专利名称：吡啶和嘧啶衍生物及其作为介导疾病的细胞因子的抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些酰胺衍生物及其作为介导疾病的细胞因子的抑制剂的用途。本发明还涉及制备该新的酰胺衍生物的方法、含有其的药用组合物以及它们在治疗方法中的应用，例如借助于抑制介导疾病的细胞因子而起作用。
在本发明中公开的酰胺衍生物为细胞因子例如肿瘤坏死因子(在下文TNF)，如TNFα和白细胞介素(在下文IL)家族的多种成员，例如IL-1、IL-6和IL-8产生的抑制剂。因而，本发明化合物在治疗疾病或医学症状中是有用的，其中发生细胞因子的过量生成，例如过量生成TNFα或IL-1。已知细胞因子由许多种的细胞例如单核细胞和巨噬细胞产生且它们引起多种生理作用，在疾病或医学症状例如炎症和免疫调节中这些作用被认为是重要的。例如，TNFα和IL-1涉及细胞信号级联放大，其被认为是疾病状态如炎性和变应性疾病和细胞因子诱导的毒性的病因。人们也已知在某些细胞系统中，TNFα优先生成并介导其它的细胞因子例如IL-1的产生。
异常水平的细胞因子也涉及，例如，生成生理活性的类二十烷酸如前列腺素和白三烯，刺激蛋白水解酶如胶原酶的释放，活化免疫系统，例如通过刺激T-辅助细胞，活化破骨细胞的活性导致钙吸收，刺激蛋白聚糖自例如软骨的释放，刺激细胞增殖且导致血管发生。
人们也认为细胞因子涉及疾病状态例如炎性和变应性疾病如关节的炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道的炎症(尤其是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和胃炎)、皮肤疾病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸疾病(特别是哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病)的发生和发展，并且涉及多种心血管和脑血管疾病例如充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、阿尔茨海默氏病、再灌注损伤、包括再狭窄和外周血管疾病在内的血管损伤和例如多种骨代谢疾病如骨质疏松症(包括老年性和经绝后的骨质疏松症)、佩吉特氏病、骨转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨硬化、骨质疏松症和牙周炎以及骨代谢中的异常变化，其可伴有类风湿性关节炎和骨关节炎的发生和发展。过量的细胞因子生成也涉及介导一些细菌、真菌和/或病毒感染例如内毒素性休克、脓毒性休克和中毒性休克综合征的并发症且涉及一些中枢神经系统手术或损伤例如神经外伤和局部缺血性中风的并发症。过量的细胞因子生成也涉及介导或加重包括软骨或肌肉吸收、肺纤维化、肝硬变、肾纤维化、在某些慢性病例如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中发现的恶病质、肿瘤侵袭和肿瘤转移以及多发性硬化在内的疾病的发展。
通过在TNFα抗体的临床研究中的效力提供在导致类风湿性关节炎的细胞信号级联放大中TNFα所起的主要作用的证据(The Lancet，1994，344，1125和British Journal of Rheumatology，1995，34，334)。
因此，相信细胞因子例如TNFα和IL-1是相当大的范围内的疾病和医学症状的重要介质。因此，期待抑制这些细胞因子的产生和/或作用将有利于预防、控制或治疗这样的疾病和医学症状。
人们不希望暗示在本发明中公开的化合物具有仅借助对单一生物过程的作用的药理活性，认为所述化合物借助抑制酶p38激酶来抑制细胞因子的作用。p38激酶，另外称作细胞因子抑制结合蛋白(在下文CSBP)和再活化激酶(在下文RK)，是促分裂原活化蛋白(在下文MAP)激酶的酶家族中一员，已知它经生理应激活化，例如经电离辐射、毒害细胞的药物和毒素例如内毒素如细菌的脂多糖且经多种药物例如细胞因子如TNFα和IL-1诱导活化。已知p38激酶使涉及酶促步骤级联的某些细胞内蛋白质磷酸化，这导致细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。G J Hanson在Expert Opinions onTherapeutic Patents，1997，7，729-733中已综述已知的p38激酶抑制剂。已知p38激酶以鉴定为p38α和p38β的同种型存在。
在本发明中公开的化合物为细胞因子例如TNF特别是TNFα和多种白细胞介素特别是IL-1生成的抑制剂。
J.Medicinal Chemistry，1995，38，3780-3788中公开某些4-苯胺基吡啶并[4，3-d]嘧啶是表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性的抑制剂。所公开的化合物之一是7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
因此，本发明提供式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯 其中G是N、CH或C(CN)；环X是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元稠合杂芳环；m是0、1或2；R1是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C1-6链烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，或者R1是式(IA)A-(CH2)p-B- (LA)其中A是卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p是1-6，B是键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-C(O)NH-，条件是如果B不是键或-C(O)NH-的话，p等于或大于2，或者R1是式(IB)D-E- (IB)其中D是芳基、杂芳基或杂环基，E是键、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、C1-6亚烷基亚氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基、C1-6亚烷基氧基-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、-C(O)NH-、-SO2NH-、NHSO2-或C2-6链烷酰基亚氨基，并且R1中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，R1中的任何杂环基可任选被一或二个氧代或硫代取代基取代，任何包含与两个碳原子相连的CH2或者与一个碳原子相连的CH3的以上定义的R1，可在每个所述CH2或CH3上任选带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；R3是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；R4是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或者C3-7环烷基，或者R4是式(IC)-K-J (IC)其中J是芳基、杂芳基或杂环基，K是键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，并且R4中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C1-6链烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基的基团取代，或者R4中任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个式(IA’)的基团取代-B1-(CH2)p-A1(IA’)其中A1是卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p是1-6，B1是键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是如果B1不是键或-NHC(O)-的话，p等于或大于2，或者R4中任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个式(IB’)的基团取代-E1-D1(IB’)其中D1是芳基、杂芳基或杂环基，E1是键、C1-6亚烷基、氧基C1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、NHSO2、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，并且R4上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基的取代基取代，R4中的任何C3-7环烷基或杂环基可任选被一或二个氧代或硫代取代基取代，任何包含与两个碳原子相连的CH2或者与一个碳原子相连的CH3的以上定义的R4，可在每个所述CH2或CH3上任选带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R5是氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2- 6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N，N-(C1-6烷基)2氨基；q是0、1、2、3或4；条件是不包括7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
需清楚的是将式(I)化合物中的双环表示为带有氢原子的双环，该氢原子与N原子和G原子之间的碳原子相连，目的是为表明该位置未被取代。因此，应了解该氢原子不可以被R1取代基取代。但还应清楚的是当G是CH基团时，该CH基团可带有任一R1取代基。
应了解由于某些以上定义的式(I)化合物借助于一或多个不对称碳原子，可以以光学活性或外消旋形式存在，从而，本发明在其定义中包括具有抑制细胞因子(尤其是TNF)性质的任何这类光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可根据本领域熟知的有机化学的标准技术进行，如通过采用光学活性的原料合成或者通过拆分外消旋形式进行。类似地，可采用参考以下的标准实验室技术评估其对TNF的抑制性质。
为避免引起疑问，应清楚当例如R1是式(IB)基团D-E- (IB)并且连接基团E例如是C1-6亚烷基氧基(如-CH2CH2O-)时，它是与D以及与式(I)中双环连接的O原子相连的CH2基。类似地，当例如R4是式(IB’)基团时-E1-D1(IB’)并且连接基团E1例如是亚氨基C1-6亚烷基(如-NHCH2CH2-)时，它是与D1以及与式(I)中双环连接的NH相连的CH2基。类似的规律适用于其它二齿连接基团中。
在本说明书中，术语“烷基”包括直和支链烷基，但对于个别烷基如“丙基”仅特指直链基团。例如，“C1-6烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。但是，对于个别烷基如“丙基”仅特指直链基团，对于个别支链烷基如“异丙基”仅特指支链基团。类似的规律适用于其它基团，如“氨基C2-6烷氧基”包括2-氨基乙氧基、2-氨基丙氧基和3-氨基-2-甲基丙氧基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指苯基或萘基。当R4包括D1并且D1是芳基时，该“芳基”指苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、四氢萘基或芴基。
