激酶的吡咯并三嗪抑制剂的制作方法

专利名称：激酶的吡咯并三嗪抑制剂的制作方法
有关申请本申请根据Title 35§119(e)，要求1999年5月21日提出的美国临时申请第60/135,265号和2000年3月31日提出的美国临时申请第60/193,727号的优先权益。
本发明领域本发明涉及抑制生长因子受体如VEGFR-2、FGFR-1、PDGFR、HER1和HER2的酪氨酸激酶活性的化合物，由此使其用作抗癌药。所述化合物也用于除癌症外，涉及通过生长因子受体如VEGFR-2操作的信号转导途径的疾病的治疗。
本发明背景正常的血管发生在许多过程包括胚胎发育、伤口愈合、肥胖和雌性生殖功能的几个部分中起重要作用。不合乎需要的或病理的血管发生与包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤的疾病状态有关(Fan等，1995，TrendPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。认为血管通透性的改变在正常和病理生理过程中起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993 Cancer andMetastasis Reviews，12303-324)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在跨细胞质膜生化信号的传递中是重要的。在特性上，这些跨膜分子由通过质膜内的节段连接到细胞内酪氨酸激酶结构域的细胞外配体结合的结构域组成。配体结合到受体上引起对与受体有关的酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和其它细胞内蛋白上酪氨酸残基的磷酸化，从而引起各种细胞的响应。到目前为止，已鉴定至少十九种不同的、根据氨基酸序列同源性定义的RTK亚家族。这些亚家族之一目前由fms-样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1(VEGFR-1)、含有所述激酶插入结构域的受体KDR(也称为FlK-1或VEGFR-2)和另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt4(VEGFR-3)构成。已证实这些有关的RTKs、Flt和KDR中的两个具有高亲合力结合血管内皮生长因子(VEGF)(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。将VEGF结合到在异源细胞中表达的这些受体上与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状态和钙通量的改变有关。已确定VEGF与酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)一起在体外具有内皮细胞生长促进活性。由于其受体限制表达，与所述FGFs相比，VEGF的生长因子活性相对针对于内皮细胞。最新的证据表明，VEGF是正常的和病理的血管发生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，BreastCancer Research and Treatment，36139-155)和血管通透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。
在成人体内，除了在组织重建，例如伤口的愈合和女性生殖循环以及脂肪生成的情况下，内皮细胞具有低的增殖指数。然而，在病理状态下，如癌症、遗传性血管疾病、子宫内膜异位、银屑病、关节炎、视网膜病和动脉粥样硬化的状态下，内皮细胞增殖活跃并构成血管。当暴露于生长因子如VEGF和bFGF的生成血管刺激下时，内皮细胞重进入细胞循环、增殖、迁移并构成三维网。肿瘤扩大和转移的能力依赖这些血管网的形成。
VEGF或bFGF结合到它们相应的受体上导致二聚作用、酪氨酸残基上的自动磷酸化和酶促激活。这些磷酸酪氨酸残基作为对于特定的下游信号分子的“停靠”位点，并且酶促激活导致内皮细胞的增殖。破坏这些通路将抑制内皮细胞的增殖。由于除了增殖内皮细胞外，在许多肿瘤类型中这些激酶被激活，所以破坏FGFR-1的通路也将影响肿瘤细胞的增殖。最后，新的证据也表明破坏VEGF信号可抑制内皮细胞的迁移即血管网形成中的关键过程。
在与肿瘤有关的维管结构中，VEGFG-2和FGFR-1的过度表达和激活提示这些分子在肿瘤血管发生中的作用。通过直接针对VEGF配体和VEGF受体的抗体并通过截短的(使跨膜序列和胞质激酶结构域缺失)可溶性VEGFR-2受体，可抑制血管发生和随后的肿瘤生长。将显性突变引入VEGFR-2或FGFR-1中可以导致失去酶促活性，从而抑制肿瘤在体内的生长。这些受体的反义导向或它们的相关配体也可以抑制血管发生和肿瘤生长。新的证据已部分地解释了在肿瘤的生长中这些受体的时间需求。似乎VEGF信号在早期肿瘤生长中是关键，而bFGF在与肿瘤扩大有关的晚期更重要。
其它的RTKs如HER1和HER2涉及细胞的增殖并且与疾病如银屑病和癌症有关。通过抑制这些激酶破坏信号的转导将具有抗增殖和治疗作用。
本发明描述根据本发明，式I的化合物 它们的对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐、前体药物和其溶剂合物可以抑制生长因子受体如VEGFR-2的酪氨酸激酶活性。在式I以及本说明书全文中，以上的符号定义如下X和Y独立选自O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、卤素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；Z选自O、S、N或CR20；R1是氢、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、卤素、硝基或氰基；R2和R3独立是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基，或当X是卤素、硝基或氰基时R2不存在，或当Y是卤素、硝基或氰基时，R3不存在；R4和R5独立是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基，或R4和R5可以一起形成任选取代的单环5-7元饱和或不饱和碳环或杂环，或任选取代的双环7-11元饱和或不饱和的碳环或杂环，除了当Z是O或S时，R5不存在，或当Z是氮时，R4和R5不都是氢；R6是H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、NR7R8、OR9或卤素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R22、R23、R33和R37独立选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；和R20选自氢、低级烷基或取代的烷基，或如果其所连接的碳原子是不饱的芳基或杂芳基环的一部分，则R20不存在；条件是a.如果X是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2不可以是氢。
b.如果Y是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3不可以是氢。
以下列出许多术语的定义用于说明本发明。除非在特殊情况下另有限定，这些定义适用于全部说明书中的所述术语，包括单独的或作为更大的基团的一部分的术语。
术语“烷基”指直链或支链未取代的、具有1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的烃基团。所述“低级烷基”指具有1-4个碳原子的未取代烷基。
术语“取代的烷基”指由例如以下1-4个下列的取代基取代的烷基例如卤素、羟基、烷氧基、氧代、链烷酰基、芳氧基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基，链烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基链烷酰基氨基、取代的链烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳基链烷酰基氨基、硫羟、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳烷基硫羰、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基如SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基如CONH2、取代的氨基甲酰基如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮原子上具有两个选自烷基、芳基或芳烷基取代基的情况，烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和杂环基如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。如上所述当以上取代基被进一步取代时，它将被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基团如苯基、萘基、联苯基和二苯基，它们的每一个都可以被取代。
术语“芳烷基”指直接通过烷基结合的芳基如苄基。
术语“取代的芳基”指由例如1-4个如下取代基取代的芳基例如烷基、取代的烷基、卤素、三氟代甲氧基、三氟代甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、芳基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基等。所述取代基可以被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基进一步取代。
术语“杂芳基”指任选取代的芳族基团例如为4-7元的单环，7-11元的双环或10-15元的三环环系，其具有含至少一个杂原子和至少一个碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑。
术语“链烯基”指具有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，具有1-4个双键的直链或支链烃基团。
术语“取代的链烯基”指由例如1-2个以下取代基取代的链烯基例如卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基、吲哚基、嘧唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”指具有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，具有1-4个三键的直链或支链烃基团。
术语“取代的炔基”指由以下取代基取代的炔基例如卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”指任选取代的、饱和的环烃环系，优选含有1-3个环和每个环含有3-7个碳原子，所述环可以与不饱和的C3-C7碳环进一步稠合。基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。取代基的实例包括如上所述的一个或多个烷基，或一个或多个如上所述作为烷基取代基的基团。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”指任选取代的、完全饱和或不饱和、芳族或非芳族环基团，例如它是4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系，其在含至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。每一个含有杂原子的杂环基团的环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子也可以任选被氧化，并且氮杂原子也可以任选被季铵化。所述杂环基团可以连接在任何杂原子或碳原子上。
单环的杂环基团的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂丁环基(thietanyl)、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。
双环杂环基团的实例包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并-γ-吡喃酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3，-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、二氮萘基、2，3-二氮杂萘基、3，4-亚甲二氧苄基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氯喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的实例包括一个或多个如上所述的烷基或芳烷基，或一个或多个如上所述作为烷基取代基的基团。也包括更小的杂环如环氧化物和1-氮杂环丙烷。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
式I的化合物可以形成盐，该盐也在本发明范围内。优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐，虽然也可以使用其它盐例如用于分离或纯化本发明化合物中的盐。
式I的化合物可以与碱金属如钠、钾和锂，与碱土金属如钙和镁，与有机碱如二环己基胺、三丁胺、吡啶和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。这些盐可以使用本领域技术人员已知的技术形成。
式I的化合物可以与许多有机和无机的酸形成盐。这些盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸和许多其它酸(例如硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、水杨酸等)形成的盐。这些盐可以使用本领域技术人员已知的技术形成。
另外，可以形成两性离子(“内盐”)。
考虑到所有本发明化合物的立体异构体，包括以混合物形式或以纯的或基本纯的形式。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。尤其包括外消旋形式和具有特定活性的分离的光学异构体。所述外消旋形式可以通过物理方法例如非对映衍生物的分步结晶、分离或结晶或者通过手性柱层析分离来拆分。单一的光学异构体可以通过常规方法例如与光学活性酸形成盐随后经结晶从外消旋物得到。
式I的化合物也可以具有前体药物形式。任何可以在体内转化而提供生物活性药物(即式I的化合物)的化合物是属于本发明范围和精神内的前体药物许多前体药物的形式是本领域熟知的。对于这些前体药物衍生物的实例参见a)前体药物的设计，由H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和酶学中的方法，第42卷，第309-396页，由K.Widder等编辑(Acamedic Press，1985)；b)药物设计和进展教科书，由Krosgaard Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，由H.Bundgaard所著“前体药物的设计和应用”，第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard的现代药物传递综述，8，1-38(1992)；应该进一步了解，式I化合物的溶剂合物(例如水合物)也包括在本发明范围内。溶剂化的方法通常为本领域所知。用途和效用本发明基于发现某些吡咯并三嗪是蛋白激酶的抑制剂。尤其是它们抑制VEGF的作用，为在治疗与血管生成和/或增加血管通透性有关的疾病如癌症中的重要特性。本发明涉及在哺乳动物过度增生性疾病治疗中，式I化合物或其药学上可接受的盐或其水合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。尤其期望所述药用组合物可以抑制与VEGF有关的原发和复发的实体肿瘤的生长，特别是那些其生长和扩散明显依靠VEGF的肿瘤，包括例如膀胱、鳞状细胞、头部、结肠直肠、食管、妇科(例如卵巢)、胰腺、乳腺、前列腺、肺、外阴、皮肤、脑、生殖泌尿道、淋巴系统(例如甲状腺)、胃、喉和肺癌。在另一实施方案中，本发明的化合物也用于治疗非癌性疾病例如糖尿病、糖尿病性视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、肥胖、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病引起的肾病)、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症和与视网膜血管增生、糖尿病性视网膜病、早熟的视网膜病和黄斑变性有关的眼疾病。本发明也涉及在哺乳动物中预防胚细胞植入，治疗动脉粥样硬化、excema、硬皮病、血管瘤。本发明化合物具有好的抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，同时具有一些抗其它酪氨酸激酶的活性。
因此，根据本发明的另一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐在用于温血动物如人体中产生抗生成血管和/或血管通透性降低作用的药物制备中的用途。
根据本发明的另一特性，提供在需要此治疗的温血动物如人体中产生抗生成血管和/或血管通透性降低作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如此前所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述的化合物也抑制其它受体酪氨酸激酶包括HER1和HER2并且因此用于治疗增生性疾病如银屑病和癌症。已经证实HER1受体激酶在许多实体肿瘤包括非-小细胞肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌中被表达和激活。同样，已经证实HER2受体激酶在乳腺、卵巢、肺和胃癌中被过度表达。减量调节HER2受体多度或抑制HER1受体信号的单克隆抗体，在临床前和临床研究中已显示出抗肿瘤效应。因此期望HER1和HER2激酶的抑制剂在治疗依靠来自这两个受体之一的信号的肿瘤中有效。这些化合物抑制HER1的能力进一步增加了它们作为抗生成血管药的作用。参见以下列出的资料和参考文献Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，Fehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.，和Slamon，D.J.，“由多国进行研究的在转移的疾病化疗后发展的、具有HER2-过度表达的转移的乳腺癌的妇女中，人源化的抗-HER2单克隆抗体的效能和安全性”，J.of Clin.Oncol.17(9)，第2639-2648页(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D’Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L，Gunnett，K.，Falcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.，和Mendelsohn，J.，“单独的抗-表皮生长因子受体嵌合抗体C225和与顺铂结合的一期研究”，J.Clin.Oncol.18(4)，第904-914页(2000)。
另外，本发明的式I化合物可以在哺乳动物中作为避孕药。
以上所定义的抗增生、抗血管生成和/或血管通透性降低的治疗可以作为单一的治疗或可以包括除本发明的化合物以外的一种或多种其它物质和/或治疗来应用。这样的联合治疗可以通过同时、顺序或分别给予治疗的单一成分来完成。本发明的化合物也可以与已知的抗-癌和细胞毒药物和疗法包括放射疗法一起联合使用。如果配制成固定剂量，这些组合产物包括本发明的化合物(剂量范围如下说明)和其它药用活性剂(批准的剂量范围)。当不合适采用组合制剂时，式I化合物可以与已知抗癌或细胞毒药物和疗法包括放射治疗顺序使用。
在肿瘤医学领域中，联合使用不同形式的疗法以治疗每个癌症病人是常用的手段。在肿瘤医学中，除了如上所述的抗增生、抗血管生成和/或血管通透性降低的治疗外，所述联合疗法的其它组成部分可以是外科手术、放射疗法或化疗。所述化疗可以包括三类主要的治疗药物(i)抗生成血管的药物，通过与以上所定义的不同机制起作用(例如linomide、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、制管张素、丙亚胺)；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如anastrozole、来曲唑、borazole、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH兴奋剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睾丸素5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗-侵袭剂(例如金属蛋白抑制剂如marimastat和尿激酶型纤溶酶激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括如EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(iii)用于肿瘤医学中的抗增生/抗肿瘤药和其组合物，例如抗代谢物(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；嵌入抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱如长春新碱和taxoids如紫杉醇、taxotere和新的microbtubule药例如epothilone类似物、discodermolide类似物和eleutherobin类似物)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替堪)；细胞周期抑制剂(例如flavopyridols)和生物反应调节物。
如上所述，本发明的式I化合物对于它们的抗生成血管和/或血管通透性降低效应是重要的。期望所述本发明的化合物可用于广泛的疾病，包括癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、肥胖、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症和与视网膜血管增生如糖尿病视网膜病有关的眼病。
特别是，式I的化合物用于治疗多种癌症，包括(但不限于)-癌，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺(包括小细胞肺癌)、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤包括鳞状细胞癌；-淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；-骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；-间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；-中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和-其它肿瘤，包括深素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderoma色素变性、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
一般来说，由于激酶在细胞增殖调节中的关键作用，抑制剂可以作为可逆的细胞生长抑制剂，其可以用于治疗任何以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经-纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥大性疤痕形成、炎性肠疾病、移植排异反应、内毒素性休克和真菌感染。
式I的化合物可以降低或抑制细胞凋亡。在许多人类疾病中细胞凋亡反应是异常的。式I的化合物，作为细胞凋亡的调节剂，可以用于治疗癌症(包括但不限于以上所提到的那些类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、E-B病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)、预防AIDS在HIV-感染的个体内发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自身免疫性间质性肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠疾病和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于早老性痴呆、AIDS-相关的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性、脊柱肌肉萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞有关的局部缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化病、毒素诱发或与酒精有关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉与骨骼系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿斯匹林敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维变性、多发性硬化、肾脏疾病和癌性痛。
式I的化合物特别用于治疗酪氨酸激酶活性具有高度影响的肿瘤例如结肠、肺和胰腺肿瘤。通过给予本发明化合物的组合物，降低在哺乳动物宿主体内肿瘤的发展。
式I的化合物也可以用于治疗除癌症以外的、与通过生长因子受体如VEGFR-2起作用的信号转导途径有关的疾病。
本发明的化合物可以与药学的载体或稀释剂一起配制用于口服、静脉内或皮下给药。所述药用组合物可以以常规方法，用合适用于所述给药形式的固体或液体载体、稀释剂和附加剂制备。所述化合物可以以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂等形式口服给药。所述化合物可以以剂量大约在0.05-200mg/kg/天，优选低于100mg/kg/天，以单一剂量或以2-4个分剂量给药。生物测定VEGFR-2和FGFR-1激酶测定试剂 最终浓度贮存液 VEGFR-2 FGFR-1Tris pH7.0 20mM20mMBSA10mg/ml 25μg/ml25μg/mlMnCl2(1M) 1.5mM 0.5mMMgCl2(1M) -- 0.5mMDTT(1M)0.5mM 0.5mM于10％甘油中的酶贮存液 5ng/rxn 20ng/rxn(1mg/ml)Polyglu/tyr(10mg/ml) 80μg/ml30μg/mlATP(1mM) 2.5μM 1.0μMγ-ATP(10μCi/μl) 0.5μCi/ml 0.5μCi用于VGFR-2或FGFR-1测定的温育混合物含有合成的底物polyGlu∶Tyr(4∶1)、ATP、ATP-γ-33P和含有Mn++和/或Mg++、DTT、BSA和Tris缓冲液的缓冲液。通过加入酶启动所述反应并在60分钟后通过加入TCA到30％终止反应。使抑制剂到10mM(100％DMSO中)。在96孔板中进行测定。将化合物以1∶500在100％DMSO中稀释，然后以1∶10在水中稀释，使最终DMSO浓度为10％。向96孔板的B-H行中加入10μl的10％DMSO。向A行中加入20μl比运行条件高5倍浓度的化合物。用用于混合的10个移液器(pippetting phases)将10μl转移到每一行中，并在F行弃去10μl。G行是没有化合物的对照，H行是没有化合物和没有酶的对照。用Tomtec Quadra操作台传递酶和底物。
