varian XL-400光谱仪获得，操作在1H 400MHz和13C 100MHz下进行。化学位移以百万分之一计(ppm，δ)，从四甲基硅烷向低场位移。分裂形式如下描述单重峰(s)，二重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，和宽峰(br)。红外(IR)光谱应用Perkin-Elmer 1600 FT-IR光谱仪获得。共振以波数(cm-1)计。低和高分辨质谱(LRMS和HRMS)通过电子或化学电离获得，其使用Johns Hopkins大学VG仪器70-S光谱仪，EI在70eV下运行，氨气用作CI的载气。燃烧分析通过Atlantic Microlab(Norcross，GA)进行。通用程序1应用亚磷酸三苯基酯臭氧化物合成三噁烷在装有导气管、排气管、和隔板的火焰干燥的三颈圆底烧瓶中加入亚磷酸三苯基酯(2当量)在干燥二氯甲烷(0.03M)中的溶液。在-78℃下向溶液中鼓入臭氧，直到出现持续蓝色。通过向溶液中鼓入干燥的氩气除去过量的臭氧，通过蓝色消失进行监控。然后将该混合物保持在-78℃。将起始原料酮(1当量)在二氯甲烷(0.07M)的-78℃溶液通过套管加入，在-78℃搅拌该反应物，直到TLC显示所有的起始原料全部被消耗掉。将三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.1当量)在二氯甲烷(0.15M)中的溶液预先冷却至-78℃，加入到反应混合物中。后者变为亮黄色，在-78℃下再搅拌15-30分钟。在-78℃下通过逐滴加入25％w/v甲醇钠在甲醇(3当量)和水(3-10mL)中的溶液。然后升温至室温，用水和二氯甲烷稀释。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物。后者通过柱色谱纯化。通用程序2三噁烷苄基醇的叔丁基二甲基甲硅烷基醚的去保护将装有起始的三噁烷甲硅烷基醚在THF(30mL/mmol)中的溶液的火焰干燥三颈圆底烧瓶冷却至0℃。通过注射器逐滴加入1.0M叔丁基氟化铵(1.2当量)。在0℃下搅拌反应混合物(通常由暗黄色变为棕色)10分钟，升温至室温，在该温度下搅拌1小时。将反应物在水和乙醚中分配，水层将进一步用乙醚萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物三噁烷苄基醇。后者进一步通过柱色谱纯化。通用程序3三噁烷苄基醇氧化成三噁烷苯甲酸将三噁烷苄基醇在丙酮(10mL/mmol)中的溶液用固体高锰酸钾(2当量)处理。将得到的紫色均一溶液在室温下搅拌6小时，此时观察到形成MnO2棕色沉淀。将反应物用异丙醇(每mmol底物1mL)稀释，再搅拌30分钟(或直到溶液不再为紫色)。过滤反应混合物，残留的沉淀用甲醇洗涤，过滤该洗涤液，并与最初的滤液合并。蒸发得到的澄清溶液(无色或微黄色)，得到白色固体。将后者装载在色谱柱上。柱用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，除去低极性杂质。然后应用甲醇从柱中洗脱出纯的酸。蒸发溶剂，得到白色固体，其在生物检测前在热甲醇中重结晶。对-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基)苄氧基甲基亚基-2-(2’-氰基乙基)环己烷2将2-(2-氰基乙基)甲氧基甲基亚基环己烷11(1550mg，8.65mmol)溶解到150mL无水甲苯中。加入对-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基)苄基醇2(2615mg，10.38mmol)和对甲苯磺酸(20mg，0.10mmol)，将该反应物加热回流1小时。然后将其冷却至室温，加入三乙胺以中和酸。甲苯溶液用100mL水洗涤，分离水相，用乙醚(2×200mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩。粗产物通过应用5％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱柱纯化，得到1763mg(4.41mmol，51％)无色油状的所需的甲硅烷基醚21H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.35(m，4H)，5.99(s)和5.91(s)-1H总计，4.66-4.79(m，4H)，2.94(dm，J＝10.4Hz)和2.50(dt，Jd＝14.0Hz，Jt＝3.6Hz)-1H总计，2.03-2.25(m，2H)，1.78-1.97(m，2H)，1.42-1.73(m，7H)，1.10-1.30(m，1H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ141.2，141.