除另有进一步说明，术语“杂芳基”指具有1-5个选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和或部分不饱和的单环、双环或三环5-14元环，其中-CH2-可任选被-C(O)-置换，环氮原子可任选带有C1-6烷基或者环氮和/或环硫原子可任选被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。“杂芳基”的实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、氧代吡啶基、氧代喹啉基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、N-甲基氧代喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、呫吨基、喹喔啉基、吲唑基、苯并呋喃基、噌啉基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、二苯并-1，4-二氧芑基、Phenoxathiinyl、吩噁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基和菲啶基。当R4包括D1并且D1是杂芳基时，该“杂芳基”优选指呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基或苯并衍生物例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基和异苯并二氢吡喃基，更优选该“杂芳基”指呋喃基、噻吩基、3-吡咯啉基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯丙呋喃基或二苯并噻吩基。
环X是含有1、2或3个选自氧、硫和氮杂原子的5-或6-元稠合杂芳基环。适当的环X是不饱和或部分不饱和的，其中-CH2-可任选被-C(O)-置换，环氮原子可任选带有C1-6烷基或者环氮和/或环硫原子可任选被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。适当的稠合杂芳基环的二基的实例包括噻吩二基、呋喃二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、1，2，3-噁二唑二基、1，2，3-三唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基、哒嗪二基和1，3，4-三嗪二基。式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳基环稠合形成的适当的双环一基的实例包括呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯啉并吡啶基、吡咯啉并嘧啶基、氧代吡咯啉并吡啶基、氧代吡咯啉并嘧啶基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑啉并吡啶基、噁唑啉并嘧啶基、氧代噁唑啉并吡啶基、氧代噁唑啉并嘧啶基、异噁唑并吡啶基、异噁唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑啉并吡啶基、噻唑啉并嘧啶基、氧代噻唑啉并吡啶基、氧代噻唑啉并嘧啶基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑啉并吡啶基、氧代咪唑啉并吡啶基、嘌呤基、咪唑啉并嘧啶基、氧代咪唑啉并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑啉并吡啶基、吡唑啉并嘧啶基、氧代吡唑啉并吡啶基、氧代吡唑啉并嘧啶基、二氮萘基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基和蝶啶基。
除另有进一步说明，术语“杂环基”指具有最多可达5个选自氮、氧和硫环杂原子的完全饱和的单-或双-的3-14元环，其中-CH2-可任选被-C(O)-置换，或者环氮原子可任选带有C1-6烷基。该杂环基的实例包括吗啉基、N-甲基吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、N-甲基哌啶基、哌嗪基和奎宁环基。当R4包括D1并且D1是杂环基时，该“杂环基”优选指环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，1-二氧异噻唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，优选氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧异噻唑烷-2-基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。对于此类带有1或2个氧代或硫代取代基的适当基团是，如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
当任选的取代基选自“一或多个”基团时，需清楚该定义包括选自特定基团之一的所有取代基或选自特定基团的二或多个的取代基。一般可有1、2或3个这种任选的取代基。例如，当任选的取代基选自一或多个选自卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基的基团时，可能组合的取代基实例包括1)溴代基，2)两个氯代基，3)甲氧基、乙氧基和丙氧基取代基，4)氟代和甲氧基，5)甲氧基、甲基和乙基，以及6)氯代、甲氧基和乙基。
C1-4烷基的实例包括甲基、乙基和异丙基。C1-6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。C1-6烷氧基的实例包括C14烷氧基和C24烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。C1-6链烷酰氨基的实例包括甲酰胺基、乙酰氨基和丙酰胺基。其中n是0-2的C1-6烷基S(O)n的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。C2-6链烷酰基的实例包括丙酰基和乙酰基。N-C1-6烷基氨基的实例包括N-甲氨基和N-乙氨基。N，N-(C1-6烷基)2氨基的实例包括N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。C1-6烷氧基C2-6烷氧基的实例包括甲氧基乙氧基和丙氧基丁氧基。N-(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基的实例包括3-(N-甲氨基)丙氧基和4-(N-乙氨基)丁氧基。N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基的实例包括2-(N，N-二甲氨基)乙氧基和3-(N-甲基-N-乙氨基)丙氧基。C3-7环烷基的实例包括环丙基和环己基。C2-6链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。C2-6链炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。羟基C2-6烷氧基的实例包括2-羟基乙氧基和2-羟基丙氧基。C1-6烷基磺酰胺基的实例包括甲磺酰胺基和乙磺酰胺基。C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基的实例包括N-乙基甲磺酰胺基和N-丁基乙磺酰胺基。N-(C1-6烷基)氨基磺酰基的实例包括N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基的实例包括N，N-二甲基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。N-(C1-6烷基)氨基甲酰基的实例包括N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基的实例包括N，N-二甲基氨基甲酰基和N-甲基-N-乙基氨基甲酰基。C1-6链烷酰氧基的实例包括丙酰氧基、乙酰氧基和甲酰氧基。-O-C1-3烷基-O-的实例包括-氧基乙氧基-和-氧基甲氧基-(即二齿取代基，其在相邻的两个位置与该环相连)。
在R1和R4定义内的连接基团B、E、B1、E1和K中，通用术语实例包括如下。C1-6亚烷基的实例包括-CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。C1-6亚烷基氧基的实例包括-CH2CH2O-和-CH2CH(CH3)CH2O-。N-(C1-6烷基)亚氨基的实例包括-N(Me)-和-N-(iPr)-。C1-6亚烷基亚氨基的实例包括-CH2CH2NH-和-CH2CH(CH3)CH2NH-。N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基的实例包括-CH2CH2N(Me)-和-CH2CH(CH3)CH2N(iPr)-。C2-6链烷酰基亚氨基的实例包括-CH2CH2C(O)NH-和-CH2CH(CH3)CH2C(O)NH-。氧基C1-6亚烷基的实例包括-OCH2CH2-和-OCH2CH(CH3)CH2-。亚氨基C1-6亚烷基的实例包括-NHCH2CH2-和－NHCH2CH(CH3)CH2-。N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基的实例包括-N(Me)CH2CH2-和-N(iPr)CH2CH(CH3)CH2-。-NHC(O)C1-6亚烷基-的实例包括-NHC(O)CH2CH2-和-NHC(O)CH2CH(CH3)CH2-。
如上定义，当包含与两个碳原子相连的CH2或者与一个碳原子相连的CH3的任何以上定义的R1或R4，可在每个所述的CH2或CH3上任选带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1- 6烷基)2氨基和杂环基的取代基时，这样形成的适当取代基包括，例如，取代的杂环基C1-6烷氧基，如2-羟基-3-哌啶基丙氧基和2-羟基-3-吗啉基丙氧基，取代的氨基C1-6烷氧基，如3-氨基-2-羟基丙氧基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷氧基，如2-羟基-3-甲氨基丙氧基，取代的N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基，如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羟基丙氧基，取代的杂环基C1-6烷基氨基，如2-羟基-3-哌啶基丙氨基和2-羟基-3-吗啉基丙氨基，取代的氨基C1-6烷基氨基，如3-氨基-2-羟基丙氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基，如2-羟基-3-甲氨基丙氨基，取代的N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基，如3-二甲氨基-2-羟基丙氨基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氨基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羟基丙氨基，取代的N-C1-6烷基氨基C1-6烷基，如2-二甲氨基乙氨基甲基、3-二甲氨基丙氨基甲基、3-二甲氨基-2，2-二甲基丙氨基甲基、2-吗啉基乙氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙氨基甲基和3-吗啉基丙氨基甲基。