将平板用粘性平板盖覆盖，在27℃下温育60分钟，然后在冰上用TCA酸沉淀20分钟。用Tomtec或Packard FilterMate收获器将沉淀物转移到UniFilter-96、GF/C微量培养板上。在将Microscint-20混合物加入到UniFilter微量培养板的每一个干燥的孔中后，用PackardTopCount微量培养板闪烁计数器定量所掺入的放射活性来确定活性。
本发明化合物抑制VEGFR-2和FGFR-1激酶的IC50值为0.003-25μM之间。
HER1或HER2激酶测定在含有20mM Tris.HCl，pH7.5、10mM MnCl2、0.5mM二硫苏糖醇、0.1mg/ml牛血清清蛋白、0.1mg/ml poly(glu/tyr，4∶1)、1μMATP和4μCi/ml[γ-33P]ATP的激酶缓冲液中测定本发明的化合物。poly(glu/tyr，4∶1)是合成的多聚体，其作为磷酰基的受体并可以从SigmaChemicals购买得到。通过加入酶启动该激酶反应并将反应混合物在26℃下温育1小时。通过加入EDTA到50mM终止反应并通过加入三氯乙酸至5％使蛋白沉淀。通过在Packard Unifilter板上过滤回收沉淀的蛋白并在Topcount闪烁计数器中测定结合的放射活性的量。
为了制备重组HER1，将所述受体的胞质序列表达到作为GST融合蛋白的昆虫细胞中，经亲和层析将其纯化。将HER2的胞质序列亚克隆到杆状病毒表达载体pBlueBac4(Invitrogen)中并作为未标记蛋白表达到昆虫细胞中。通过离子交换层析将所述重组蛋白部分纯化。
本发明化合物抑制HER-1和HER-2激酶的IC50值为0.003-25μM之间。制备方法通常，式I的一些化合物可以根据以下方案和本领域技术人员已知的技术制备。
方案1 步骤1通过任选取代的2-甲酰基吡咯(产物1)与胺化剂如羟基胺-O-磺酸，在含水溶剂中，在室温下反应，随后在冷却下用碱如KOH处理完成第一步。化合物1可以经甲酰化如通过与磷酰氯和DMF反应，从取代的吡咯得到。甲基吡咯可以通过甲酰基吡咯的还原如通过与氢化铝锂反应得到。步骤2使产物2与碱如KOH水溶液在室温下反应，形成方案1的产物3。步骤3使化合物3与酰化剂如甲酸在含水溶剂中反应，形成方案1的产物4。步骤4将化合物4与碱如甲醇钠在甲醇中经加热环化，形成方案1的产物5。步骤5将化合物5例如用三溴氧化磷，在升高的温度下卤化，形成方案1的产物6。步骤6使化合物6与胺如苯胺在有机溶剂如乙腈中反应，形成方案1的产物7。
其中R1＝7-卤素的方案1的化合物7，可以从其中R1＝氢的方案1的化合物7通过与卤化剂如溴，在合适的溶剂如乙酸中反应制备。
方案2 E＝吸电子基团例如酯或硝基或酮X1＝卤素步骤1使甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)的阴离子与Michael受体如巴豆酸乙酯反应，得到双取代的吡咯1。TosMIC的阴离子可以通过在二甲亚砜(DMSO)中用碱如氢化钠(NaH)在室温下处理它的溶液或在四氢呋喃(THF)中用六甲基二硅氨烷锂在-78℃下处理它的溶液得到。步骤2用酰化剂如三氯乙酰氯，在路易斯酸如氯化铵存在下，在室温到50℃温度下处理吡咯1，随后用甲醇钠处理，可得到三取代的吡咯2。或者，根据公开的方法(M.Suzuki，M.Miyoshi，K.Matsumoto J.Org.Chem，1974，39，1980)，化合物2可以通过用2当量的异氰基乙酸乙酯，在碱如DBU存在下，在有机溶剂如THF中加热醛如乙醛得到。步骤3通过胺化剂如二苯基磷酰基羟基胺，在碱如氢化钠存在下，在室温下，在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，可以将吡咯2胺化。步骤4将N-胺化的吡咯3与甲酰胺一起在120-195℃温度下加热，可以经过环化形成1，2，4-三嗪4。步骤5将化合物4用卤化剂如三溴氧化磷，在60-115℃温度下，在共溶剂如1，2-二氯乙烷存在或不存在下处理，可以得到化合物5。步骤6使化合物5与胺如苯胺、在有机溶剂如DMF中反应，得到化合物6。或者，用杂环化合物如羟吲哚的阴离子，在有机溶剂如THF中处理化合物5得到。
方案3 其中Ra＝XR2，Rb＝如前所述的R6步骤1在从室温到80℃的温度下，将例如带有苄基的合适N-保护的甘氨酸酯加入到亚甲基丙二酸二烷基酯中，得到化合物1。步骤2在从-78℃到室温的温度下，在有机溶剂如THF中，用强碱如六甲基二硅氨烷锂处理，可以将化合物1环化形成吡咯2。步骤3通过用烷化剂如碘代甲烷或硫酸二甲基酯，在碱如碳酸钾存在下，在有机溶剂如丙酮或DMF中处理，可以将化合物2烷基化。步骤4当由基团如苄基任选保护时，通过催化剂如钯，在甲酸铵存在下氢化，可以完成化合物3的脱保护。步骤5用与方案2中所述类似的方法，可以将化合物4转化为化合物5。步骤6化合物5中酯基的水解可以通过用碱如氢氧化钾水溶液处理完成。得到的酸可以与胺，在偶合剂如DCC或PyBrop的存在下偶合。
方案4 其中，如前所述X＝NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14COO、NR15SO2、NR16SO2NR17。步骤1方案3的化合物5可以通过用碱如氢氧化钾水溶液处理转化成羧酸。所述酸可以通过用二苯基磷酰基叠氮化物，在醇如苄醇存在下，在有机溶剂如1，4-二噁烷中处理，进行Curtius重排得到化合物1。步骤2当任选由基团如苄酯基保护时，通过催化剂如钯氢化，可以完成氨基甲酸酯基团的脱保护。步骤3化合物2的氨基可以例如通过用羧酸，在偶合剂如DCC存在下处理酰化，或例如通过用磺酰氯处理磺酰化。或者，化合物2的氨基可以用烷基卤烷基化，或可以用醛，在还原剂如氰基硼氢化钠存在下进行还原胺化。
方案5 其中如前所述，Ra＝XR2；Rc、Rd＝R6；和R1＝H或COOR26。步骤1通过用草酸二烷基酯，在碱如甲醇钠存在下，在有机溶剂如甲醇中处理，可以将合适保护的化合物1(亚氨基二羧酸酯)环化。步骤2当由叔丁基酯任选保护时，化合物2可以例如用三氟乙酸(TFA)选择性脱保护，进行脱羧得到其中R1＝H的化合物3。省去步骤2形成其中R1＝COOR26的化合物3。步骤3通过与烷基化剂如硫酸二甲基酯反应，可以将化合物3的羟基醚化。步骤4当任选保护为苄基时，通过氢化可以将化合物4脱保护，得到化合物5。步骤5然后，以与方案3的步骤4中所述类似的方法，随后通过方案2的步骤3到6，可以将化合物5转化为化合物6。
方案6 X1＝卤素Re＝如上所述的R6步骤1方案2的化合物5可以例如用酚盐阴离子处理，在4-位上醚化。步骤2用还原剂如DIBAL，在有机溶剂如甲苯中还原，可以得到醇2。步骤3通过例如用MnO2，在升高温度下，在有机溶剂如甲苯中处理化合物2，可以完成所述醇的氧化。步骤4用氧化剂如m-氯代过苯甲酸(m-CPBA)，在有机溶剂如二氯甲烷中处理化合物3，随后用碱如碳酸氢钾水溶液水解，可以得到羟基化合物4。步骤5用试剂如碘代甲烷，在碱如NaH存在下，在从室温到100℃温度下，将化合物4中的酚基团烷基化，可以得到化合物5。步骤6通过在升高的温度下用酸如HCl水溶液处理，可以完成化合物5的水解，得到化合物6。步骤7用与在方案2中所述类似的方法，可以将化合物6转化为化合物7。
方案7 其中Rf、Rg＝如上所述的R2步骤1方案6的化合物3可以例如用膦酸酯如二乙基膦酰基乙酸甲酯，在有机溶剂如二氯乙烷中，在碱如NaH存在下进行Wittig反应，得到化合物1。步骤2通过用氢，在催化剂如钯存在下处理，可以将双键氢化。步骤3通过方案2中所述的方法，可以将化合物2转化为化合物3。步骤4如上所述，水解所述酯，随后将得到的酸与胺在偶合剂如DCC存在下偶合，可得到化合物4。
另外，式I的其它化合物可以用一般本领域技术人员已知的方法制备。尤其是，以下实施例提供另外的制备本发明化合物的方法。
现在通过以下操作实施例进一步说明本发明，所述实施例是本发明优选的实施方案。除另外指出，所有温度都是摄氏温度(℃)。在C18反相(RP)柱上进行HPLC层析，用水甲醇混合物和三氟乙酸作为缓冲溶液。这些实施例用于说明而不是限制本发明，并且可以理解，在如附带的权利要求书中所定义的本发明的精神和范围内还包括其它的实施方案。
实施例1 N-(4-氯代基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺A.4-溴代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将50mg(0.37mmol)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮[如在S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)中所述制备]和0.5g三溴氧化磷的混合物在60℃、氩气氛下加热20分钟。最初得到澄清的橙色的熔体，连续加热下其固化为黄色固体。剧烈搅拌下将冰加入到该固体中。用乙酸乙酯将所述混合物萃取两次。用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到63 mg粗制化合物A，为橙色油状物，其放置中结晶。(M+H)+＝198+，200+B.4-(4-氯代苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将60mg(0.3mmol)化合物A和38mg(0.3mmol)对-氯苯胺的1.5ml乙腈溶液在室温、氩气氛下搅拌过夜。得到白色沉淀物，经过滤将其分离。将滤饼悬浮在乙酸乙酯中并加入饱和NaHCO3，搅拌该混合物直至得到溶液。分离有机层并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到23mg(0.094mmol，31％)实施例1化合物，为白色固体。(M+H)+＝245+实施例2 2-甲基-5-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯酚如实施例1的化合物B所述，从实施例1的化合物A和3-羟基-4-甲基苯胺制备实施例2的化合物，为白色固体，产率49％。(M+H)+＝241+实施例3 N-(4-氯代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺如实施例1的化合物B所述，从实施例1的化合物A和2-氟代-4-氯苯胺制备实施例3的化合物，为白色固体，产率40％。(M+H)+＝263+实施例4
7-溴代-N-(4-氯代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺向26 mg(0.11mmol)实施例1的化合物的1ml乙酸溶液中滴加入19mg溴的100ml乙酸溶液。在加入过程得到白色沉淀物。在氩气氛下继续搅拌1小时。将该混合物蒸发至干燥并用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和NaHCO3处理。用盐水洗涤澄清无色有机层，干燥(MgSO4)并除去溶剂得到白色固体残余物。将该物质在15cc硅胶柱上快速层析。用氯仿(100％)洗脱，得到18mg(0.06mmol，50％)实施例4的化合物，为白色固体。(M+H)+＝323，325+实施例5 2-甲基-5-[(6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚A.2-甲酰基-3-甲基吡咯/2-甲酰基-4-甲基吡咯在0℃、氩气氛下，向3.15ml(41mmol)DMF中滴加入3.81ml(41mmol)磷酰氯。移去冷浴并继续搅拌15分钟。用9ml 1，2-二氯乙烷稀释所述溶液并再冷却至0℃。滴加入3.0g(37mmol)3-甲基吡咯的1，2-二氯乙烷(9ml)溶液。将该混合物加热至回流15分钟，冷却至0℃并在剧烈搅拌下加入16.2g(203mmol)乙酸钠的45ml水溶液。将该混合物在回流下加热20分钟并冷却至室温。分离水层并用二氯甲烷萃取两次。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机层直至pH为7，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到深色油状固体，将其经快速层析(10％EtOAc∶己烷)纯化，得到3.6g(89％)2-甲酰基-3-甲基吡咯和2-甲酰基-4-甲基吡咯的4∶1混合物，为浅黄色固体。
B.1-氨基-2-氨基羰基-4-甲基-吡咯将化合物A以异构体的混合物如在S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)中所述胺化形成1-氨基-2-氰基-3-甲基吡咯和1-氨基-2-氰基-4-甲基吡咯的2∶1混合物，合并产率为20％。如文献中所述，将腈的混合物水解形成化合物B以及1-氨基-2-氰基-3-甲基吡咯，其经快速层析分离(10％EtOAc∶己烷)。
C.6-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮如S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)中所述，从化合物B制备化合物C。
D.4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪用与实施例1化合物A和实施例1化合物B的2步骤顺序，使用3-羟基-4-甲基苯胺从化合物C制备实施例5化合物。(M+H)+＝255。
实施例6 N-(4-溴代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺如对于实施例1的化合物B所述，从实施例1的化合物A和2-氟代-4-溴代苯胺制备标题化合物，为白色固体，产率为57％。(M+H)+＝307，309。
实施例7 2-甲基-5-[(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚A.1-氨基-2-氨基羰基-3-甲基-吡咯将290mg(2.4mmol)1-氨基-2-氰基-3-甲基吡咯(如在实施例5的化合物B中所述制备)和3.5g(62mmol)氢氧化钾的水(2ml)和乙醇(28ml)溶液在回流下加热3小时。将该混合物蒸发接近干燥，用附加量的水稀释残余物并用乙酸乙酯(3x)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到274mg(82％)化合物A，为白色固体。
B.4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪如实施例5的化合物C和D中所述，从化合物A制备实施例7化合物。(M+H)+＝255实施例8 N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺使用2-氟代-4-溴代-苯胺，用与实施例1的化合物A和B的2步骤顺序，从5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮制备实施例8化合物，为白色固体，总收率29％。(M+H)+＝321，323。
实施例9 N-(4-溴代-2-氟代苯基)-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺用与实施例1的化合物A和化合物B的2步骤顺序，使用2-氟代-4-溴代-苯胺，从实施例5的化合物C制备实施例9化合物，为白色固体，总收率20％。该产物在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷快速层析纯化。(M+H)+＝321，323。
实施例10 1-[2，3-二氢-6-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酮如实施例1的化合物B中所述，从实施例1的化合物A和1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚制备实施例10化合物，为白色固体，产率为4％，用10％异丙醇/二氯甲烷作为萃取剂，在硅胶上用乙酸乙酯快速层析纯化。(M+H)+＝294。
实施例11 2-甲基-5-[(7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚A.2-甲基吡咯在室温和氩气氛下，向80ml 1M氢化铝锂的乙醚溶液(80mmol)中滴加入4.0g(40mmol)2-甲酰吡咯的溶液，滴加速度控制在保持缓慢的回流。继续回流6小时。通过以滴状、顺序加入3ml水(冷却的)、3ml 15％氢氧化钠和9ml水使多余的氢化物水解。经过滤除去得到的固体并将滤饼用附加量的醚洗涤。蒸发滤液至干燥并用二氯甲烷稀释深色油状残余物，干燥(MgSO4)并除去溶剂。蒸馏(库格尔若蒸馏器，700mm，100℃)得到的深色油状物，得到化合物A 1.13g(35％)，为澄清无色油状物。
B.2-甲酰-5-甲基-吡咯向冰冷却的、氩气氛下的0.54mlDMF中滴加入0.64ml POCl3。用温水浴将在加入期间固化的反应物轻微加热，并且在加入完成后，将澄清无色溶液搅拌另外20分钟。用3ml 1，2-二氯乙烷稀释该混合物，冷却，滴加入510mg(6.3mmol)化合物A的溶液。将该溶液在回流下加热15分钟，冰冷却并在剧烈搅拌下加入2.6g(31.5mmol)乙酸钠的溶液。将该混合物在80℃下加热20分钟，冷却至室温并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到深色油状残余物。将该物质在硅胶上用10％EtOAc∶己烷快速层析，得到化合物B 126mg(18％)，为浅褐色固体。
C.1-氨基-2-氰基-5-甲基-吡咯在室温、氩气氛下，将140mg(1.28mmol)化合物B的2ml二氯甲烷溶液快速滴加入到290mg(1.35mmol)MSH(O-1，3，5-三甲基苯磺酰基-羟基胺)的2ml二氯甲烷溶液中。得到深红色溶液，将其搅拌另外0.5小时。将该混合物用饱和NaHCO3洗涤两次，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到深红色油状物。在室温、氩气氛下，将该物质的5mlDMF溶液滴加入到102mg(2.56mmol)氢化钠的5mlDMF悬浮液中。红色被消耗，该反应物变为深黄色。继续搅拌另外0.5小时。将该混合物冰冷却并加入385mg(1.8mmol)MSH的5mlDMF溶液。冷却下继续搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释所述深色溶液并用水洗涤一次。将含水层用乙酸乙酯萃取一次。干燥(MgSO4)合并的有机层并除去溶剂。在硅胶上用20％EtOAc∶己烷快速层析得到的深红色油状物，得到化合物C100mg(65％)，为黄色固体。
D.1-氨基-2-氨基羰基-5-甲基-吡咯向1.1g(20mmol)KOH的2.5ml水溶液中加入100mg(0.82mmol)化合物C。将该悬浮液在室温下搅拌过夜并在50℃下加热4小时。经过滤除去得到的沉淀物。将滤饼溶于乙酸乙酯中，将溶液干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到化合物D58mg，为黄色固体。用乙酸乙酯3x萃取含水的滤液。干燥(MgSO4)合并的萃取液并除去溶剂，得到另外11mg化合物D，为黄色固体(总共为69mg，60％)。
E.7-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮将65mg(0.47mmol)化合物D的0.5ml甲酸溶液在100℃下加热4小时。除去溶剂后，将残余物在硅胶上用50％EtOAc∶己烷快速层析，得到化合物E53mg(76％)，为白色固体。
F.4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-7-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪用与实施例1化合物A和实施例1化合物B的2步骤顺序，用3-羟基-4-甲基苯胺，从化合物E制备实施例11化合物，为白色固体，总产率30％。将该产物在硅胶上用25％乙酸乙酯/己烷快速层析纯化。(M+H)+255。
实施例12 N-(4-溴代-2-氟代苯基)-7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺用与实施例1化合物A和实施例1化合物B的2步骤顺序，用2-氟代-4-溴苯胺，从化合物E制备实施例12，为白色固体，总产率33％。将该产物在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷快速层析纯化。(M+H)+＝321，323。
实施例13
5-[(5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚A.2-甲酰-3，5-二甲基吡咯在氩气氛、0℃下用5分钟，向二甲基甲酰胺(4.5mL，57.8mmol)溶液中滴加磷酰氯(57.8mmol)。除去冷浴并过15分钟后加入1，2-二氯乙烷(1.5mL)。将该反应混合物再在0℃下冷却并用15分钟滴加入2，4-二甲基吡咯(52.6mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液。将反应物加热至回流15分钟，然后冷却至室温。将乙酸钠(24g)的水溶液(75mL)缓慢加入到反应混合物中并将得到的混合物再加热至回流20分钟。将反应混合物冷却至室温后，用CH2Cl2稀释，用CH2Cl2(2×50mL)洗涤含水层。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。在硅胶上层析纯化粗制产物，用10％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到所需的化合物2-甲酰-3，5-二甲基吡咯5.2g(80％)。[M+H]+＝124.1，[M-H]-＝122.0B.5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮如[S.A.Patil，B.A.Otter和R.S.Klein，J.Het.Chem.，31，781-786(1994)]中所述，从A制备化合物B。因此，反应后除去甲酸，得到化合物B 5mg(95％)。1H NMR(CD3OD)δ7.40(s，1H)，2.15(s，1H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)C.5，7-二甲基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪如实施例1化合物B所述，通过用3-羟基-4-甲基苯胺处理化合物B制备标题化合物。因此，经制备性HPLC纯化后，得到5，7-二甲基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪14mg(25％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝269.2，ESI[M-H]-＝267.0；1H NMR(CDCl3)δ8.20(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.69(dd，J＝8.0，5.7Hz，1H)，6.25(s，1H)，2.58(s，3H)，2.43(s，3H)，2.07(s，3H)
实施例14 5-[(6-乙基-5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚以从3，5-二甲基吡咯制备实施例13化合物相似的方法，从2，4-二甲基-3-乙基吡咯制备标题化合物。因此，经制备性HPLC纯化后，得到5，7-二甲基-6-乙基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪19mg(21％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝297.3，[M-H]-＝295.1；1H NMR(CDCl3)δ9.67(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(br s，1H)，6.70(s，1H)，6.64(dd，J＝8.3，5.8Hz，1H)，2.64(q，J＝7.5Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.44(s，3H)，2.08(s，3H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)实施例15 5-[(5，6-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚A.3，4-二甲基吡咯的制备向装有无水乙醚(160 mL)的烧瓶中缓慢加入LiAlH4的THF(1M，71.01mmol)溶液。将该混合物在室温下搅拌15分钟。用15分钟将为固体的3，4-吡咯二羧酸二乙酯(5.0g，23.67mmol)分批加入到所述溶液中。然后将反应混合物在45℃(回流)下加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入Na2SO4.10H2O(15g)。将该混合物搅拌30分钟并缓慢加入15mL 10％NH4Cl水溶液，并将混合物搅拌另外15分钟。过滤混合物并用乙酸乙酯(3×20mL)漂洗残余物。经Na2SO4干燥滤液并在硅胶上层析纯化，用10-20％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到3，4-二甲基吡咯540mg(24％)。MS∶[M-H]-＝94.0B.5，6-二甲基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪以从3，5-二甲基吡咯制备实施例13化合物相似的方法，将化合物A转化为标题化合物。因此，经制备性HPLC纯化后，得到5，6-二甲基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪19mg(21％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝269.2，[M-H]-＝267.0；1H NMR(CDCl3)δ8.30(brs，1H)，7.54(s，1H)，7.14(s，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.45(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.97(s，3H)，1.85(s，3H)实施例16 5-[(5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚A.2-甲酰-3-乙基吡咯的制备如制备实施例5化合物A中所述，将3-乙基吡咯转化为化合物A和2-甲酰-4-乙基吡咯的混合物。[M+H]+＝124.1B.5-乙基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的制备以从实施例5化合物B制备实施例5化合物相似的方法，将以上得到的混合物转化为标题化合物。因此，经制备性HPLC纯化后，得到5-乙基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪22mg(26％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝269.2，[M-H]-＝267.1；1H NMR(CDCl3)δ 8.80(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.43(s，1H)，6.99-6.89(m，2H)，6.60(s，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，2.45(s，1H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)实施例17 5-[[2-(二甲基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基苯酚在氩气氛下，向4-氯代-2-二甲基氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-胺(50mg，0.26mmol)(Tetrahedron，3037，52，1996，JoséMa.Quintela，Maria J.Moreira和Carlos Peinador)的乙醇(2.5mL)溶液中加入5-氨基-邻-甲酚(35mg，0.28mmol)。将该反应混合物在75℃下搅拌过夜。冷却，从热的乙醇中重结晶沉淀出的固体，得到标题化合物52mg(72％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝284.2，ESI[M-H]-＝282.1；1H NMR(CDCl3)δ 7.52(s，1H)，7.13-6.98(m，4H)，6.58(s，1H)，3.15(s，6H)，2.19(s，3H)。