1，139.5，138.7，136.2，136.1，127.6，127.4，126.1，120.6，119.9，118.8，117.8，73.4，64.7，64.6，37.6，32.7，31.3，28.0，27.6，27.0，26.9，26.3，25.9，22.4，22.1，21.6，18.4，15.2，15.1，-5.3；IR(KBr，纯的)2927，2855，2244，1678，1462，1363，1257，1121，1092，838，777cm-1；LRMS(CI，NH3，相对强度)417(M+NH4，100)，400(M+H+，35)，399(M+，2)，371(M+，CH3OH，16)，342(M+，t-Bu，12)，285(M+，-TBDMS，57)，268，235，C24H38NO2Si的HRMS(CI，NH3)m/z计算值为(M+H+)400.2672，实际值400.2680。1制备参见以前描述Posner G.H.等Hteroatom Chem.1995，6，105。2制备参见McDougal.P.G.等J.Org.Chem.1986，51，3388。对-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基)苄氧基甲基亚基-2-(4，4-二甲基-3-氧丁基)环己烷3c在100mL火焰干燥三颈圆底烧瓶中装入腈2(765mg，1.92mmol)在40mL乙醚中的溶液。在-78℃下通过注射器逐滴加入叔丁基锂(1.7M，2.3mL，3.84mmol)。然后将得到的清澈的微黄色溶液在-78℃下搅拌15分钟，升温至室温，在该温度下搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)和乙醚(50mL)稀释。分离有机相，水相用30mL乙醚萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩。粗产物通过应用5-10％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱柱纯化，得到(E)-和(Z)-异构体混合物的酮3c(502mg，1.09mmol，57％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.25-7.31(m，4H)，5.94(d，J＝2.0Hz)和5.81(s)-1H总计，4.69-4.73(m或2s+d重叠，4H)，2.86(m，1H)，2.28-2.53(m，2H)，2.05(未溶解的dddd，J＝14.4，9.6，4.0Hz)和1.96(dddd，J＝1.6，4.0，13.2，13.6Hz)-1H总计，1.69-1.87(m，3H)，1.43-1.61(m，6H).1.09(s)和1.08(s)-9H总计，0.94(s，9H)，0.10(s)和0.09(s)-6H总计；13C NMR(100MHz，CDCl3)d 216.8，141.0，138.5，137.7，136.6，127.3，126.0，120.1，73.3，73.2，64.7，44.1，38.6，35.0，34.6，33.7，32.8，31.8，28.4，27.3，26.5，26.4，25.9，25.7，23.1，23.0，21.6，18.4，-5.3；IR(KBr，纯的)2929，2865，1705，1677，1462，1364，1257，1121，1093，1006，839，777，668；LRMS(CI，NH3，相对强度)476(M+NH4+，90)，459(M+H+，5)，458(M+，1)，401(M+-t-Bu，2)，387(22)，252(100)，240(90)，223(43)，122(18)；C28H50NO3Si的HRMS(CI，NH3)m/z计算值为(M+NH4+)476.3560，实测值476.3567。(对羟基甲基)苄基氧基三噁烷5c将酮3c(492 mg，1.07mmol)应用亚磷酸酯臭氧化物按照通用程序1进行处理。粗产物通过应用5％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱柱纯化，得到部分不纯的三噁烷4c的(β)-异构体(147mg，0.30mmol，28％)无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.31(ABq，JAB＝8.8Hz，DnAB＝5.5Hz，4H)，5.05(d，J＝1.2Hz，1H)，4.76(ABq，JAB＝12Hz，DnAB＝127.0Hz，2H)，4.74(s，2H)，2.22(ddd.J＝3.6，4.0，14.8Hz，1H)，2.10(ddd，J＝2.8，13.2，14.4Hz，1H)，1.71-1.85(m，3H)，1.55-1.65(m，8H)，1.10-1.25(m，2H)，0.97(s，9H)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.9，136.1，127.9，126.0，108.7，102.0，83.5，70.4，64.8，47.5，39.5，35.2，33.0，30.7，27.0，25.9，25.1，24.2，24.0，18.4，-5.3。