R1、R2、R3、R4、R5、G、X、q和m的优选含义如下。
G优选是N或C(CN)，更优选G是N。
对于环X，适当的稠合杂芳基环的二基的优选的实例为噻吩二基、呋喃二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、噻唑二基、吡啶二基、嘧啶二基或吡嗪二基。
对于环X，适当的稠合杂芳基环的二基的更优选的实例为噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基或吡嗪二基。
式(I)中环X与相邻含氮6元杂芳基环稠合形成的适当的双环单基的优选实例是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯啉并嘧啶基、氧代吡咯啉并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑啉并嘧啶基、氧代噁唑啉并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑啉并嘧啶基、氧代噻唑啉并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、嘌呤基、咪唑啉并嘧啶基、氧代咪唑啉并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑啉并嘧啶基、氧代吡唑啉并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基。
式(I)中环X与相邻含氮6元杂芳基环稠合形成的适当的双环单基的更优选的实例是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基。
式(I)中环X与相邻含氮6元杂芳基环稠合形成的适当的双环单基的进一步更优选的实例是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、噁唑并[5，4-d]嘧啶基、噁唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基。
式(I)中环X与相邻含氮6元杂芳基环稠合形成的适当的双环单基的特别优选的实例是6-氧代吡咯啉并[2，3-d]嘧啶-4-基、6-氧代吡咯啉并[3，2-d]嘧啶-4-基、2-氧代噁唑啉并[5，4-d]嘧啶-7-基、2-氧代噻唑啉并[5，4-d]嘧啶-7-基、2-氧代噁唑啉并[4，5-d]嘧啶-7-基、2-氧代噻唑啉并[4，5-d]嘧啶-7-基、2-氧代咪唑啉并[4，5-d]嘧啶-7-基、3-氧代吡唑啉并[3，4-d]嘧啶-4-基或者3-氧代吡唑啉并[4，3-d]嘧啶-7-基。
式(I)中环X与相邻含氮6元杂芳基环稠合形成的适当的双环单基的进一步更优选的实例是噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基或蝶啶基。
尤其是，式(I)中环X与相邻含氮6元杂芳基环稠合形成的适当的双环单基的更优选的实例是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基。
优选m是0或者m是1或2，R1各自独立是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、杂环基C1-6烷氧基、杂环基氧基、杂环基C1-6烷基氨基C1-6烷基或者杂芳基C1-6烷氧基。
更优选m是0或者m是1，R1各自独立是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌啶-1-基C1-6烷基、高哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)高哌啶-1-基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、高哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基氧基、高哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基氧基、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷氧基或者吡啶基C1-6烷氧基。
进一步更优选m是0或者m是1，R1各自独立是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1- 6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或者吡啶基C1-6烷氧基。
更特别优选m是0或者m是1，R1各自独立是甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-吗啉基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、N-甲基哌啶-2-基甲氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基甲氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基或者3-吡啶-3-基丙氧基。
进一步更特别优选m是0或者m是1，R1各自独立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-吗啉基丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基。
甚至更特别优选m是0或者m是1， R1是甲基或甲硫基。
优选R2是氢、C1-6烷基或卤素。
更优选R2是氢、C1－4烷基或卤素。
特别优选R2是氢、甲基、氟或氯，更特别优选是甲基。
优选R3是氢、C1-6烷基或卤素。
更优选R3是氢、C1-4烷基或卤素。
特别优选R3是氢、甲基、氟或氯，更特别优选是氢。
优选q是0或1，更优选q是0。
优选R4是芳基或杂芳基，其任选被一或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基的基团取代。
更优选R4是芳基或杂芳基，其任选被一或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或者或4-C1-6烷基高哌嗪-1-基的基团取代。
进一步更优选R4是苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，其任选被一或两个卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C14烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、N，N-(C14烷基)2氨基、C1-6链烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基(任选被一或两个卤素取代)、呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、N-(C1-6烷基)哌嗪基和N-(C1-6烷基)高哌嗪基的基团取代，或者R4是芴基或二苯并呋喃基。
进一步更优选R4是苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，其任选被一或两个卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代。
特别优选R4是苯基、呋喃基、异噁唑基或吡啶基，其任选被一或多个选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、N，N-二-甲氨基或吗啉基的基团取代。
进一步特别优选R4是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其任选被一或两个选自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、呋喃基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基团取代。
进一步特别优选R4是苯基，其任选被一或两个选自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-呋喃基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基团取代。
进一步特别优选R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基。
更特别优选R4是苯基、2-甲基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氰基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-吗啉基苯基、2-呋喃基、2-氯吡啶-5-基、2-吗啉基吡啶-4-基或异噁唑-5-基。
进一步更特别优选R4是苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-吗啉基苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-吗啉基苯基或3-吗啉基-5-三氟甲基苯基。
进一步更特别优选R4是吡啶基，其任选被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基或吗啉基取代。
进一步更特别优选R4是吡啶基，其任选被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基高哌嗪-1-基取代。
甚至更加特别优选R4是2-吗啉基吡啶-4-基。
优选R4是氢或C1-6烷氧基，更优选C1-4烷氧基，尤其是氢或甲氧基。
优选R5是氢。
本发明的优选方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌啶-1-基C1-6烷基、高哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)高哌啶-1-基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、高哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基氧基、高哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基氧基、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷氧基或者吡啶基C1-6烷氧基；R2是氢、C1－4烷基或卤素；R3是氢、C1-4烷基或卤素；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，其任选被一或两个卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C14烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、N，N-(C14烷基)2氨基、C1-6链烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基(任选被一或两个卤素取代)、呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、N-(C1-6烷基)哌嗪基和N-(C1-6烷基)高哌嗪基取代，或者R4是芴基或二苯并呋喃基；以及R5是氢。