实施例18 4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A.3-乙酯基-4-苯基吡咯在-78℃下，用45分钟向1.0M六甲基二硅叠氮化锂的THF溶液(41mL，41mmol)中滴加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(8.1g，41mmol)的THF溶液。将该反应物搅拌另外45分钟后，用40分钟加入反式-肉桂酸乙酯(7.3g，41mmol)的THF(40mL)溶液。将该反应物加热至25℃并搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释所述反应物并用饱和NaHCO3洗涤。将含水层用乙酸乙酯萃取三次，干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上层析纯化，用20-30％梯度乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-乙酯基-4-苯基吡咯3.4g(41mmol)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.62(br s，1H)，7.57-7.12(m，6H)，6.73(s，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)B.3-乙酯基-4-苯基-5-甲酰吡咯以从3-甲基吡咯制备实施例5化合物A相似的方法，将化合物A转化为标题化合物(产率74％)。[M-H]-＝242C.3-乙酯基-4-苯基-5-氰基吡咯在氩气氛、室温下，向化合物B(0.55g，2.4mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(0.18g，2.6mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入乙酐(0.25mL，2.6mmol)并将该混合物在95℃下加热6小时。加入水和乙酸乙酯以猝灭反应并用乙酸乙酯萃取(3x)所述混合物。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并在硅胶上层析纯化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物C0.1g(17％)，为固体。1H NMR(CDCl3)δ 9.92(br s，1H)，7.52-7.30(m，6H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)D.1-氨基-3-乙酯基-4-苯基-5-氰基吡咯在0℃下，向NaH(60％于油中，33mg，0.83mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入化合物C(0.1g，0.42mmol)的DMF溶液(3mL)。10分钟后，在0℃下加入二苯基磷酰基羟基胺(0.19g，0.83mmol)，紧接着加入DMF(3mL)。在25℃下将该反应混合物搅拌2小时，然后用pH7的磷酸盐缓冲液(15mL)猝灭。将该混合物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在硅胶上层析纯化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物D94mg(85％)。1H NMR(CDCl3)δ10.2(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.35(m，5H)，5.12(s，2H)，4.27化合物(q，J＝7.1 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)E.5-苯基-6-乙酯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮向化合物D(94mg，0.4mmol)的甲醇(2mL)和水(2mL)溶液中加入过硼酸钠四水合物(0.28g，2mmol)。将反应混合物加热至50℃15小时，然后用水(5mL)猝灭。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取该混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物与甲酸一起在60℃下加热5小时。除去甲酸并在硅胶上层析纯化粗制产物，用2-5％梯度甲醇的氯仿溶液洗脱，得到化合物E26mg(26％)。[M-H]-＝282F.5-苯基-6-乙酯基-4-(3-羟基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将三溴氧化磷(130mg，5当量)与化合物E(26mg，0.092mmol)混合并加热至60℃45分钟。将该熔体倒入冰水中并用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。用饱和NaHCO3洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物溶于CH3CN(1.0mL)和DMF(0.2mL)中并加入5-氨基-邻-甲酚(16mg，0.13mmol)。将该反应混合物在氩气氛、25℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并首先在1mm硅胶板上径向层析，用2-5％梯度甲醇的氯仿溶液洗脱，然后经制备性TLC(硅胶，20％甲醇的氯仿液)纯化粗制产物，得到标题化合物6mg(17％)，为黄色固体。[M+H]+＝389；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.98(s，1H)，7.47-7.44(m，5H)，7.14(s，1H)，6.88(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.28(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，5.47(br s，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例19 4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯A.3-甲基吡咯-2，4-二羧酸二甲酯在-40℃、氮气氛下，向氯化铝(106.4g 798mmol)的二氯乙烷(700mL)悬浮液中滴加入三氯代乙酰氯(89mL，798mmol)。加入4-甲基吡咯-3-羧酸甲酯(37g，266mmol，通过与实施例18的化合物A类似的方法，用2-丁烯酸甲酯制备)的二氯乙烷溶液(200mL)，并将反应混合物逐渐加热至室温并搅拌过周末(65小时)。将冷的和预制备的氯化铝(53.2g)和三氯代乙酰氯(44.6g)的二氯乙烷溶液(450mL)加入到所述反应混合物中。另外24小时后，将该混合物小心地倒入冰水浴(2L)中并将其pH调到2.0。分离有机层并用二氯甲烷萃取含水层。用3NHCl、盐水洗涤合并的有机萃取液，然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到深色油状物。将该油状物溶于甲醇(400mL)中并在氮气氛下将得到的溶液冷却至0℃。向所述溶液中加入甲醇钠(25％于甲醇中)直至溶液的pH为10。1小时后，浓缩该混合物，然后用冰水(1L)稀释并将混合物的pH调到6。用二氯甲烷(3×1L)萃取混合物。用NaHCO3、盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。在硅胶上层析纯化得到的棕色固体，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到化合物A44.3g(84％)。MS∶[M+H]-＝196B.1-氨基-3-甲基吡咯-2，4-二羧酸二甲酯除了在加入水前除去大部分溶剂外，用与实施例18的化合物D相似的方法，从化合物A(46g，213mmol)制备化合物B。因此，在硅胶上层析纯化，用25-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱后，得到化合物B38g(84％)，为白色固体。ESI∶[M+H]+＝213.1C.5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸甲酯将化合物B(38g，179mmol)与甲酰胺(400mL)混合并加热至165℃6小时。用水(5mL)稀释反应物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。用乙醚/己烷(7/3)洗涤纯化粗制产物，得到化合物C33.4g(90％)，为白色固体。ESI MS∶[M-H]-＝206.0D.4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以与制备实施例18化合物F相似的方法制备标题化合物。因此，经制备性HPLC纯化后，得到标题化合物13.5mg(42％)，为黄色固体。ESI∶[M+H]+＝313.2；1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.36(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.90(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例20 4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸在0℃下，将1.0MLiOH水溶液(0.16mmol)加入到实施例19化合物(26mg，0.083mmol)的THF(0.6mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)混合物中。将反应混合物加热到25℃并搅拌2小时。加入附加量的LiOH溶液(0.5mL)并将反应物加热到50℃1.25小时。用5％HCl水溶液将该反应物的pH调到7并用乙酸乙酯(4×7mL)萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液并在真空中浓缩，得到标题化合物16mg(67％)，为灰白色固体。MS∶[M+H]+＝299.2；1H NMR(CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.27化合物(s，1H)，6.99(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.81(s，1H)，2.76(s，3H)，2.09(s，3H)实施例21 1-[[4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]羰基]-4-甲基哌嗪在25℃下，向实施例20的化合物(7mg，0.023mmol)的DMF(0.4mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(3.5μL，0.03mmol)、1-羟基苯并三唑(3mg，0.023mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7mg，0.05mmol)。24小时后，将该混合物浓缩，用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(5×2mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)洗涤合并的有机萃取液。在硅胶上层析纯化粗制产物，用5-10％梯度甲醇的氯仿液洗脱，得到标题化合物6.23mg(70％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝381.3；1H NMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.48(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82-3.44(m，2H)，2.54(s，3H)，2.53-2.28(m，6H)，2.27化合物(s，3H)，2.10(s，3H)实施例22 4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺用从实施例20化合物制备实施例21化合物相似的方法，将实施例20化合物(7mg，0.023mmol)转化为标题化合物6mg(65％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝395.3；1H NMR(DMF-d7)δ9.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.42(brs，1H)，7.10-7.05(m，2H)，3.49-3.47(m，12H)，2.49(s，3H)，2.14(s，3H)实施例23 4-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向实施例19(10.8mg，0.04mmol)的CH3CN(0.5mL)和甲醇(0.1mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(21μL的2.0MTHF溶液)。24小时后，TLC指示没有发生反应。加入DMF(0.2mL)和附加量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.1mL)并将反应混合物搅拌另外24小时。加入附加量的1.1当量三甲基甲硅烷基重氮甲烷后，LC/MS指示原料醇消失。加入乙酸(2滴)并在真空中浓缩反应混合物。首先在硅胶上层析纯化粗制产物，用2-5％梯度甲醇的氯仿液洗脱，然后经制备性HPLC层析纯化，得到实施例23化合物2.8mg(25％)，为白色固体。[M+H]+＝327.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.26(s，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，2.87(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例24
4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇在-78℃、氩气氛下，向实施例19化合物(23mg，0.08mmol)的CH2Cl2(1mL)悬浮液中加入二异丁基氢化铝(1.0M溶于甲苯中，0.15mL)。用45分钟将反应混合物逐渐加热至0℃。TLC指示原料保留并在0℃下加入1当量的二异丁基氢化铝。20分钟后，将反应混合物倒入酒石酸钾钠水溶液中并搅拌30分钟。周CH2Cl2(4×5mL)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并在硅胶上层析纯化，用5-10％梯度甲醇的氯仿液洗脱，得到实施例24化合物8mg(38％)，为固体。MS∶[M+H]+＝285.2；1H NMR(CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.19(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.62(s，3H)，2.20(s，3H)实施例25 4-[(3-羟基-4-甲基苯基)甲基氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯A.5-甲基-6-甲酯基-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在25℃、氩气氛下，向实施例19化合物(31mg，0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(19mg，0.13mmol)和咪唑(11mg，0.15mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌5小时，然后在-40℃下放置过夜。加入水并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取该混合物。用盐水(10mL)洗涤有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在硅胶上层析纯化，用25％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物A42mg(100％)。MS∶[M+H]+＝427.4B.5-甲基-6-甲酯基-4-(3-甲氧基-4-甲基苯基-N-甲基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在0℃下，向化合物A(29 mg，68μmol)的THF(0.7mL)溶液中加入NaH(5.5mg，0.14mmol)。搅拌10分钟后，加入甲基碘(17μL，0.27mmol)，随后加入DMF(80μL)并用1小时将反应混合物加热至25℃。冷却至0℃后，用pH7的磷酸盐缓冲液(1mL)猝灭反应物并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并在硅胶上层析纯化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脱。将残余物吸收到THF(1mL)中并冷却至0℃。加入氟化四丁基铵(0.1mL)并将反应物在氩气氛、0℃下搅拌45分钟。用pH7的磷酸盐缓冲液猝灭混合物并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取液并在1mm硅胶板上旋转层析纯化，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得到标题化合物10mg(50％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝327.3；1H NMR(CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.22(d，J＝7.7Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.26(s，3H)，2.09(s，3H)，1.79(s，3H)实施例26 2-甲基-5-[5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚A.5-甲基-6-羟基甲基-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在-78℃、氩气氛下，向实施例24的化合物A(42mg，0.1mmol)的CH2Cl2溶液(1mL)中加入二异丁基氢化铝(1.0M溶于甲苯中，0.30mL)。45分钟后，将该反应混合物倒入酒石酸钾钠水溶液中并在25℃下搅拌40分钟。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取该混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到化合物A，其没有进一步纯化而直接在下一步中使用。
B.5-(1，2，4-吡唑)甲基-6-羟基-4-(3-甲氧基-4-甲基苯基氨基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在0℃下，向化合物A(20mg，50μmol)的CH2Cl2溶液(1mL)中加入三乙胺(75μmol)和甲磺酰氯(55μmol)。将该反应混合物加热至25℃并搅拌1小时。在真空中浓缩该混合物。在0℃、氩气氛下，在一个单独的管形瓶中将1，2，4-三唑(10mg，0.15mmol)加入到NaH(6mg，0.15mmol)的DMF溶液(1mL)中。将该混合物加热到25℃并搅拌15分钟，然后冷却至0℃。将该甲磺酸酯溶于0.5mLDMF中并加入到第二个管形瓶中。将反应物加热到25℃并搅拌3小时。加入水(2mL)并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并经制备性TLC在1mm硅胶板上层析纯化，用5％甲醇的氯仿液洗脱。将得到的物质溶于THF中并冷却至0℃。加入氟化四丁基铵(2.0当量)并将该混合物在氩气氛、0℃下搅拌30分钟。浓缩该物质并经制备性TLC在1mm硅胶板上直接纯化，用5％甲醇的氯仿液洗脱两次，得到标题化合物2.1mg(10％)。MS∶[M+H]+＝336.2；1H NMR(CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.07(s，1H)，6.96(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.48(s，3H)，2.08(s，3H)实施例27
4-氯代-5-甲基-6-甲酯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将磷酰氯(2.5mL)与实施例19的化合物C(100mg，0.483mmol)混合并于100℃加热过夜。将该熔体冷却至室温并溶于乙酸乙酯中。用NaHCO3水溶液中和混合物并用乙酸乙酯萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机洗液并浓缩，得到实施例27化合物101mg(93％)。MS∶(M+H)+＝226.6实施例28 4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和二氢吲哚(21mg，0.177mmol)的CH3CN(1mL)中的混合物振荡4小时。加入DMF(0.2mL)并经制备性HPLC纯化粗制的混合物，得到实施例28化合物12.2mg(45％)，为白色固体。[M+H]+＝309.2；1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20(m，1H)，7.01(m，1H)，6.93-6.91(m，2H)，4.15(t，J＝7.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.35(s，3H)。
实施例29 4-[(3-羧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将实施例27化合物(20mg，0.09mmol)、三乙胺(0.1mL)和3-氨基苯甲酸(24mg，0.177mmol)的CH3CN(1mL)中的混合物振荡4小时。将混合物过滤，用CH3CN洗涤并经制备性HPLC纯化粗制物，得到实施例29化合物为固体。[M+H]+＝327.1；1H NMR(CDCl3)δ9.24(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(m，1H)，7.73-7.58(m，4H)，3.80(s，3H)，2.83(s，实施例 30 4-(1H-吲唑-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和6-氨基吲唑(18mg，0.13mmol)的CH3CN(1mL)和DMSO(0.5mL)中的混合物振荡4小时。将混合物过滤，用CH3CN洗涤并经制备性HPLC纯化粗制物，得到实施例30化合物，为白色固体(13mg，45％)。[M+H]+＝323.1；1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.4，4.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.91(s，3H)。
实施例31 4-[[3-羟基-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和4’-氨基-2’-羟基苯磺酰苯胺(18mg，0.13mmol)的DMF(1mL)中的混合物振荡4小时。经制备性HPLC纯化该混合物，得到实施例31化合物为固体(7mg，18％)。[M+H]+＝454.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.40(m，6H)，6.85(m，2H)，6.37(s，1H)，3.84(s，3H)，2.82(s，3H)。
实施例32 4-(2-苯并噻唑基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向NaH(60％，5mg，0.106mmol)的DMF(0.5mL)中的0℃混合物中加入2-氨基苯并噻唑(16mg，0.106mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟。将实施例27化合物(20mg，0.09mmol)加入到DMF(1mL)中。将反应混合物在25℃下搅拌45分钟，然后用pH7的磷酸盐缓冲液猝灭。用乙酸乙酯萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并经制备性HPLC纯化，得到实施例32化合物为固体(12mg，40％)。[M+H]+＝340.2；1H NMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.28(s，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例33 5-甲基-4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将磷酰氯与实施例19化合物(30mg，0.14mmol)混合并加热至100℃15小时。将该熔体冷却并浓缩以除去多余的试剂，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤萃取液，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到实施例27的氯化化合物。将该残余物溶于DMF(2mL)中并加入3-(甲基磺酰基氨基)苯胺(54mg，0.3mmol)。在氩气氛、25℃下将该反应混合物搅拌4小时。经制备性HPLC纯化粗制反应混合物。得到的物质似乎是所需化合物的盐。将该物质溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。蒸发溶剂得到实施例33化合物24mg(40％)。MS∶[M+H]+＝376.2；1H NMR(d-DMSO)δ8.89(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.34-7.32(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.02(s，3H)，2.82(s，3H)。
实施例34 4-[[3-(羟基磺酰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将实施例27化合物(20mg，0.09mmol)溶于DMF(1mL)中并加入氨基苯磺酸(23mg，0.13mmol)。室温下5小时后，经制备性HPLC纯化粗制的反应混合物。得到的物质似乎是所需化合物的盐。将该物质溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。蒸发溶剂得到实施例34化合物9.7mg(30％)。MS∶[M+H]+＝363.2；1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.82(d，J＝7.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，3.73(s，3H)，2.75(s，3H)。