将三噁烷4c(143mg，0.29mmol)按照通用程序2进行去保护。粗产物通过应用30％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱柱纯化，得到108mg(0.29mmol，quant.)三噁烷5c无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.36(s，DnAB＝5.5Hz，4H)，5.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.78(Abq，JAB＝12Hz，DnAB＝127.0Hz，2H)，4.71(s，2H)，2.20(ddd，J＝3.6，4.0，14.6Hz，1H)，2.13(ddd，J＝2.8，13.2，14.4Hz，1H)，1.63-1.90(m，4H)，1.55-1.65(m，5H)，1.12-1.23(m，2H)，0.97(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.3，136.9，128.2.127.0，108.7，102.1，83.5，70.3，65.0，47.4，39.4，35.2，32.0，30.6，27.0，25.0，24.2，24.1，24.0；LRMS和HRMS在进行中。(对羧基苯基)甲氧基三噁烷6c将三噁烷5c(48 mg，0.13mmol)按照通用程序3进行氧化，得到28mg(72μmol，55％)羧酸三噁烷6c白色固体mp＝153-155℃(分解)1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，4H)，5.06(d，J＝1.2Hz，1H)，4.81(ABq，JAB＝12.0Hz，ΔvAB＝104.1Hz，2H)，2.26(ddd，J＝14.4，13.2，3.6Hz，1H)，2.07(ddd，J＝14.4，4.4，3.2Hz，1H)，1.72-1.88(m，4H)，1.56-1.68(m，5H)，1.12-1.25(m，2H)，0.97(s，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ144.3，136.2，129.3，128.2，109.6，104.1，84.6，71.8.40.6，36.6，33.3，32.0，28.3，26.9，26.4，25.2.24.7；IR(KBr，作为薄膜是纯净的)3368cm-1，C22H30O6的分析计算值C，67.7；H，7.7。实际值C，xx.x；H，x.x。抗疟活性原生动物Plasmodium falciparum是疟疾的病原体，疟疾是一种人类最严重的感染疾病。按照Posner等(13)报道的方法确定C3-取代的三噁烷的体外抗疟活性。按照Peters等(14)的报道确定体内抗疟活性。
表1和2提供了合成的一些化合物的列表及其IC50(单位nM)。
表1.C3-芳基C12-甲氧基三噁烷的抗疟活性 e扩展数据(四次测定得到的高度准确数据)。s实测数据(一次测定)。1仅产生一个三噁烷产物2所有位置的相对立体化学均不明确。
表2.C3-取代的C12-甲氧基三噁烷的抗疟活性
e扩展数据(四次测定得到的高度准确数据)。
s实测数据(一次测定)。
特别值得注意的是，与青蒿素类似物(10)相反，在本发明的结构简化的三噁烷中，分支的C3取代基具有更强的效力，C3-(CH3)2CHCH2CH2类似物比C3甲基类似物效力强5倍。
C3-对氟苯基C12-(羧基)苯甲氧基三噁烷的12α和12β型的IC50分别为47nM和40nM。抗Toxoplama gondii活性Toxoplasma gondii是脑弓形虫脑炎的病原体，脑弓形虫脑炎是一种与AIDS有关的机会感染。本发明的化合物的生物活性可以通过抗在L929细胞中培养的Toxoplasma gondii测得。
更具体地说，可以通过测定接触药物的L929细胞的生存能力和复制能力，检测化合物的细胞毒性。可以按照Carmichael等(15)的方法，用MTT分析(Promega试剂盒)测定化合物对培养细胞的细胞毒性。MTT是[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-溴化二苯基四唑]的缩写。
通过测定T.gondii在感染的L929细胞中的胞内复制，检测化合物的抑制活性。可以利用尿嘧啶结合分析(16)测定T.gondii的胞内复制的抑制。