本发明另一优选的方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或者吡啶基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-4烷基或卤素；R3是氢、C1-4烷基或卤素；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，其任选被一或两个卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代；以及R5是氢。
本发明更优选的方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、噁唑并[5，4-d]嘧啶基、噁唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-吗啉基丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢；q是0；R4是苯基，其任选被一或两个选自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-呋喃基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基团所取代，或者R4是吡啶基，其任选被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基高哌嗪-1-基所取代，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氢。
本发明另一更优选方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、噁唑并[5，4-d]嘧啶基、噁唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-吗啉基丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢；q是0；R4是吡啶基，其任选被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基或吗啉基所取代；以及R5是氢。
本发明特别优选方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、6-嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-a]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；R2是甲基；R3是氢；q是0；R4是苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-吗啉基苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-吗啉基苯基或者3-吗啉基-5-三氟甲基苯基，或者R4是2-吗啉基吡啶-4-基，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氢。
本发明另一特别优选方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；R2是甲基；R3是氢；q是0；R4是2-吗啉基吡啶-4-基；以及R5是氢。
本发明的优选化合物是实施例1-3的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明的特别优选的化合物是，例如，选自以下的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯4-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]噻吩并[3，2-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]吡啶并[4，3-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]蝶啶和6-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]嘌呤。
式(I)化合物的适当的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的式(I)化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐；或者是，例如，具有足够酸性的式(I)化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐(如钙或镁盐)或者铵盐，或者与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺)的盐。
本领域中已知多种形式的前药。这些前药衍生物的实例可见a)H.Bundgaard编辑的前药设计(Elsevier，1985)和K.Widder等编辑的酶学方法，42卷，309-396页(Academic Press，1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的A Textbook of Drug Designand Development，第五章H.Bundgaard编写的“前药的设计和应用”113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
可用这些前药的实例形成式(I)化合物的体内可裂解的酯。含有羧基的式(I)化合物的体内可裂解的酯是，例如，在人或动物体内可裂解生成母体酸的药学上可接受的酯。羧基的适当的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)；C1-6链烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯)；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙酯)；1，3-二氧戊环-2-基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲酯)；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙酯(如1-甲氧基羰基氧基乙酯)；并可在本发明化合物中的任何羧基上形成。
为将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯用于治疗(包括预防)哺乳动物(包括人类)，一般可根据标准药学实践将其配制成药用组合物。
本发明一方面提供药用组合物，其包含以上定义的式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯并结合药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以是适于口服应用形式(如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水溶性或油溶性混悬剂、乳剂、分散性粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部应用形式(如霜剂、软膏剂、凝胶剂或者水溶性或油溶性溶液剂或混悬剂)、吸入给药形式(如分散均匀的粉末剂或液体气溶胶)、吹入给药形式(如分散均匀的粉末剂)或者非肠道给药的形式(如静脉、皮下、肌内给药的无菌水溶性或油溶性溶液剂或者供直肠给药的栓剂)。
可通过本领域熟知的常用方法，采用常用的药用赋形剂制得本发明组合物。因此，用于口服的组合物可含有，如，一或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
片剂所用的适当的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧剂如抗坏血酸。片剂可以是素片，或者为改变其崩解性及其后在胃肠道内活性组分的吸收性、或者为改进其稳定性和/或外观等任何一种情况下，可用本领域熟知的常用包衣剂和方法，将片剂包衣。
口服应用的组合物可以是将活性组分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊形式或者是将活性组分与水或油类(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊形式。
水溶性混悬液一般包含均匀粉末形式的活性组分以及一或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七乙烯氧基十六烷醇)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水溶性混悬液还可含有一或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通过将活性组分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿油(如液体石蜡)中，制备油溶性混悬液。油溶性混悬液还可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可加入如上提到的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧剂(如抗坏血酸)保护这些组合物。
适于通过加入水制备水溶性混悬液的分散性粉末剂和颗粒剂一般包含活性组分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂。以上已举例提到适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂。还可加入其它的赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物还可以是水包油的乳剂形式。该油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿油(如液体石蜡)或任何这些油的混合物。适当的乳化剂可以是，例如，天然存在的树胶(如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如大豆卵磷脂)、脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)和该部分酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。该乳剂还可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖)制成，还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药用组合物还可以是无菌注射水溶性或油溶性混悬剂，其可根据已知的方法，采用一或多种以上提到的适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。无菌注射制剂还可以是于无毒、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液(如1，3-丁二醇中的溶液)。
可通过将活性组分与适当无刺激性赋形剂混合制备栓剂，该赋形剂常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此该栓剂可在直肠内融化以便释放药物。适当的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
通常可根据本领域熟知的方法，通过将活性组分与常用的局部可接受的介质或稀释剂制成制剂而得到局部制剂，如霜剂、软膏剂、凝胶剂以及水溶性或油溶性溶液剂或混悬剂。