实施例35 4-[[3-(肼基羰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以与制备实施例28化合物相似的方法，从3-氨基苯酰肼(30mg，0.2mmol)和实施例27化合物(30mg，1mmol)制备实施例35化合物，得到固体6mg(18％)。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(d-DMSO)δ7.79(s，1H)，7.58(s，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.23(br s，2H)，3.76(s，3H)，2.67(s，3H)。
实施例36 4-[[3-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以与实施例31所述相似的方法，用3-氨基苯磺酰胺(23mg，0.13mmol)处理实施例27化合物(20mg，0.09mmol)。蒸发萃取溶剂得到固体18.6mg(58％)。MS∶[M+H]+＝362；1H NMR(d-DMSO)δ9.08(s，1H)，8.18(s，2H)，7.98(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.42(s，2H)，3.81(s，3H)，2.84(s，3H)。
实施例37 4-[[3-[(丁基氨基)磺酰基]苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯以与实施例31所述相似的方法，用N-丁基-3-氨基-苯磺酰胺(30mg，0.13mmol)处理实施例27化合物(20mg，0.09mmol)。蒸发萃取的溶剂得到固体31mg(89％)。MS∶[M+H]+＝418.2；1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，3.82(s，3H)，2.93-2.89(m，2H)，2.81(s，3H)，1.44-1.18(m，4H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例38 4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯将实施例27化合物(20mg，0.09mmol)溶于DMF(1mL)中并加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(16mg，0.13mmol)。在氩气氛、25℃下将反应混合物搅拌2.5小时。浓缩粗制的反应混合物并直接在硅胶上经层析纯化，用25-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脱。将得到的物质溶于乙醇(2mL)中并加入乙醇钠(20％，0.3g，10当量)。将混合物在75℃下搅拌3小时。将粗制产物直接经制备性HPLC纯化，得到灰白色固体4.3mg(15％)。MS∶[M+H]+＝314.2；1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)7.93(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.09(br s，1H)，6.74(d，J＝8.8 Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，2.86(s，3H)。
实施例 39 4-[(3-氰基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氨基苄腈(21mg，0.177mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝308.2；1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝6.3Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，3.82(s，3H)，2.89(s，3H)。
实施例40 4-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3’-氨基乙酰苯胺(27mg，0.177mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝340.2；1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.51(s，1H)，7.20-7.07(m，3H)，3.80(s，3H)，2.84(s，3H)，1.90(s，3H)。
实施例41 4-[(3-氟代-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氟代-4-甲基苯胺(17mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝315.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.19-7.09(m，3H)，3.81(s，3H)，2.87(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例42 5-甲基-4-[(4-甲基-3-硝基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-硝基-4-甲基苯胺(20mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝342.2；1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.19(d，J＝6.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.89(s，3H)，2.54(s，3H)。
实施例43 4-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氰基-4-甲基苯胺(18mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝323.2；1H NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.87(s，3H)，2.48(s，3H)。
实施例44 4-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚(23mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝366.2；1H NMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.51(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.03(t，J＝7.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例45 4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氨基-4-甲基苯胺(16mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝312.2；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.11(s，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.85(s，2H)，2.18(s，3H)。
实施例46 4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和2-氟代-4-溴代苯胺(25.1mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝379.1；1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60(br s，1H)，7.30(m，2H)，3.82(s，3H)，2.86(s，3H)。
实施例47 4-(5-异喹啉基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-氨基-异喹啉(19mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝334.2；1H NMR(CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.7，4.2Hz，1H)，6.01(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.71(s，3H)实施例48 4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3，4-二甲基苯胺(16mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝310.2；1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.84(s，3H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)
实施例49 4-[[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-氨基-5-(羟基甲基)-2-甲基苯胺(18mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝327.2；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(s，1H)，7.36-7.21(m，3H)，4.65(s，2H)，3.80(s，3H)，2.87(s，3H)，2.28(s，3H)实施例50 4-[(4-溴代-3-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和4-溴代-3-甲基苯胺(25mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝376.2；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.20(m，1H)，3.81(s，3H)，2.84(s，3H)，2.35(s，3H)
实施例51 4-[(4-氯代-3-硝基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和4-氯代-3-硝基苯胺(23mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝362.7；1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.75(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，3.83(s，3H)，2.89(s，3H)实施例52 4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)胺(20mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝340.3；1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.24(s，1H)，7.14(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4，2.4 Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.80(s，3H)，2.83(s，3H)
实施例53 5-甲基-4-[[2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯胺(27mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝390.2；1H NMR(CDCl3)δ8.04(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.09-6.99(m，2H)，3.82(s，3H)，3.00(s，3H)，2.89(s，3H)，2.28(s，3H)实施例54 5-甲基-4-[[4-甲基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯在0℃下，向实施例53化合物(16mg，51μmol)的吡啶(1mL)溶液中加入4-甲基-3-[(甲基磺酰基)苯胺(4.4μL，87μmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时，然后加热至25℃并搅拌4小时。加入水(5mL)并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取所述混合物。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取液并干燥(Na2SO4)。在硅胶上经层析纯化粗制产物，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得到固体6.9mg(30％)。MS∶[M+H]+＝390.2；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27化合物(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.82(s，3H)，3.03(s，3H)，2.86(s，3H)，2.24(s，3H)
实施例55 4-[(3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-羟基苯胺(14mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝299.1；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(s，1H)，7.30(br s，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.68(s，3H)实施例56 4-[[2-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和3-(氨基磺酰基)苯胺(23mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝362.1；1H NMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，5.53(s，2H)，3.80(s，3H)，2.73(s，3H)。
实施例57
4-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(28mg，0.124mmol)和5-氨基-2-甲氧基-苯酚(20mg，0.148mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝329.2，1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，5.73(s，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，2.84(s，3H)。
实施例58 4-[(3-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例28类似的方法，从实施例27化合物(28mg，0.124mmol)和3-氨基-2-甲基苯酚(18mg，0.148mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝313.2；1H NMR(CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，6.97(t，J＝7.6 Hz，1H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.66(s，3H)，2.55(s，3H)。
实施例 59 4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例29类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)胺(27mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝324.2；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，6.97(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)，2.55(s，3H)。
实施例60 5-甲基-4-[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例30类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(5-甲基-2-吡啶基)胺(14mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS[M+H]+＝298.2；1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.37(d，J＝8.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.44(s，3H)，1.92(s，3H)实施例61 4-[(1H-苯并三唑-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例30类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(1H-苯并三唑-5-基)胺(14mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝324.2；1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.49(s，3H)。
实施例62 4-[(1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例30类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基)胺(14mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝314.2；1H NMR(d-DMSO)δ8.09(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.55(m，2H)，7.47(s，1H)，3.81(s，3H)，2.56(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例63 4-[[3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和[3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯基]胺(14mg，0.13mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝376.2；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)，2.55(s，3H)。
实施例64 4-[(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-异吲哚-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-异吲哚-5-基)胺(16mg，0.1mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝352.1；1H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.18-8.04(m，3H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.84(s，3H)。
实施例65 4-[[3-(羟基甲基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(18mg，0.08mmol)和[3-(羟基甲基)苯基]胺(12mg，0.1mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝313.1；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9 Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.81(s，3H)，2.88(s，3H)。
实施例66 4-(1H-吲哚-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(18mg，0.08mmol)和1H-吲哚-6-基胺(13mg，0.1mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝322.1；1H NMR(CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.76(d，J＝3.0Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.72(s，3H)。
实施例 67 4-[(3-羧基-4-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(22mg，0.1mmol)、5-氨基水杨酸(23mg，0.15mmol)和1滴三乙胺制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝343.1；1H NMR(d-DMSO)δ8.80(s，1H)，8.10-8.03(m，3H)，7.90(s，1H)，7.75(m，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.82(s，3H)。
实施例68 5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(22mg，0.1mmol)和5-氨基水杨酸(28mg，0.15mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝322.1；1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.86(s，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.26(m，3H)，7.19-6.95(m，5H)，3.82(s，3H)，2.85(s，3H)。
实施例69 5-甲基-4-[(1，2，3，4-四氢-1，4-二氧代-6-2，3-二氮杂萘基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(22mg，0.1mmol)和(1，2，3，4-四氢-1，4-二氧代-6-2，3-二氮杂萘基)胺(27mg，0.15mmol)制备标题化合物。MS∶[M-H]-＝365-。
实施例70 4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(22mg，0.1mmol)和(1，2，3，4-四氢-1，4-二氧代-6-2，3-二氮杂萘基)胺(19mg，0.15mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝342.2；1H NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，2.84(s，3H)。
实施例71 5-甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.044mmol)和[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]胺(20mg)制备标题化合物，得到固体9.1mg(50％)。MS∶[M+H]+＝413.2；1H NMR(CDCl3)δ8.00(m，3H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.35-7.25(m，7H)，5.54(s，2H)，3.93(s，3H)，2.80(s，3H)。
实施例72 4-[[6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.044mmol)和[6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基]胺(14mg，0.09mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(d-DMSO)δ10.51(s，1H)，8.87(s，1H)，8.53(s，1H)，8.14-8.01(m，3H)，7.93(s，1H)，3.80(s，3H)，2.83(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例 73 5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.044mmol)和1H-吡唑-3-基胺(7mg，0.09mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝273.2；1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝7.2Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，6.45(br s，1H)，3.84(s，3H)，2.85(s，3H)。
实施例74
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.044mmol)和4-甲氧基苯胺(11mg，0.09mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝313.2；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.83(s，1H)，7.44(d，J＝6.9 Hz，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)。
实施例75 4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.044mmol)和3，4-二甲氧基苯胺(14mg，0.09mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝343.2；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H，7.85(s，1H)，7.21(s，1H)，7.00(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，3.84-3.82(3s，9H)，2.88(s，3H)。
实施例76 通过与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(23mg，0.10mmol)和1，3-二羟基苯(17mg，0.15mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝300；1H NMR(CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.92(s，2H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，6.78-6.70(m，2H)，3.86(s，3H)，2.82(s，3H)。