已通过结合目前认为是最实用和优选的实施方式描述了本发明，但应当理解本发明不限于这些公开的实施方式，相反本发明意在覆盖包括在所附权利要求书精神和范围内的各种修饰和相当的排列，包括其它抗感染应用。
本申请全文引证下列学术论文和参考文献，因此其全部内容作为参考结合到本发明中。参考文献1.Jing-Ming，J.，等Acta Chim.Sinica 37129(1979)。2.Schmid，G.等J.Am.Chem.Soc.105624(1983)。3.Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group，Chinese Med.J.92811(1979)。4.Jiang，J.-B.，等，Lancet2285(1982)。5.Bruce-Chwatt，L.J.，Brit.Med.J.284767(1982)。6.Luo，X.D.，等Med.Res.Rev.729-52(1987)。7.Klayman，D.L.，Science 2281049-1054(1985)。8.Koch，H.，Pharm.Int.2184-185(1981)。9.Posner等Heteroatom Chemistry 6105-115(1995)。10.Avery等，J.Med.Chem.392900-2906(1996)。11.KamchonwongPaisan等，Am.J.Trop.Med.Hyg.567-12(1997)。12.Posner等，J.Am.Chem.Soc.1183537-3538(1996)。13.Posner等，Tetrahedron 5337-SO(1997)。14.Peters等，Ann.Trop.Med.Parasitl.871-7(1993)。15.Carmichael，J.，等Cancer Res.47936-942(1987)。16.Fraser，D.C.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.135886-893(1986)。17.Looareesuwan，S.，等Am.J.Trop.Med Hyg.60238-243(1999)。
权利要求
1.一种通式如下的化合物 其中R选自取代的芳基，取代或未取代的杂芳基和烷基。
2.权利要求1的化合物，通式如下
3.权利要求1的化合物，通式如下
4.一种治疗疟疾的方法，包括给受疟疾所苦的个体施用一种权利要求1的化合物的步骤。
5.权利要求4的方法，其还包括施用第二种抗疟疾化合物。
6.权利要求5的方法，其中第二种抗疟疾化合物是木芴醇。
7.一种治疗疟疾的方法，包括给受疟疾所苦的个体施用一种权利要求2的化合物的步骤。
8.权利要求7的方法，其还包括施用第二种抗疟疾化合物。
9.权利要求8的方法，其中第二种抗疟疾化合物是木芴醇。
10.一种通式如下的化合物 其中R选自烷基，烯基，芳基和杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R代表对氟苯基，对羧苯基，对-HO3S-苯基，叔丁基，乙基或甲基。
12.一种治疗疟疾的方法，包括给受疟疾所苦的个体施用一种 10的化合物的步骤。
13.权利要求12的方法，其还包括施用第二种抗疟疾化合物。
14.权利要求13的方法，其中第二种抗疟疾化合物是木芴醇。
15.一种治疗疟疾的方法，包括给受疟疾所苦的个体施用一种根据权利要求11的化合物的步骤。
16.权利要求15的方法，其还包括施用第二种抗疟疾化合物。
17.权利要求16的方法，其中第二种抗疟疾化合物是木芴醇。
18.一种制备通式如下的对羧苯基三噁烷的方法 其中R’代表甲基或CH2-芳基，其中芳基为苯基或取代的苯基，该方法包括如下步骤(i)向4-苯乙烯基溴化物的乙醚溶液中加入t-BuLi；(ii)向所述的溶液中加入流程6的腈3的乙醚溶液，得到流程6的对二苯乙烯酮4；(iii)通过加入NaHCO3水溶液淬灭反应，以此形成两相体系，其中对二苯乙烯酮4被保留在有机相中；(iv)通过干燥分离对二苯乙烯酮4，将其溶解在二氯甲烷中，并将得到的溶液与亚磷酸三苯酯臭氧化物和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯合并，得到流程6的C12α-OR’对苯乙烯基三噁烷5；(v)氧化所述的C12α-OR’对苯乙烯基三噁烷5，得到对羧苯基三噁烷。
19.权利要求18的方法，其中R’代表甲基。
全文摘要
生物活性的、水溶性的通式(I)的3－取代的三噁烷,其中R代表取代的芳基,取代或非取代的杂芳基或烷基,和通式(II)的C
文档编号A61P33/06GK1365278SQ00807795
公开日2002年8月21日 申请日期2000年4月7日 优先权日1999年4月7日
发明者加里·H·波斯纳, 迈克尔·H·帕克, 米哈伊尔·克拉萨温, 特雷莎·A·夏皮罗 申请人:约翰霍普金斯大学