吹入给药的组合物可以是分散均匀的含有平均粒径如30μm或更小的粉末形式，该粉末本身可只含有活性组分或者可用一或多种生理上可接受的载体(如乳糖)稀释。然后一般将吹入粉末置于胶囊内，其含有如1-50mg的活性组分，以供增压吸入器装置使用，例如用于吹入的已知药物色甘酸钠。
吸入给药的组合物可以是作为含有分散均匀的固体或液体微滴的气溶胶，分散活性组分的常用加压气溶胶形式。可使用常用的气溶胶抛射剂如挥发性的氟化烃或烃，气溶胶装置一般装有可定量分散活性组分的器件。
对于其它制剂的信息，读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry的第五卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与一或多种赋形剂结合制成单一剂型的活性组分的量必须根据所治疗的宿主以及特定的给药途径而变化。例如，给予人的口服给药制剂一般含有，例如，0.5mg-2g的活性组分，并与占总组合物重量约5-98％的适当及常用量的赋形剂一起配制。单位剂型一般含有约1mg-500mg的活性组分。有关其它给药途径和剂量方案的信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第五卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
用于治疗或预防的目的的式(I)化合物的剂量大小一般根据熟知的用药原则，根据症状的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变化。
在将式(I)化合物用作治疗或预防目的之用时，一般给予可使其日剂量达到每kg体重0.5mg-75mg的范围，优选每kg体重0.5mg-40mg，如果需要，可分剂量给予。当采用非肠道途径时，一般给予较低的剂量。因此，例如，对于静脉给药，一般采用的剂量范围为，例如每kg体重0.5mg-30mg的范围。类似地，对于吸入给药，采用的剂量范围为，例如每kg体重0.5mg-25mg的范围。但优选口服给药，特别是片剂形式。一般地，单位剂型含有约1-500mg的本发明化合物。
本发明化合物可与治疗得益于抑制细胞因子(尤其是TNF和IL-1)的疾病的其它药物和疗法联合使用。例如，式(I)化合物可与用于治疗风湿性关节炎、哮喘、应激性肠炎、多发性硬化症、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病、牛皮癣以及本说明书较早提到的其它疾病的药物和疗法联合应用。
例如，由于其具有抑制细胞因子的能力，式(I)化合物可用于治疗某些炎性和非炎性疾病，而目前这些疾病采用环加氧酶抑制作用的非甾体抗炎药(NSAID)治疗，如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康。式(I)化合物与NSAID联合给药可降低后者产生治疗效果所需要的量。因而，可降低NSAID引起的不利副反应(如胃肠道反应)的可能性。因此，本发明另一方面提供药用组合物，它包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，结合或混合环加氧酶抑制作用的非甾体抗炎药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明化合物还可与抗炎药，如5-脂氧化酶抑制剂(如欧洲专利申请0351194、0375368、0375404、0375452、0375457、0381375、0385662、0385663、0385679、0385680中公开的那些抑制剂)合用。
式(I)化合物还可与抗关节炎药(如金、甲氨蝶呤、甾族化合物和青霉胺(penicillinamine))合用治疗疾病如类风湿性关节炎，以及与甾族化合物合用治疗疾病如骨关节炎。
本发明化合物还可与软骨保护药、抗降解药和/或修复药物如双醋瑞因(diacerhein)、透明质酸制剂(如Hyalan)、Rumalon、Arteparon和葡糖胺盐(如Antril)联合应用治疗退化性疾病，如骨关节炎。
式(I)化合物还可与抗哮喘药(如支气管扩张药和白三烯拮抗剂)合用治疗哮喘。
如果制成固定剂量的制剂，该组合品含有本文所述剂量范围内的本发明化合物以及其它批准剂量内的药学活性药物。当不适于制成组合制剂时，采取顺次给药的方式。
虽然式(I)化合物主要作为温血动物(包括人)的治疗剂，但是其它需要抑制细胞因子作用的时候也可使用。因此，它们可用作药理学标准物，用于新生物实验的开发以及新药物的研究中。
本发明另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯的制备方法，该方法(除另有说明，其中G、R1、R2、R3、R4、R5、环X、m和q按式(I)所定义)包括a)使式(II)苯胺 与式(III)酰基化合物反应 其中L是如下定义的可置换的基团；b)使式(IV)的活化双环杂芳基环 其中L是如下定义的可置换的基团，与式(V)苯胺反应 或者c)为制备式(I)化合物，其中R1或者R4上的取代基是C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或者取代的C1-6烷基氨基，一般可在以下定义的适当碱存在下，将其中R1或R4上的取代基是适当的羟基、巯基或氨基的式(I)化合物烷基化；然后如果需要i) 将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；ii) 除去任何保护基；和iii)形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
以上方法变体的特定反应条件如下对于方法变体a)适当的可置换基团L是，例如，卤素、活性苯氧基或磺酰氧基，如氯、溴、五氟苯氧基或甲磺酰氧基或者甲苯-4-磺酰氧基。特别优选的可置换基团是氯和五氟苯氧基。
在适当的惰性溶剂或稀释剂，如二氯甲烷、乙腈、丁醇、四氢噻吩砜、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮中，任选在碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐或氢氧化物，例如碳酸钠或碳酸钾，或者如有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在温度范围如0-50℃，常在室温或近室温下，可使式(II)苯胺与式(III)酰基化合物一起反应。
可根据以下流程制备式(II)苯胺 Q是-NH2，或者如果R2和R3不相同且要求立体专一性反应，Q可以是被适当保护基(如以下定义的那些)保护的氨基或者是硝基。以上反应后，除去保护基或者将硝基还原(如用铁粉和乙酸)生成式(II)苯胺。
式(IV)活性杂芳基化合物是已知化合物，可由市售提供或者根据本领域已知方法制备。例如，其中L是氯或五氟苯氧基，式(IV)化合物可根据以下流程制备 对于方法变体b)适当的可置换基团L定义同上。
在温度范围如0-150℃下，常在回流温度或近回流温度下，在质子溶剂(如异丙醇)存在下以及在酸(如氯化氢气的乙醚液或者盐酸)存在下，可使式(IV)活性杂芳基化合物与式(V)苯胺一起反应。
式(V)苯胺是已知化合物，可由市售提供或者根据本领域已知方法制备。例如，可根据以下流程制备式(V)苯胺 其中Q定义同上。
式(IIB)、(III)、(VA)和(VB)化合物是已知化合物，可由市售提供或者根据本领域已知方法制备。
对于方法变体c)适当的烷基化试剂是，例如，任何本领域中所知的用于羟基烷基化生成烷氧基或取代的烷氧基、或者用于巯基烷基化生成烷硫基、或者用于氨基烷基化生成烷基氨基或取代的烷基氨基的试剂(在以上方法变体a)中定义的适当惰性溶剂或稀释剂中，在以下定义的适当碱存在下进行烷基化)，例如烷基或取代烷基的卤化物，如C1-6烷基的氯化物、溴化物或碘化物或者取代的C1-6烷基的氯化物、溴化物或碘化物。
适当的碱是，如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或者有机金属碱，例如烷基锂(如正丁基锂)或者二烷基氨基锂(如二异丙基氨化锂)，或者如有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。该反应一般在温度范围如10-150℃下，优选在20-80℃下进行。
可从适当的文献中说明的或技术熟练化学家了解的任何基团中，选择任何必要的保护基保护以上讨论的基团，并根据常用方法引进这些保护基。可根据适当的文献中说明的或技术熟练化学家了解的任何常用方法除去保护基，以除去以上讨论的保护基，所选的这些方法应只除去保护基，对分子中其它基团影响极小。
为方便起见，以下给出保护基的特定实例，其中“低级”，如在低级烷基中，是指所用的优选具有1-4个碳原子的基团。需清楚的是这些实例并未包罗无遗。在以下给出的除去保护基方法的特定实例中，这些实例同样地也并未包罗无遗。当然，未特别提及的保护基的应用和脱保护的方法也在本发明的范围之内。
羧基保护基可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或者形成酯的硅烷醇的残基(该醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。
羧基保护基的实例包括直或支链的C1-12烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和C2-6链烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
除去羧基保护基的特别适当的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶催化水解。
羟基保护基的实例包括低级烷基(如叔丁基)；低级链烯基(如烯丙基)；低级链烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苯甲酰氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳基烷基(如苄基和取代的苄基、对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二对甲氧基苯甲基和呋喃甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
除去羟基和氨基保护基的适当方法包括如酸-、碱-、金属-或酶催化水解基团，如对硝基苄氧基羰基；氢化基团，如苄基；以及光解基团，如邻硝基苄氧基羰基。
对于反应条件和试剂的一般指导，读者可参考John Wiley & Sons1992年出版的Jerry March编著的高等有机化学，第四版。对于保护基的一般指导，读者可参考John Wiley & Sons出版的Green等编著的有机合成中的保护基团，第二版。
本发明另一方面提供治疗人或动物体的方法中使用的以上定义的式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供用作药物的以上定义的式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)双环化合物、或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的药物。
另一方面，本发明提供治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的以上定义的式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学症状的药物。
另一方面，本发明提供治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于治疗由TNF介导的疾病或医学症状的药物。
另一方面，本发明提供治疗由TNF介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物。