实施例77 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将羟吲哚(5.32g，40mmol)的THF(150ml)和DMF(35ml)溶液用氩气清洗脱氧。向该冰浴中的混合物中加入氢化钠(60％，油中，1.7g，42mmol)。30分钟后，加入实施例27化合物(3.38g，15mmol)。1小时后，用乙酸中和得到的混合物。在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将溶液浓缩成固体残余物，将其用二氯甲烷和乙醚研磨，得到标题化合物，为橙色固体(3.5g，72％)。MS∶[M+H]+＝323.1；1H NMR(CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.74(s，1H)，7.37(s，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例 78 4-(2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(22mg，0.10mmol)和N-甲基羟吲哚(22mg，0.15mmol)制备标题化合物，为黄色固体。MS∶[M+H]+＝337.2；1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.40(s，1H)，7.16(m，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，5.28(s，1H)，3.86(s，3H)，3.36(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例79 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(23mg，0.1mmol)和2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑(40.2mg，0.3mmol)制备标题化合物，为浅黄色固体(12mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.21-7.10(m，4H)，3.88(s，3H)，2.51(s，3H)。
实施例80 5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-3-氧代-1-喹喔啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯将实施例27化合物(23mg，0.1mmol)与1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-酮(44.4mg，0.3mmol)在DMF(0.5mL)中，于50℃搅拌1小时。加入水并收集得到的固体物质，用水洗涤并干燥。用甲醇研磨该物质，过滤再干燥得到白色固体20mg(59％)。1H NMR(d-DMSO)δ8.30-8.25(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，6.83(br s，2H)，4.38(s，2H)，3.73(s，3H)，2.49(s，3H)，1.72(s，3H)。
实施例81 4-[2，3-二氢-5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(24mg，0.1mmol)和[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代-1H-吲哚(90mg，0.4mmol)制备标题化合物。经制备性HPLC纯化后，收集所需的物质，浓缩并用NaHCO3水溶液中和。收集固体并干燥得到黄色固体(6mg，14％)。1H NMR(CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.69(s，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.87(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例 82 4-氯代-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A.4-乙基吡咯-3-羧酸乙酯通过与制备实施例18的化合物A类似的方法，从反式-2-戊烯酸乙酯制备化合物A。
B.5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸乙酯通过与从实施例19化合物A制备实施例19化合物C类似的方法，从以上化合物A制备。
C.4-氯代-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与制备实施例27化合物类似的方法，从化合物B制备。MS∶[M+H]+＝254.6。
实施例83 5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例31类似的方法，从实施例82化合物(290mg，1.23mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(229mg，1.85mmol)得到标题化合物(369mg，88％)。MS∶[M+H]+＝342.2；1H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.25(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(s，6H)。
实施例 84 5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸向实施例83化合物(7mg，0.02mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入2.0M氢氧化钠水溶液(0.2mL，0.4mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌3小时。在真空中除去甲醇并用1NHCl水溶液将残余物的pH调至1。用CH2Cl2萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并在真空中浓缩，得到白色固体4 mg(65％)。MS∶[M+H]+＝314.1；1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88(m，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例85 5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向实施例84化合物(3mg，0.01mmol)的甲醇(0.3mL)和甲苯(0.7mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(100μL，2.0M THF溶液。30分钟后，加入乙酸和甲醇并将反应混合物在真空中浓缩。在硅胶上层析纯化粗制产物，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到白色固体3mg。MS∶[M+H]+＝328.1；1H NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.01(s，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，3.32(q，J＝7.6Hz，2H)，1.56(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例86 [4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯基甲酯在氩气氛下，向加有粉状的4分子筛的实施例84化合物(36mg，0.12mmol)的1，4-二噁烷(1.4mL)悬浮液中加入三乙胺(19μL，0.14mmol，1.2当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(30μL，0.14mmol)。将该混合物在85℃下加热1小时，然后加入苄醇(24μL，0.23mmol)。将反应混合物在85℃下加热15小时。过滤该混合物并在真空中浓缩，直接在1mm硅胶板上经旋转层析直接纯化，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得到黄色固体29mg(60％)。MS∶[M+H]+＝419.2；1H NMR(CDCl3)δ8.27化合物(d，J＝2.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.7 Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.43-7.35(m，5H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(br s，1H)，5.24(s，2H)，3.96(s，3H)，2.82(q，J＝7.7Hz，2H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)。
实施例87 5-乙基-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例31类似的方法，从实施例82化合物(24mg，0.095mmol)和3-羟基-4-甲基苯胺(17mg，0.14mmol)得到标题化合物，为固体。MS∶[M+H]+＝339.1；1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.59(s，1H)，7.10(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(q，J＝7.6Hz，2H)，3.20(m，2H)，2.11(s，3H)，1.34(t，J＝7.6 Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4 Hz，3H)。
实施例88 5-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例31类似的方法，从实施例82化合物(15mg，0.06mmol)和4-甲氧基苯胺(11mg，0.09mmol)得到标题化合物，为固体。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.11(m，2H)，1.33(q，J＝7.1Hz，3H)，1.26(m，3H)。
实施例89 4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例31类似的方法，从实施例82化合物(15mg，0.06mmo1)和1，3-二氨基-4-甲基苯(19mg，0.09mmol)得到标题化合物，为固体。MS∶[M+H]+＝340.2；1H NMR(CDCl3)δ 7.93(br s，2H)，7.91(s，1H)，7.13(s，1H)，7.00(d，J＝6.4Hz，1H)，6.76(d，J＝6.4Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(q，J＝7.6Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.32-1.23(m，6H)。
实施例 90 4-[(6-氯代-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例31类似的方法，从实施例82化合物(10mg，0.044mmol)和5-氨基-2-氯代-吡啶(12mg，0.088mmol)得到标题化合物，为固体。MS∶ESI[M+H]+＝346.3；1H NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.28(q，J＝7.6Hz，2H，1.31-1.15(m，6H)。
实施例91 5-乙基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例31类似的方法，从实施例82化合物(10mg，0.044mmol)和6-氨基吲唑(10mg，0.088mmol)得到标题化合物，为固体。MS∶[M+H]+＝351.2；1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.97(m，3H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例92 5-乙基-4-[(4-羟基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例31类似的方法，从实施例82化合物(10mg，0.04mmol)和4-氨基苯酚(9mg，0.08mmol)得到标题化合物，为固体。MS∶[M+H]+＝327.2；1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.34(m，1H)，7.13(s，1H)，6.77(m，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(q，J＝7.6Hz，2H)，1.34-1.25(m，6H)。
实施例93
5-乙基-4-[[4-甲基-3-(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯在0℃下，向实施例89化合物(12mg，0.035mmol)的吡啶(0.35mL)和CH2Cl2(0.7mL)溶液中加入甲磺酰氯(4.8mg，0.04mmol)。将反应混合物加热至25℃并搅拌4小时。加入CH2Cl2并用NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，干燥(Na2SO4)。在硅胶上层析纯化粗制产物，用30-50％梯度乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到固体。MS∶[M+H]+＝318.2；1HNMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.31(q，J＝7.4Hz，3H)，3.38(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.38(s，3H)，1.40(m，6H)。
实施例94 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯通过与实施例77方法F类似的方法，从实施例82化合物(24mg，0.1mmol)与羟吲哚(17mg，0.14mmol)反应得到标题化合物，为黄色固体。MS∶[M+H]+＝351.2；1H NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，4.39(q，J＝7.6Hz，2H)，2.81(m，2H)，1.45(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例95 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸向实施例77化合物(3.3g，10.2mmol)的甲醇(600mL)溶液中加入氢氧化钾(1N水溶液，200mL)并将该混合物用氩气清洗脱氧。将反应混合物加热至60℃20小时。将反应混合物冷却并浓缩至大约50mL，用浓HCl将残余物酸化至pH4。收集黄色固体，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(2.9g，92％)。MS∶[M+H]+＝307.1；1H NMR(CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.71(s，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.94-6.86(m，2H)，2.45(s，3H)。
实施例96 4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A.[[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(苯基甲基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯将N-苄基甘氨酸乙酯(5.79g，30mmol)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(6.48g，30mmol)混合在120℃下搅拌1小时。该粗制产物直接用于下一步反应中。
B.1-苯基甲基-3-羟基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯在50℃下，向NaH(60％，于油中，用己烷洗涤，500mg，12.5mmol)的甲苯(10mL)悬浮液中滴加入化合物A(3.63g，10mmol)的甲苯(30mL)溶液。2小时后，将该混合物倒入冰水中，用1N HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取该混合物三次并干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，在真空中浓缩。在硅胶上层析纯化粗制产物，用50％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物B2.70g(85％)，为粉红色油状物。
C.1-苯基甲基-3-甲氧基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯在室温下，将化合物B(634mg，2mmol)与甲基碘(300mg，2.1mmol)和碳酸钾(500mg)一起在丙酮中搅拌10小时。将混合物过滤、浓缩并在硅胶上层析纯化，用33％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物C470mg(71％)，为凝胶状物。
D.3-甲氧基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯将溶于乙醇(1L)中的化合物C(27g，81.5mmol)与披钯碳(10％，4g)和甲酸铵(28mg)混合并在40psi、90℃下氢化18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。在硅胶上层析纯化粗制产物(棕色油状物)，用25％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到褐色固体13g(66％)。
E.1-氨基-3-甲氧基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯在氮气氛、0℃下，向搅拌的NaH(60％，于油中，1.76g，70mmol)的DMF(350mL)悬浮液中滴加入化合物D(13g，54mmol)的DMF(200mL)溶液。30分钟后，将混合物用DMF(750mL)稀释并一次性加入二苯基磷酰基羟基胺(15.7g，67.4mmol)，并将反应混合物加热至室温。6小时后，将混合物浓缩并用水(1L)稀释残余物，用乙酸乙酯(3×1L)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，浓缩并在硅胶上层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到固体13g(93％)。
F.4-羟基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯将化合物E(100mg，0.39mmol)与甲酰胺(1mL)混合并在180℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(5mL)稀释。收集所形成的固体，用水洗涤并干燥，得到化合物F70mg，(76％)。
G.4-氯代-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯将磷酰氯(1mL)与化合物F(23.7mg，0.1mmol)混合并在回流下加热2小时。将该熔体冷却至室温并经旋转蒸发器除去磷酰氯。所述粗制产物直接用于偶合反应。
H.4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向化合物G(0.1mmol，粗制)的乙腈(2mL)溶液中加入5-氨基-邻-甲酚(24.6mg，0.2mmol)并将混合物搅拌1小时。将得到的粘淤浆溶于甲醇中并经制备性HPLC纯化。收集所需部分，浓缩并用NaHCO3水溶液中和。收集得到的固体物质并干燥，得到标题化合物11.0mg(32％)。MS∶[M+H]+＝343；1H NMR(CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.33(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，lH)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(q，J＝7.0 Hz，2H)，4.13(s，3H)，2.18(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例 97 4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯用与制备实施例96的化合物H类似的方法，从实施例96的化合物G(0.2mmol)和4-溴代-2-氟代-苯胺(76mg，0.3mmol)制备标题化合物。因此，当该反应完成时，将反应物浓缩并用1N HCl水溶液洗涤得到固体，将其用NaHCO3水溶液和水研磨，然后干燥得到白色固体58mg(70.9％)。MS∶[M+H]+＝409，411(1∶1)；1H NMR(d-DMSO)δ8.83(s，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.90(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.24(q，J＝7.5Hz，2H)，3.97(s，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例98 4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A.4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸将实施例97(40.9mg，0.1mmol)的甲醇(2mL)溶液与2N NaOH水溶液(1mL)搅拌72小时。然后将该混合物在回流下加热2小时。浓缩该混合物，用1N HCl水溶液酸化并用水洗涤得到的固体并干燥，得到固体38mg(100％)。
B.4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺在25℃下，向化合物A(14mg，0.037mmol)的DMF(0.2mL)溶液中加入1-(2-氨基乙基)-吡咯烷(10mg，0.088mmol)、1-羟基苯并三唑(10mg，0.063mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(20mg，0.105mmol)。将反应混合物搅拌24小时。经制备性HPLC纯化粗制产物，收集产物并转化为它的HCl盐，冻干得到标题化合物9.5mg(50％)。MS∶[M+H]+＝477，479(1∶1)；1H NMR(CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73(d，J＝9.7Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，4.18(s，3H)，3.84-3.78(m，4H)，3.48-3.45(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.21-2.05(m，4H)。
实施例99
4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向实施例98的化合物A(20mg，0.052mmol)的DMF(1mL)溶液中加入1-(2-甲基氨基乙基)-吡咯烷(10mg，0.078mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鳞(25mg，0.056mmol)。1小时后，在25℃下将该混合物直接经制备性HPLC纯化，收集产物并转化为它的HCl盐，冻干得到标题化合物22mg(80％)。MS∶[M+H]+＝491，493(1∶1)；1H NMR(CD3OD)δ8.27化合物(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，4.09(s，3H)，3.99-3.96(m，4H)，3.85(br s，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.29-3.15(m，5H)，2.19-2.07(m，4H)。
实施例100 5-甲氧基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯将实施例96的化合物G(0.1mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(62mg，0.5mmol)的CH3CN(0.5mL)溶液搅拌2小时。将粗制混合物经制备性HPLC纯化。收集所需物质，浓缩并用NaHCO3水溶液中和。收集固体，用水洗涤并干燥，得到红色固体12.5mg(36％)。MS∶[M+H]+＝344；1HNMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8 Hz，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.89(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例101 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯向NaH(60％，44mg，1.1mmol)的THF(1mL)悬浮液中加入羟吲哚(133mg，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入实施例96的化合物G(0.1mmol)。将反应物在25℃下搅拌2小时。经制备性HPLC纯化，随后在硅胶上层析纯化粗制产物，用乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体5.5mg(16％)。MS∶[M+H]+＝353；1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，0.4H)，8.10(s，0.6H)，7.79(s，1H)，7.75-6.88(m，4H)，4.33(m，2H)，3.57(s，3H)，1.37(m，3H)。
实施例102 4-[5-(氨基羰基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例73类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-氨基羰基二氢吲哚(23mg，0.14mmol)制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝366.2；1H NMR(CDCl3/CD3OH)δ7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.48(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例103 5-甲基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(11mg，0.05mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(7mg，0.07mmol)制备标题化合物，为白色固体。MS∶[M+H]+＝287.2；1H NMR(CDCl3加有一滴CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，6.59(s，1H)，3.81(s，3H)，2.84(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例104 4-(2，3-二氢-3-氧代-1H-吲唑-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例31类似的方法，从实施例27化合物(13mg，0.06mmol)和3-吲唑酮(12mg，0.09mmol)制备标题化合物，为白色固体(4.6mg，26％)。MS∶[M+H]+＝324.2；1H NMR(CDCl3)δ9.65(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，3.86(s，3H)，2.84(s，3H)。
实施例105 4-(2，3-二氢-3-氧代-1H-吲唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例77类似的方法，从实施例27化合物(16mg，0.07mmol)和3-吲唑酮(14mg，0.11mmol)制备标题化合物，为白色固体(4.1mg，20％)。[M+H]+＝324；1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.83-7.81(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.46(s，1H)，3.87(s，3H)，2.66(s，3H)。
实施例106 4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯用从2，4-二甲基吡咯制备实施例13化合物类似的方法，从吡咯-3，4-二羧酸二乙酯制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝404.2；1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.34-4.28(m，4H)，2.17(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，6H)
实施例107 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯除了如实施例77中所述用THF和DMF的混合物作为溶剂完成最后步骤外，用制备实施例106化合物类似的方法，从吡咯-3，4-二羧酸二乙酯制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝395.2；1H NMR(CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.55(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.01-6.76(m，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例108 [4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]羧酸苯甲基酯A.5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯在氩气氛下，向加有粉状4分子筛的实施例20化合物(11.5mg，60μmol)的1，4-二噁烷(0.6ml)溶液中加入三乙胺(10μL，71μmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(15 μL. 71μmol)和苄醇(12μL，0.12mmol)。将反应物在50℃下加热15小时。在真空中浓缩该混合物并直接在硅胶上层析，用2-5％梯度的甲醇的氯仿液洗脱，得到白色固体8 mg(50％)。[M+H]+＝299.2。
B.[4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯将三溴氧化磷(5当量)与化合物A(16mg，0.054mmol)混合并加热至60℃20分钟。将该熔体倒入冰水中并用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。用NaHCO3水溶液洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物溶于CH3CN(0.5mL)和DMF(0.1mL)的混合物中并加入5-氨基-邻-甲酚(10mg，0.081mmol)。在氩气氛、25℃下将反应混合物搅拌过夜。在真空中除去溶剂并在1mm硅胶板上旋转层析纯化粗制产物，用2％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到白色固体3.8mg(20％)。MS∶[M+H]+＝404.2；1H NMR(CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.70(s，1H)，7.44-7.31(m，5H)，7.16(s，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.48(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例109 [4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯用制备实施例108化合物类似的方法，将实施例95化合物(29mg，0.09mmol)转化为标题化合物，得到标题化合物为黄色油状物(5mg，13％)。MS∶[M+H]+＝414；1H NMR(CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.41-7.34(m，5H)，7.17-7.14(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.44(s，1H)，5.23(s，2H)，2.12(s，3H)。
实施例110 4-(5-氟代-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-氟代羟吲哚(27mg，0.18mmol)制备标题化合物，为黄色固体(9mg，28％)。MS∶[M+H]+＝341.2；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.48(s，1H)，6.87(m，3H)，3.91(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例111 4-[5-(氨基磺酰基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-氨基磺酰基羟吲哚(38mg，0.18mmol)制备标题化合物，为黄色固体(10mg，28％)。MS∶[M-H]-＝400.1；1H NMR(CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例112
4-[2，3-二氢-5-[[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]磺酰基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(20mg，0.09mmol)和5-(吗啉基乙基氨基)磺酰基羟吲哚(59mg，0.18mmol)制备标题化合物，为黄色固体(8mg，10％)。MS∶[M+H]+＝515.2；1H NMR(CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80(m，2H)，3.30-3.12(m，8H)，2.30(s，3H)。
实施例 113 4-[2，3-二氢-2-氧代-5-[[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]磺酰基]-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-(2-吡咯烷基乙基氨基)磺酰基羟吲哚(27mg，0.09mmol)制备标题化合物，为黄色固体(12mg，52％)。MS∶[M+H]+＝499.2；1H NMR(CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(m，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.74(m，2H)，3.33(m，4H)，3.30(m，2H)，2.40(s，3H)，2.17-2.24(m，4H)。
实施例114 4-[2，3-二氢-5-(4-吗啉基磺酰基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-吗啉基磺酰基羟吲哚(26mg，0.09mmol)制备标题化合物，为黄色固体(10mg，47％)。MS∶[M+H]+＝472.2；1H NMR(CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.88(m，2H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.74-3.70(m，4H)，3.36-3.30(m，4H)，2.41(s，3H)。
实施例115 4-[2，3-二氢-5-[[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，随后经氟化四丁基铵脱甲硅烷基作用，从实施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)磺酰基羟吲哚(34mg，0.1mmol)制备标题化合物，为黄色固体(14mg，60％总收率)。MS∶[M+H]+＝446.2；1H NMR(CDCl3/CD3OH)δ7.84(s，1H)，7.55(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.20(s，3H)。
实施例116 4-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-二甲基氨基磺酰基羟吲哚(22mg，0.09mmol)制备标题化合物，为黄色固体(9mg，47％)。MS∶[M+H]+＝430；1H NMR(CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.73(s，6H)，2.43(s，3H)。
实施例117 4-[2，3-二氢-5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-甲基氨基磺酰基羟吲哚(22mg，0.09mmol)制备标题化合物，为黄色固体(2mg，10％)。MS∶[M-H]-＝414；1H NMR(CDC3/CD3OH)δ7.98(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例118 4-(5-氰基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用与实施例32类似的方法，从实施例27化合物(10mg，0.05mmol)和5-氰基羟吲哚(16mg，0.1mmol)制备标题化合物，为黄色固体(10mg，65％)。ESI∶[M+H]+＝348.2；1H NMR(d-DMSO)δ8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例119 4-(2，3-二氢-6-甲基-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-3-基)-5-A) 6-甲基-5，7-二氮杂羟吲哚向(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)乙酸乙酯(WO 99/10349，0.975g，5mmol)的THF(30ml)溶液中缓慢加入叔-丁醇钾(1M，于THF中，5mL)。1小时后，用乙酸将该混合物中和至pH 5。在真空中除去挥发物并经快速柱层析(硅胶，5-8％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到黄色固体(680mg，91％)。
B)甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向6-甲基-5，7-二氮杂羟吲哚(67mg，0.45mmol)的DMF(2ml)和THF(1ml)溶液中加入氢化钠(60％，于油中，20mg，0.5mmol)。搅拌20分钟后，加入实施例27化合物(34mg，0.15mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸中和该混合物。将二氯甲烷(10ml)加入到该混合物中并收集得到的沉淀物，用少量二氯甲烷、水洗涤，在真空中干燥，得到橙色固体(32mg，63％)。MS∶(M+H)＝359。
实施例120 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-b]嘧啶-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯向7-氮杂羟吲哚(Tetrahedron.Lett.1987，28，4027)(60mg，0.45mmol)的DMF(2ml)和THF(1ml)溶液中加入氢化钠(60％，于油中，20mg，0.5mmol)。搅拌20分钟后，加入实施例27化合物(34mg，0.15mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸中和该溶液并将二氯甲烷(10ml)加入到该混合物中。收集得到的固体，用少量二氯甲烷和水洗涤，在真空中干燥，得到黄色固体(35mg，72％)。LC-MS∶(M+H)+＝324。
实施例121 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯A)4-氯代-6-甲酯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪除了用2-甲酯基吡咯作为起始吡咯外，根据实施例27所述的方法制备。
B)4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯用制备实施例120化合物所用的相似方法，将化合物A转化为标题化合物。
通过与制备实施例120化合物类似的方法，用合适的、文献(WO97/42187)中已知的试剂制备实施例122-125化合物。
实施例122 4-[6-氟代-2-羟基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯实施例123 4-[6-溴代-2-羟基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯实施例124 4-[2，3-二氢-2-氧代-6-(三氟代甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯实施例125 4-[2，3-二氢-6-(甲基磺酰基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯实施例126
4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向实施例95化合物(50mg，0.16mmol)的DMF(1mL)、二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入PyBrop(113mg，0.24mmol)和二异丙基乙胺(0.08mL，0.5mL)。10分钟后，加入1-(3-氨基丙基)吡咯烷(61mg，0.48mmol)。15小时后，经制备性RP HPLC纯化反应混合物。将得到的黄色油状物转化为HCl盐并冻干，得到红橙色固体(25mg，34％)。MS∶(M+H)+＝419。
通过用与实施例126所述的方法，从实施例95化合物和合适的胺制备实施例127中所命名的化合物。
实施例1274-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[4-(4-吗啉基)丁基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺。
实施例128 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A)4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸通过在55℃下用1NKOH的甲醇水溶液处理2小时，将实施例101化合物水解。经加入HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝3。在真空中部分浓缩沉淀出黄色固体，将该固体过滤并用水、随后用乙醚研磨，得到酸(产率80％)。MS∶(M+H)+＝325。
B.4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺除了使用N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基胺外，用与实施例126同样的方法。MS∶(M+H)+＝433。
实施例129 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺除了使用N-[3-(4-吗啉基)丙基胺外，用与实施例126同样的方法，将实施例128的化合物A转化为标题化合物。MS∶(M+H)+＝451。
实施例130 1，3-二氢-3-[5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4基]-2H-吲哚-2-酮A)4-苯氧基-5-甲基-6-甲酯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪向苯酚(705mg，7.5mmol)的THF(10mL)和DMF(10mL)混合物中的溶液中加入NaH(60％，于油中，300mg，7.5mmol)。30分钟后，加入实施例27化合物(675mg，3.0mmol)。1小时后，除去溶剂并将残余物倒入5％K2CO3溶液中。收集沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，得到化合物A，为白色固体(800mg，94％)。MS∶(M+H)+＝284。
B)4-苯氧基-5-甲基-6-羟基甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪在-60℃下，向化合物A(700mg，2.47mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入DIBAL(1.5M，于甲苯中，6mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入1NHCl(30mL)水溶液并将该混合物搅拌30分钟。用二氯甲烷(DCM)稀释所述混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速柱层析(硅胶，2％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到化合物B为固体(610mg，96％)。MS∶(M+H)+＝256。
C)4-苯氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛将化合物B(500mg，1.96mmol)和MnO2(3.0g)的甲苯(30mL)中的混合物在60℃下加热1小时。冷却至室温后，将该混合物通过硅胶垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩后，得到化合物C，为白色固体(420 mg，85％)。MS∶(M+H)+＝254。
D)4-苯氧基-5-甲基-6-羟基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将化合物C(708mg，2.8mmol)和m-CPBA(55-85％纯度，800mg)的二氯乙烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。加入另一部分的m-CPBA(250mg)。4小时后，将该混合物用DCN稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。浓缩有机层并用MeOH稀残余物，与K2CO3(250mg)一起搅拌1小时。浓缩该混合物并用DCM稀释残余物，用2％柠檬酸水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。经快速柱层析(4％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到化合物D(245mg，36％)为白色固体并回收化合物C(300 mg，42％)。MS∶(M+H)+＝242。
E)4-苯氧基-5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将化合物D(40mg，0.16mmol)的DMF(2mL)和THF(1mL)混合物中的溶液用NaH(60％，于油中，0.18mmol)处理。20分钟后，加入甲磺酸2-(1H-1，2，-三唑-1-基)乙酯(80mg，0.27mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时并在80℃下搅拌2小时。然后将混合物冷却，用DCM稀释并用NaH2PO4水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速柱层析(硅胶，100％DCM到5％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到化合物E(17mg，32％)为白色固体。MS∶(M+H)+＝337。
F)5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮将化合物E(15mg，0.045mmol)的乙醇(10mL)和HCl(1N，5mL)中的混合物在80℃下、封闭管内加热4小时。将混合物冷却并在真空中除去挥发物。经快速柱层析(5％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到白色固体(10mg，86％)。MS∶(M+H)+＝261。
G)4-氯代-5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将化合物F(10mg，0.04mmol)的POCl3和DIPEA(8mL)的混合物在90℃下，在封闭管内加热1小时。在真空中除去挥发物。用DCM稀释残余物，用冰冷的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。除去溶剂后，得到化合物G，为黄色固体(10mg，100％)。该固体没有进一步纯化而使用。
H)1，3-二氢-3-[5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮将羟吲哚(65mg，0.5mmol)的DMF(2mL)溶液用氩气清洗。将NaH(60％，于油中，20mg，0.5mmol)、随后将化合物G(10mg，0.04mmol)加入到该反应混合物中。2小时后，加入乙酸(50mL)以猝灭反应。在真空中除去挥发物并经快速柱层析(硅胶，5％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到标题化合物，为橙色固体(6mg，42％)。MS∶(M+H)+＝376。
实施例131 除了在步骤E中使用碘代甲烷并将反应混合物在室温下搅拌外，用与实施例130所述的方法制备。MS∶(M+H)+＝295。
实施例132 4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A)5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸向实施例19的化合物C(1.035g，5.00mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(50mL∶3∶1∶1)混合物的溶液中加入氢氧化锂(2.062g，49.1mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌12小时，然后冷却至0℃并用3N HCl中和。除去有机溶剂并用1N HCl使所述水溶液pH为4。过滤得到的沉淀物，用冷水漂洗并空气干燥，得到化合物A，为灰白色固体(0.965g，100％)。
B)4-氯代-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺将化合物A(2.00g，10.4mmol)的磷酰氯(8mL)中的悬浮液在100℃下搅拌4小时。在真空中并使用甲苯以帮助除去溶剂。将得到的绿色固体悬浮在0℃下的乙腈(20mL)中并用足量的三乙胺(5mL)处理使所述溶液的pH为10。加入4-(3-氨基丙基)吗啉(1.5mL，10.3mmol)并将该溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层并在真空中除去挥发物，得到化合物B，为黄色固体(1.75g，50％)。该固体没有进一步纯化而使用。
C)4-[3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向化合物B(25.5mg，0.075mmol)的DMF(1mL)溶液中加入5-氨基-2-甲氧基苯酚(21mg，0.15mmol)。在室温下4小时后，在真空中除去挥发物。在硅胶上层析，用2-10％梯度甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色固体。将该固体悬浮在乙腈(1mL)和二氯甲烷(1mL)中并用1N氯化氢的乙醚液处理，得到标题化合物的HCl盐，为灰色固体(21mg，58％)。MS∶(M+H)+＝441。
实施例133用合成实施例132化合物所述的方法，经处理实施例132的化合物B和合适的胺制备以下两种化合物。
4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺。
实施例134 4-(5-氟代-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺向5-氟代羟吲哚(36mg，0.24mmol)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(5.9mg，0.23mmol)。于室温下30分钟后，加入实施例132的化合物B(24mg，0.072mmol)的DMF(1mL)溶液并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂并将混合物经RPHPLC纯化。在真空中除去所需HPLC部分中的甲醇并用饱和碳酸氢钠溶液中和得到的水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层并在真空中除去挥发物。将得到的固体溶于乙腈/MeOH中并用1N HCl的乙醚溶液处理。将该混合物在室温下搅拌1小时并在真空中除去溶剂。得到标题化合物的HCl盐，为橙色固体(18mg，51％)。MS∶(M+H)+＝453。
实施例135用合成实施例134化合物所述的方法，经用合适取代的羟吲哚处理实施例132的化合物B，制备以下两种化合物。
4-(6-氟代-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[5-(氨基磺酰基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺。