另一方面，本发明提供抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括给予温血动物有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于抑制TNF的药物。
另一方面，本发明提供抑制TNF的方法，该方法包括给予温血动物有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于治疗由p38激酶介导的疾病或医学症状的药物。
另一方面，本发明提供治疗由p38激酶介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于产生p38激酶抑制作用的药物。
另一方面，本发明提供产生p38激酶抑制作用的方法，该方法包括给予温血动物有效量的以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
本发明另一方面提供应用以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或其体内可裂解的酯或者应用化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠炎、多发性硬化症、AIDS、脓毒性休克、局部缺血性心脏病或牛皮癣的药物。
以下生物试验和实施例用于说明本发明。生物试验以下试验能够用于测量本发明化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗关节炎作用。体外酶试验评价本发明化合物抑制酶p38激酶的能力。测定受试化合物抗所述酶的p38α和p38β中每个同种型的活性。
使用与由J.Han等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，2886-2891公开的那些方法的类似方法，从Image克隆45578(Genomics，1996，33，151)分离人重组MKK6(GenBank Accession NumberG1209672)且用于产生以pGEX载体中的GST融合蛋白形式存在的蛋白质。使用与由J.Han等，Biochimica et Biophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，17920-17926描述的那些方法的类似方法，应用设计用于人p38α和p38β基因的5’和3’端的寡核苷酸，分别经PCR扩增人类淋巴母细胞cDNA(GenBank Accession Number GM1416)和人胎儿脑cDNA[使用Gibco superscript cDNA合成试剂盒，从mRNA(Clontech，目录6525-1号)合成]，分离p38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
在PET载体中的大肠杆菌上表达两种p38蛋白同种型。人重组p38α和p38β同种型作为5’c-myc，6His标记的蛋白产生。使用标准方案纯化MKK6和p38蛋白使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱纯化GSTMKK6且使用镍螯合物柱纯化p38蛋白。
使用前在30℃下经与MKK6温育3小时使p38酶活化。未活化的表达MKK6的大肠杆菌保留足够的活性以充分活化p38的两种同种型。活化温育液包含与MKK6(10μl，1mg/ml)、“激酶缓冲液”[100μl；pH7.4缓冲液，包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)一起的p38α(10μl，10mg/ml)或p38β(10μ1，5mg/ml)。这产生足以用于3个微量滴定板的活化的p38酶。
将受试化合物溶解于DMSO中并把10μl在“激酶缓冲液”中的1∶10稀释的样品加入到微量滴定板上的一个孔中。对于单一给药试验，在10μM下试验化合物。然后加入“激酶试验混合液”[30μ1；包含髓鞘碱性蛋白(Gibco BRL目录号1322B-010；1ml的3.33mg/ml在水中的溶液)、活化的p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]，随后加入“标记的ATP”[10μl；包含50μM ATP、0.1μCi33PATP(Amersham国际目录号BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。伴随温和搅拌，在室温下温育板。将包含p38α的板温育90分钟且将包含p38β的板温育45分钟。通过加入50μl的20％三氯乙酸(TCA)终止温育。经p38激酶使沉淀的蛋白磷酸化且评价受试化合物抑制该磷酸化的能力。使用Canberra Packard Unifilter过滤所述板并用2％TCA洗涤，过夜干燥并于Top Count闪烁计数器上计数。
最初在单一剂量下试验受试化合物且再次试验活性化合物以便测定IC50值。体外基于细胞的试验(i)PBMC经使用人外周血单核细胞，当用脂多糖刺激时该单核细胞合成和分泌TNFα，评价本发明化合物抑制TNFα生成的能力。
从经密度离心(LymphoprepTM；Nycomed)的肝素化(10单位/ml肝素)人血中分离外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞重悬浮于培养基[用50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺和1％热去活化的人AB血清(Sigma H-1513)补充的RPMI 1640培养基(Gibco)]中。在50mM浓度下将化合物溶解于DMSO中，在培养基中按1∶100稀释且随后在含有1％DMSO的培养基中连续稀释。于37℃下，在湿润(5％CO2/95％空气)温育器(Falcon 3072；96孔平底组织培养板)中，与20μl变化浓度的受试化合物(三份培养物)或含有1％DMSO的20μl培养基(对照孔)一起将PBMCs(在160μl培养基中2.4×105细胞)温育30分钟。将20μl溶解于培养基中的脂多糖[LPS大肠杆菌0111B4(Sigma L-4130)，最终浓度10μg/ml]加入到合适的孔中。把20μl培养基加入到“单独培养基”的对照孔中。在每一个96孔板上包括六个“单独LPS”和四个“单独培养基”对照。在每一试验中包括变化浓度的已知TNFα抑制剂，即PDE IV型酶抑制剂(例如，参见Semmler，J.Wachtel.H和Endres，S.，Int.J.Immunopharmac.(1993)，15(3)，409-413)或前TNFα转化酶抑制剂(例如，参见McGeehan，G.M.等Nature(1994)370，558-561)。于37℃(湿润温育器)下，将板温育7小时，之后从每孔中移出100μl上清液且在-70℃下贮存(96孔圆底板；Corning 25850)。使用人TNFα ELISA(参见WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等，Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)，在每一样品中测定TNFα水平。 (ii)人全血在人全血试验中，也评价本发明化合物抑制TNFα生成的能力。当用LPS刺激时，人全血分泌TNFα。该血的性质形成用作化合物次级试验的测试的基础，所述化合物在PBMC试验中显示活性。
从志愿者得到肝素化(10单位/ml)人血。将160μl全血加入到96孔圆底板(Corning 25850)中。将化合物溶解且在以上详细描述的用50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺补充的RPMI 1640培养基(Gibco)中连续稀释。将20μl每一试验浓度加入到合适的孔(三份培养物)中。将20μl用抗生素和谷氨酰胺补充的RPMI 1640培养基加入到对照孔中。于37℃(湿润温育器)下，将板温育30分钟，然后加入20μl LPS(最终浓度10μg/ml)。向对照孔中加入RPMI1640培养基。在每一个板上包括六个“单独LPS”和四个“单独培养基”对照。在每一试验中包括已知的TNFα合成/分泌抑制剂。于37℃(湿润温育器)下，将板温育6小时。把板离心(2000rpm下离心10分钟)且移去100μl血浆并在-70℃下贮存(Corning 25850板)。经ELISA测量TNFα水平(参见WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等，Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)。从R&D系统(目录号MAB610抗人TNFα包被抗体、BAF210生物素化抗人TNFα检测抗体)得到在ELISA中使用的成对抗体。体内/体外评价在大鼠或小鼠上评价本发明化合物作为体内TNFα抑制剂的能力。简言之，经适当的途径例如经口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.)将化合物(6只大鼠)或药物溶媒(10只大鼠)给予多组雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)。90分钟后使用升高浓度的CO2处死大鼠且借助后腔静脉将血放出到5单位肝素钠/ml血中。立即将血样置于冰上且于4℃下在2000rpm下离心10min，并在-20℃下把收集的血浆冷冻以用于随后它们对经LPS刺激人血TNFα产生的作用的试验。融化大鼠血浆样品并把175μl的每一种样品加入到96孔圆底板(Corning 25850)的一组格式孔中。然后将50μl肝素化人血加入到每孔中，混合且在37℃下把板温育30min(湿润温育器)。将LPS(25μl；最终浓度10μg/ml)加入到这些孔中并继续温育另外5.5小时。用25μl培养基单独温育对照孔。然后在2000rpm下将这些板离心10min且把200μl上清液转移至96孔板上并在-20℃下冷冻以用于随后经ELISA分析TNF浓度。
经所指明的软件的数据分析对每一个化合物/剂量计算 或者，在以上方法中用小鼠代替大鼠。作为抗关节炎药物的试验如下试验化合物作为抗关节炎药物的活性。Trentham等[1]显示酸溶性天然II型胶原在大鼠上是致关节炎的；当给予Freunds氏未完全佐剂时，引起多关节炎。这目前称作胶原诱导的关节炎(CIA)且在小鼠和灵长类动物上能够诱导相似的症状。最近研究已显示抗TNF单克隆抗体[2]和TNF受体-IgG融合蛋白[3]改善已建立的CIA，表明TNF在CIA病理生理学中起重要作用。此外，在最近的类风湿性关节炎临床试验中报道的抗TNF单克隆抗体的显著效力表明TNF在慢性炎性疾病中起主要作用。因此，如在参考文献2和3中描述的在DBA/1小鼠上的CIA为第三种模型，其能够用于证实化合物的抗关节炎活性。也参照文献4。
1.Trentham，D.E.等，(1977)J.Exp.Med.，146，857。
2.Williams，R.O.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci，89，9784。
3.Williams，R.O.等，(1995)Immunology，84，433。
4.Badger，M.B.等，(1996)The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，279，1453-1461。
尽管如所期待的那样，式Ia化合物的药理性质随结构变化而变化，在最高可达10μM的浓度下，一般式(I)化合物对p38α和/或p38β给出大于30％的抑制率和在最高可达50μM的浓度下，在PBMC试验中给出大于30％的抑制率。在本发明受试化合物的有效剂量下，未观察到生理学上不可接受的毒性。用以下实施例说明
实施例用以下非限定实施例说明本发明，其中除另有说明(i) 除另有说明，在室温下，即在17-25℃范围内，在惰性气体(如氩气)气氛中进行操作；(ii)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在过滤移出残留固体后进行后处理步骤；(iii)用得自E.Merck，Darmstadt德国的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或者Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行柱层析(经快速过程)；(iv)给出的收率仅供说明，不必是可达到的最大收率；(v) 一般地，式(I)的终产物具有满意的微量分析，其结构可通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实；快速原子轰击(FAB)质谱数据采用Platform分光计测定，如果适当，可收集正离子数据或负离子数据；以δ标度测定NMR化学位移值[用Varian Gemini 2000分光计在场强300MHz下或者用Bruker AM250分光计在场强250MHz下，测定质子核磁共振光谱]；采用以下缩写s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽；除另有说明，采用氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂。实施例14-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]噻吩并[3，2-d]嘧啶将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.312g)、4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(PCT专利申请WO 95/19774；0.171g)、三乙胺(0.15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合液搅拌并加热至120℃ 36小时。将混合液冷却至室温，倒入水中。分离得到的沉淀，经硅胶柱层析纯化，用19∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物为洗脱剂。得到标题化合物，为固体(0.216g，48％)；NMR2.14(s，3H)，3.51(m，4H)，3.69(m，4H)，7.08(d，1H)，7.21(s，1H)，7.29(d，1H)，7.37(d，1H)，7.68(d，1H)，7.74(s，1H)，8.08(d，1H)，8.26(d，1H)，8.43(s，1H)，9.48(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱M+H+447。
原料N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺的制备如下将三乙胺(31.8ml)加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯吡啶-4-碳酰氯(20g)和二氯甲烷(1 L)混合液中，室温下将得到的混合液搅拌16小时。分离沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤，在40℃下真空干燥。得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。将有机滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。将残留物在二氯甲烷中研磨，分离得到的固体，在40℃下真空干燥。得到第二批2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(8.13g)；NMR2.48(s，3H)，7.51(d，1H)，7.86(m，1H)，7.96(m，2H)，8.49(m，1H)，8.64(m，1H)，10.85(s，1H)；质谱M+H+292和294。
将得到的该吡啶-4-甲酰胺和吗啉(250ml)的混合液搅拌并加热到100℃ 18小时。将混合液倒入水(250ml)中，搅拌10分钟。加入二氯甲烷(30ml)，将得到的混合液搅拌30分钟。收集得到的固体，用二氯甲烷洗涤，在40℃下真空干燥箱内干燥18小时。得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；NMR2.48(s，3H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，7.1(d，1H)，7.25(s，1H)，7.49(d，1H)，7.97(m，1H)，8.29(m，1H)，8.49(m，1H)，10.62(s，1H)；质谱M+H+343。
在一个大气压力的氢气下，将得到的部分该物质(8.5g)、5％披钯碳催化剂(0.85g)和甲醇(600ml)的混合液搅拌18小时。加入二氯甲烷(400ml)，通过硅藻土过滤反应混合液。蒸发滤液得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR2.01(s，3H)，3.52(m，4H)，3.73(m，4H)，4.83(s，2H)，6.78(d，1H)，6.84(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.2(s，1H)，8.24(d，1H)，9.95(s，1H)；质谱M+H+313。
原料4-氯代吡啶并[4，3-d]嘧啶制备如下将吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(1H)-酮(PCT专利申请WO 95/19774；0.03g)和亚硫酰氯(2ml)的混合液搅拌并加热至回流4小时。将反应混合液冷却至室温，蒸发得到所要求的原料，不需进一步纯化而使用。e)产物给出以下数据质谱M+H+442。
原料4-氯代吡啶并[2，3-d]嘧啶制备如下将吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮(PCT专利申请WO 95/19774；0.03g)和亚硫酰氯(2ml)的混合液搅拌并加热至回流4小时。将反应混合液冷却至室温，蒸发得到所要求的原料，不需进一步纯化而使用。f)产物给出以下数据质谱M+H+443。g)该产物给出以下数据NMR2.18(s，3H)，3.52(m，4H)，3.75(m，4H)，7.09(m，1H)，7.22(m，2H)，7.55(m，1H)，7.84(宽s，1H)，8.18(宽s，1H)，8.24(m，2H)，9.14(宽s，1H)，10.26(s，1H)；MSM+H+431。
权利要求
1.一种式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯 其中G是N、CH或C(CN)；环X是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元稠合杂芳环；m是0、1或2；R1是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1- 6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C1-6链烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，或者R1是式(IA)A-(CH2)p-B-(IA)其中A是卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p是1-6，B是键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-C(O)NH-，条件是如果B不是键或-C(O)NH-的话，p等于或大于2，或者R1是式(IB)D-E- (IB)其中D是芳基、杂芳基或杂环基，E是键、C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、C1-6亚烷基亚氨基、N-(C1- 6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基、C1-6亚烷基氧基-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)-C1-6亚烷基亚氨基-C1-6亚烷基、-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或C2-6链烷酰基亚氨基，并且R1中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基的基团取代，R1中的任何杂环基可任选被一或二个氧代或硫代取代基取代，任何包含与两个碳原子相连的CH2或者与一个碳原子相连的CH3的以上定义的R1，可在每个所述CH2或CH3上任选带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；R3是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；R4是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或者C3-7环烷基，或者R4是式(IC)-K-J (IC)其中J是芳基、杂芳基或杂环基，K是键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，并且R4中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C1-6链烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基的基团取代，或者R4中任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个式(IA’)的基团取代-B1-(CH2)p-A1(IA’)其中A1是卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p是1-6，B1是键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是如果B1不是键或-NHC(O)-的话，p等于或大于2，或者R4中任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个式(IB’)的基团取代-E1-D1(IB’)其中D1是芳基、杂芳基或杂环基，E1是键、C1-6亚烷基、氧基C1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，并且R4上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基的基团取代，R4中的任何C3-7环烷基或杂环基可任选被一或二个氧代或硫代取代基取代，任何包含与两个碳原子相连的CH2或者与一个碳原子相连的CH3的以上定义的R4，可在每个所述CH2或CH3上任选带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基的取代基；R5是氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C2- 6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基或N，N-(C1-6烷基)2氨基；q是0、1、2、3或4；条件是不包括7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