实施例136 4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯A)4-苯氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙烯酸甲酯将DBU(1.42mL，9.49mmol)加入到实施例130的化合物C(600mg，2.37mmol)和二乙基膦酰基乙酸甲酯(1.74mL，9.49mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用2％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。浓缩有机萃取液并在硅胶上层析纯化残余物，用20％乙酸乙酯(EtOAc)/DCM洗脱，得到白色固体(710mg，97％)。MS∶(M+H)+＝310。
B)4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯将Pd/C(10％，70mg)加入到化合物A(710mg，2.30mmol)的EtOAc/MeOH/THF/AcOH(100mL/100mL/20mL/2mL)溶剂混合物中的溶液中。将该悬浮液在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过Celite，用MeOH洗涤所述Celite并在真空中浓缩滤液得到粗制产物。用己烷研磨得到化合物B，为白色固体(430mg，88％)。MS∶(M+H)+＝236。
C)4-氯代-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯将二异丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)、化合物B(220mg，0.94mmol)和POCl3(3mL)的混合物在封闭瓶中、80℃下加热。2小时后，将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩得到残余物。将该残余物分配在DCM和NaHCO3水溶液之间。分离DCM层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到深绿色固体。在硅胶上层析纯化，用20％EtOAc/DCM洗脱，得到黄色固体(220mg，92％)。MS∶(M+H)+＝254。
D)4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯在氩气氛下，将NaH(60％，于油中，28mg，0.71mmol)加入到羟吲哚(94mg，0.71mmol)的DMF(2mL)溶液中并将混合物搅拌10分钟。将化合物C(60mg，0.24mmol)加入到所述溶液中。室温下1小时后，经加入乙酸猝灭反应物并用DCM稀释。用水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到粗制产物。在硅胶上层析纯化，用20％EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物，为纯黄色固体(78mg，94％)。MS∶(M+H)+＝351。
实施例137 1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮A)4-羟基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇将实施例96的化合物F(3.56g，15mmol)与三-叔-丁氧基氢化铝锂(1M THF溶液，60mL，60mmol)混合并在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用1N HCl水溶液猝灭。将混合物浓缩以除去挥发物并将留下的物质与100g硅胶混合，并施加于用乙酸乙酯洗脱的快速硅胶柱，得到化合物A2.65g(90％)。MS∶(M+H)+＝196。
B)2，2-二甲基丙酸[6-(羟基甲基)-5-甲氧基-4-氧代吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]甲酯将化合物A(195mg，1mmol)溶于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中。加入氢化钠(60％，于油中，48mg，1.2mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时。加入新戊酸氯甲基酯(181mg，1.2mmol)并将该混合物搅拌1小时。加入水并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，在真空中浓缩并经快速柱层析在硅胶上纯化，用33％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物B260mg(84％)，为固体。MS∶(M+H)+＝310。
C)2，2-二甲基丙酸[6-甲酰-5-甲氧基-4-氧代吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]-甲酯将化合物B(740mg，2.39mmol)与二氧化锰(835mg，9.6mmol)一起悬浮在甲苯(10mL)中并在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗涤沉淀物。在真空中浓缩滤液，得到化合物C660mg(90％)，为固体。MS∶(M+H)+＝308。
D)2，2-二甲基丙酸[6-甲酰氧基-5-甲氧基-4-氧代吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]-甲酯 将化合物C(660mg，2.15mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中并与MgSO4(2.0g)一起加入间-氯代过苯甲酸(57％，745mg，2.46mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌5小时。过滤该混合物并用NaHCO3水溶液洗涤滤液两次，干燥(MgSO4)并浓缩，得到化合物D680mg(98％)，为固体。MS∶(M+H)+＝324。
E)2，2-二甲基丙酸[5-甲氧基-4-氧代-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3(4H)-基]-甲酯将化合物D(680mg，2.10mmol，1当量)溶于丙酮(10mL)中，随后加入苄基溴(430mg，2.5mmol)和K2CO3(1.0g，7.25mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌10小时，冷却至室温并过滤。浓缩滤液并经快速硅胶层析纯化，用25％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物E485mg(60％)，为凝胶状物。MS∶(M+H)+＝386。
F)5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮将化合物E(65mg，0.17mmol)在室温下、在甲醇(1mL)和氢氧化铵(0.2mL)混合物中搅拌6小时。在真空中浓缩该混合物，溶于CH2Cl2中并经快速硅胶层析纯化，用33％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物F45 mg(97％)，为固体。MS∶(M+H)+＝272。
G)4-氯代-5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪将化合物F(44mg，0.16mmol)与POCl3(0.5mL)一起在60℃下搅拌3小时。在真空中浓缩该混合物，溶于CH2Cl2(2mL)中并与固体NaHCO3一起搅拌10分钟。将混合物过滤并浓缩得到化合物G46mg(99％)，为固体。MS∶(M+H)+＝286(当在甲醇中放置时，Cl被OCH3置换)；R.T.＝3.265分(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/min，在220nm处监测)；1HNMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.45-7.30(m，6H)，5.15(s，2H)，4.03(s，3H)。
H)1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮向NaH(60％，于油中，19.2mg，0.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)悬浮液中加入羟吲哚(63.4mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入化合物G(38mg，0.16mmol，1当量)并将混合物搅拌1个多小时。用水稀释混合物并过滤。用甲醇研磨得到的固体物质并干燥，得到标题化合物38mg(62％)。MS∶[M+H]+＝387；1H NMR(d-DMSO)δ12.83(br s，1H)，10.64(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.31(m，6H)，7.02-6.94(m，1H)，6.89-6.82(m，2H)，5.10(s，2H)，3.55(s，3H)。
实施例138 4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A)3-丙基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯将异氰基乙酸乙酯(4.52g，40.0mmol)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.09g，40.0mmol)在THF(120mL)中混合。将该混合物加热至45℃并用30分钟加入丁醛(1.44g，20.0mmol)的THF(120mL)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温过夜。在真空中除去溶剂并将得到的棕色油状物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(75mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取含水层。用0.1NHCl水溶液(2×100mL)和水(75mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到化合物A 4.270g(84％)，为棕色油状物，其没有进一纯化而使用。1H NMR(CDCl3)δ9.17(br s，1H)，7.47(s，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27化合物(q，J＝7.1Hz，2H)，3.07-3.04(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.39-1.26(m，6H)，0.98-0.95(m，3H)。
B)1-氨基-3-丙基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯向NaH(60％，于油中，0.96g，24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的悬浮液中加入化合物A(3.06g，12mmol)。于室温下20分钟后，加入二苯基磷酰基羟基胺(5.56g，24mmol)并将该混合物搅拌另外3小时。在真空中除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中并用pH7的磷酸盐缓冲液洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取液并在硅胶上快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到化合物B2g(63％)。MS∶[M+H]+＝269.2。
C)5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸乙酯将化合物B(2g，7mmol)与甲酰胺(4.53g，100mmol)混合并在160℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温。将冰加入该混合物中并滤除产生的沉淀物，干燥得到化合物C 1.6g(86％)。MS∶[M-H]-＝247.9。
D)4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯将化合物C(19mg，0.076mmol)与POCl3(0.5mL)一起在100℃、氩气氛下搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩。加入CH3CN(2.50mL)，随后加入5-氨基-1-苄基-1H-吲唑(25mg，0.114mmol)。在室温下16小时后，用乙酸乙酯(50mL)稀释该混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机洗液，在真空中浓缩并在硅胶上快速层析纯化，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到标题化合物20mg(58％)，为黄棕色油状物。MS∶[M+H]+＝455.2；1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.45-7.19(m，7H)，5.61(s，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.29(t，J＝8.2Hz，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.39(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例139 4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯A)3-乙基吡咯-2，4-二羧酸二乙酯将异氰基乙酸乙酯(50.67g，0.448mol，2当量)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(68.2g，0.45mol)的1.0L四氢呋喃溶液混合。将该混合物加热至50℃并加入丙醛(13g，0.224mol，1当量)的250mL四氢呋喃溶液。将反应物在50℃下搅拌2小时，将该混合物冷却至室温并搅拌过夜。在真空中除去溶剂。在放置当中，得到的棕色油状物开始结晶。用乙醚研磨该物质并经过滤收集得到的固体并干燥，得到化合物A(14.0g，26％)，为棕色固体。浓缩母液得到另外的物质(18.3g，34％)。MS∶[M+H]+＝240。
B)5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸乙酯用从实施例138的化合物A制备化合物C中所述的方法，将化合物A(13.8g，57.8mmol)转化为化合物B(8g，58％)，为淡黄色固体。MS∶[M+H]+＝235.0。
C)4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯将化合物B(210mg，0.893mmol)与POCl3(5mL)一起在100℃、氩气氛下搅拌5.5小时。将反应混合物在真空中浓缩。将甲苯(5mL)加入到残余物中，然后在真空中除去。然后加入CH3CN(5mL)，随后加入4-溴苯胺(460mg，2.68mmol)。在室温下14小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机洗液，在真空中浓缩并在硅胶上快速层析纯化，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到标题化合物320mg(92％)，为白色结晶状固体。MS∶[M+H]+＝389.1；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.29(t，J＝7.9Hz，2H)，1.41-1.37(m，6H)。
实施例140
4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯除了将5-氨基-1-苄基-1H-吲唑加入到氯代亚胺酸酯(chloroimidate)中外，用制备实施例139化合物所述的方法，从实施例139的化合物B制备标题化合物。MS∶[M+H]+＝441.24。
实施例 141 5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯通过在氩气氛、0℃下将NaH(0.163g，6.8mmol)加入到无水甲醇(15mL)中产生甲醇钠。将该混合物在0℃下搅拌20分钟。一次性加入实施例140化合物(30mg，0.068mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入50mL pH7的磷酸盐缓冲液中。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取含水层。干燥(Na2SO4)合并的有机洗液，在真空中浓缩并在硅胶上快速层析纯化，用40％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到标题化合物17.8mg(61％)，为白色固体。MS∶[M+H]+＝427.2；1HNMR(CDCl3)δ8.09(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.46-7.19(m，7H)，5.61(s，2H)，3.89(s，3H)，3.33(q，J＝7.7Hz，2H)，1.42(t，J＝7.7Hz，6H)。
实施例142
N，5-二乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺A.5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸将实施例140(320mg，0.726mmol)溶于THF(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物中。加入LiOH(305mg，7.26mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将混合物倒入125mL pH4的磷酸盐缓冲液中并用乙酸乙酯(3×125mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机洗液并在真空中浓缩，得到定量产率的化合物A，为白色固体。MS∶[M+H]+＝413。
B.N，5-二乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺在氩气氛下，将化合物A(31mg，0.075mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和CH3CN(1.5mL)的混合物中。加入乙胺(2.0M在THF中，38μL，0.075mmol)和1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14mg，0.075mmol)，并将反应物在室温下搅拌18小时。将该混合物倒入50mL水中并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机洗液，在真空中浓缩并在硅胶上快速层析纯化，用75％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到标题化合物11mg(33％)，为白色薄膜状物。MS∶[M+H]+＝440.2；1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.46-7.19(m，7H)，5.87(br s，1H)，5.61(s，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.30(q，J＝7.5 Hz，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(t，J＝7.5 Hz，3H)。
用与上述步骤类似的方法制备在实施例143中所命名的化合物。
实施例1434-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-N-[[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]羰基]-N-乙基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-4-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-N-[[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]羰基]-N-乙基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-4-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(6-氰基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[2-(4-吗啉基)乙基]脲；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[3-(4-吗啉基)丙基]脲；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[4-(4-吗啉基)丁基]脲；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；5-乙基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-吡啶基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-吗啉丁酰胺；5-乙基-6-[[2-(4-吗啉基)乙氧基]甲基]-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；7-溴代-5-乙基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-2-甲基丙酰胺；3-[6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲磺酰胺；3-(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-吗啉丙磺酰胺；[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-吗啉基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-羟基-5-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-乙基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-[(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基苯酚；4-[(4-溴代-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-羟基-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-[(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-羟基-2-萘基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-羧基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；1，3-二氢-3-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[3-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]吗啉；1-[3-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]-4-甲基哌嗪；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸甲酯；4-[(4-丁基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[(四氢-2-呋喃基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙氧基-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-乙基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(甲基苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(苯基甲基)氨基]吡咯并[2，1-f][ 1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(2-苯基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-[4-(二甲基氨基)丁基]-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)甲基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；5-(1-甲基乙基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(丁基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(4-吗啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；2-甲基-5-[[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚；5-乙基-4-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-氰基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(环己基甲基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-氰基环己基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-(苯基甲基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(反-4-羟基环己基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；1，3-二氢-3-[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，4-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-乙基-4-[[(1-羟基环己基)甲基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(3-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(2-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-N，N-二甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；和4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯。
权利要求
1.一种式I的化合物 其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐、前体药物和其溶剂合物，其中X和Y独立选自O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、卤素、硝基、氰基，或者X或Y不存在；Z选自O、S、N或CR20；R1是氢、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、卤素、硝基或氰基；R2和R3独立是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基，或当X是卤素、硝基或氰基时R2不存在，或当Y是卤素、硝基或氰基时，R3不存在；R4和R5独立是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基，或R4和R5可以一起形成任选取代的单环5-7元饱和或不饱和碳环或杂环，或任选取代的双环7-11元饱和或不饱和的碳环或杂环，除了当Z是O或S时，R5不存在，或当Z是氮时，R4和R5不都是氢；R6是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、NR7R8、OR9或卤素；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39和R40独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R22、R23、R33和R37独立选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；和R20选自氢、低级烷基或取代的烷基，或如果其所连接的碳原子是不饱的芳基或杂芳基环的一部分时，则R20不存在；条件是a.如果X是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2不可以是氢。b.如果Y是SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3不可以是氢。
2.权利要求1的化合物，该化合物选自N-(4-氯代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；2-甲基-5-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯酚；7-溴代-N-(4-氯代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-氯代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；2-甲基-5-[(6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚；N-(4-溴代-2-氟代苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；2-甲基-5-[(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚；5-[[2-(二甲基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基苯酚；5-[(5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；5-[(6-乙基-5，7-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；5-[(5，6-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；2-甲基-5-[(7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]苯酚；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-7-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；1-[2，3-二氢-6-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酮；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；5-[(5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸；1-[[4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]羰基]-4-甲基哌嗪；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；2-甲基-5-[5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚；4-[(3-氰基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氟代-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(4-甲基-3-硝基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[4-甲基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-(5-喹啉基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(1H-吲唑-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-溴代-3-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-氯代-3-硝基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(1H-苯并三唑-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(1，2-二氢-4-甲基-2-氧代-7-喹啉基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)甲基氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[2-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；[4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-2-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2-苯并噻唑基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-羟基-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-异吲哚-5-基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(羟基甲基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(1H-吲哚-6-基氨基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-[(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；4-[(3-羧基-4-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(3-羟基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(1，2，3，4-四氢-1，4-二氧代-6-2，3-二氮杂萘基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(羟基磺酰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-[(丁基氨基)磺酰基]苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-(氨基磺酰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[3-(肼基羰基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代-2-氟代苯基)氨基]-5-甲氧基-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-甲氧基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-氨基-4-甲基苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯；5-乙基-4-[[4-甲基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-3-氧代-1-喹喔啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(6-氯代-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；[4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸；4-羟基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(4-羟基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-3-氧代-1H-吲唑-2-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-3-氧代-1H-吲唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[6-氟代-2-羟基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[6-溴代-2-羟基-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[5-(氨基磺酰基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-5-[[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]磺酰基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[2，3-二氢-2-氧代-5-[[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]磺酰基]-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(5-氟代-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[2，3-二氢-2-氧代-6-(三氟代甲基)-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5，6-二羧酸二乙酯；4-[2，3-二氢-6-(甲基磺酰基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[5-(氨基羰基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-(5-氰基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-6-甲基-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-d]嘧啶-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吡唑并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-[[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]羰基]-N-乙基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[2，3-二氢-5-[[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酯甲酯；4-[2，3-二氢-5-(4-吗啉基磺酰基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酯甲酯；4-[2，3-二氢-5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酯甲酯；4-[(3-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-4-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(6-氰基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[2-(4-吗啉基)乙基]脲；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[3-(4-吗啉基)丙基]脲；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-N’-[4-(4-吗啉基)丁基]脲；5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；4-(2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[4-(4-吗啉基)丁基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(6-氟代-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-N-[6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-吡啶基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(5-氟代-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；7-溴代-5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醇；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-吗啉丁酰胺；5-乙基-6-[[2-(4-吗啉基)乙氧基]甲基]-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；7-溴代-5-乙基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-2-甲基丙酰胺；3-[6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲磺酰胺；3-(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-4-吗啉丙磺酰胺；[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；4-[5-(氨基磺酰基)-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；3-(6-氨基-5-甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-[[4-(4-吗啉基)丁基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-羟基-5-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-乙基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；1，3-二氢-3-[5-甲基-6-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-[(5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)氨基]-2-甲基苯酚；4-[(4-溴代-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[[3-羟基-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-丙酸甲酯；4-[(4-羟基-2-萘基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(4-羧基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；1，3-二氢-3-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-2H-吲哚-2-酮；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[3-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]吗啉；1-[3-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-1-氧代丙基]-4-甲基哌嗪；4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-溴代苯基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5，6-二甲氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸甲酯；4-[(4-丁基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-甲基-N-[(四氢-2-呋喃基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙氧基-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-乙基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(4-溴代-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(甲基苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(3-羟基-4-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(苯基甲基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)-5-乙氧基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；5-乙基-4-[(2-苯基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-[4-(二甲基氨基)丁基]-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-甲基-N-[3-(甲基磺酰基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)甲基]-5-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；[4-[(3-氯代-4-氟代苯基)甲基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基甲酸苯甲基酯；5-(1-甲基乙基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-(丁基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-(4-吗啉基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；2-甲基-5-[[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯酚；1，3-二氢-3-[5-甲氧基-6-(苯基甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-乙基-4-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(4-氰基-3-羟基苯基)氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；4-[(环己基甲基)氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-氰基环己基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-(苯基甲基)-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(4-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-4-[(反-4-羟基环己基)氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；N-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-甲基-6-[3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；1，3-二氢-3-[5-甲基-6-[3-(2H-1，2，4-三唑-2-基)丙氧基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-2H-吲哚-2-酮；5-乙基-4-[[(1-羟基环己基)甲基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(3-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；4-[[(2-溴代苯基)甲基]氨基]-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯；5-乙基-N，N-二甲基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-5-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-5-丙基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺；N-(3-溴代苯基)-5-甲基-6-[3-(4-吗啉基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺；4-[(3-氯代-4-氟代苯基)氨基]-5-[3-(苯基甲氧基)丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；和4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯；和其药学上可接受的盐。
3.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
4.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体混合的权利要求1的化合物和按固定剂量配制的抗-癌或毒害细胞的药物。
5.权利要求4的药用组合物，其中所述抗-癌或毒害细胞的药物选自他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、anastrozole、来曲唑、broazole、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、herceptin、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、普卡霉素、顺铂、卡铂、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派、长春新碱、紫杉醇、taxotere、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替堪和epothilone。
6.一种产生抗生成血管效应的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物产生有效抗生成血管量的权利要求1的化合物。
7.一种产生血管通透性降低效应的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物有效的血管通透降低量的权利要求1的化合物。
8.一种抑制生长因子受体的蛋白激酶活性的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物有效的抑制蛋白激酶量的权利要求1的化合物。
9.一种抑制生长因子受体的酪氨酸激酶活性的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物有效的抑制酪氨酸激酶量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗增生性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求3的组合物。
11.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求3的组合物。
12.一种治疗炎症的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求3的组合物。
13.一种治疗自身免疫性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求3的组合物。
14.一种治疗增生性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求4的组合物。
15.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求4的组合物。
16.一种治疗炎症的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求4的组合物。
17.一种治疗自身免疫性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求4的组合物。
18.一种治疗与通过生长因子受体操作的信号转导途径有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物和其药学上可接受的盐。所述式(I)化合物抑制生长因子受体如VEGFR－2、FGFR－1、PDGFR、HER－1、HER－2的酪氨酸激酶活性,因此使其用作抗癌药物。所述式(I)化合物也用于治疗与通过生长因子受体操作的信号转导途径有关的其它疾病。
文档编号A61P43/00GK1351498SQ00807788
公开日2002年5月29日 申请日期2000年5月16日 优先权日1999年5月21日
发明者J·T·亨特, R·S·布希德, R·M·波兹莱里, L钱 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司