2.一种权利要求1的式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1- 6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌啶-1-基C1-6烷基、高哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)哌啶-1-基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)高哌啶-1-基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、高哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基氧基、高哌啶基氧基、N-(C1-6烷基)高哌啶基氧基、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷氧基或者吡啶基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-4烷基或卤素；R3是氢、C1-4烷基或卤素；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，其任选被一或两个卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-6链烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基(任选被一或两个卤素取代)、呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、N-(C1-6烷基)哌嗪基和N-(C1-6烷基)高哌嗪基，或者R4是芴基或二苯并呋喃基取代；以及R5是氢。
3.一种权利要求1的式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、嘌呤基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基、C1- 6烷基S(O)2-C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基-N-(C1-6烷基)C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基、哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基哌嗪-1-基C1-6烷基、高哌嗪-1-基C1-6烷基、4-C1-6烷基高哌嗪-1-基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷氧基、哌啶基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)吡咯烷基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌啶基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基、哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)哌嗪基C1-6烷氧基、高哌嗪基C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)高哌嗪基C1-6烷氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基或者吡啶基C1-6烷氧基；R2是氢、C1-4烷基或卤素；R3是氢、C1-4烷基或卤素；q是0；R4是苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，其任选被一或两个卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代；以及R5是氢。
4.一种式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、噁唑并[5，4-d]嘧啶基、噁唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-吗啉基丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢；q是0；R4是苯基，其任选被一或两个选自氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、N，N-二甲氨基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-呋喃基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯烷-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的基团所取代，或者R4是吡啶基，其任选被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶基、高哌啶-1-基、吗啉基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基高哌嗪-1-基所取代，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氢。
5.一种权利要求1的式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是呋喃并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、噁唑并[5，4-d]嘧啶基、噁唑并[4，5-d]嘧啶基、噻唑并[5，4-d]嘧啶基、噻唑并[4，5-d]嘧啶基、嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、嘧啶并[5，6-d]嘧啶基或蝶啶基；m是0或m是1，R1各自独立是甲基、甲氧基、甲硫基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-吗啉基丙氧基或者3-吡咯烷-1-基丙氧基；R2是氢、甲基、氟或氯；R3是氢；q是0；R4是吡啶基，其任选被N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶基或吗啉基所取代；以及R5是氢。
6.一种权利要求1的式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、6-嘌呤基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；R2是甲基；R3是氢；q是0；R4是苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、3-(N，N-二甲氨基)苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-吗啉基苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-吗啉基苯基或者3-吗啉基-5-三氟甲基苯基，或者R4是2-吗啉基吡啶-4-基，或者R4是1-芴基或二苯并呋喃-4-基；以及R5是氢。
7.一种权利要求1的式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，其中式(I)中环X与邻近含氮6-元杂芳环稠合形成的双环是噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基、吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基或蝶啶-4-基；m是0或m是1，R1是甲基或甲硫基；R2是甲基；R3是氢；q是0；R4是2-吗啉基吡啶-4-基；以及R5是氢。
8.一种权利要求1的式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯，它选自4-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]噻吩并[3，2-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]吡啶并[4，3-d]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]蝶啶和6-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺基)苯胺基]嘌呤。
9.一种制备权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯的方法，该方法包括a)使式(II)苯胺 与式(III)酰基化合物反应 其中G、R1、R2、R3、R4、R5、环X、m和q如权利要求1中定义，L是可置换的基团；b)使式(IV)的活化双环杂芳基环 其中G、R1、环X和m如权利要求1中定义，L是可置换的基团，与式(V)苯胺反应 其中R2、R3、R4、R5和q如权利要求1中定义；或者c)为制备式(I)化合物，其中R1或R4上的取代基是C1-6烷氧基或者取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基S-、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或者取代的C1-6烷基氨基，一般可在适当碱存在下，将其中R1或R4上的取代基是适当的羟基、巯基或氨基的式(I)化合物烷基化；然后如果需要i) 将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；ii) 除去任何保护基；和iii)形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
10.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯并结合药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1的式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶，在制备用于治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
12.一种治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的方法，该方法包括给予温血动物有效量的权利要求1的式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯或者化合物7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。
全文摘要
本发明涉及式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯、其制备方法、含有其的药用组合物及其在治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状中的应用,其中:G是N、CH或C(CN);环X是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的5－或6－元稠合杂芳环;m是0－2;R
文档编号A61P43/00GK1351604SQ00807798
公开日2002年5月29日 申请日期2000年3月17日 优先权日1999年3月23日
发明者J·G·库明格 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司