专利名称：渗透促进剂输送系统的制作方法
背景技术：
渗透输送系统，通常称为“渗透泵”，一般包括一些类型含有一个或多个壁的胶囊，它选择性地将水通透到包含水吸引剂的胶囊内。由胶囊储槽中水吸引剂的水吸收产生胶囊中的渗透压，它引起胶囊中的促进剂被输送。水吸引剂可以是被输送到患者的促进剂，然而，在大多数情况下，由于它将水吸入胶囊中的能力，所以特定地使用单独的试剂。
当使用单独的渗透剂时，渗透剂可以通过可移动隔离元件，如膜和活塞，与促进剂分离。胶囊的结构一般是刚性的，使得当渗透剂从环境吸收水和膨胀时，胶囊不膨胀。当渗透剂膨胀时，该渗透剂引起可移动隔离元件移动，通过胶囊的孔口或出口通道排出促进剂。以水通过胶囊半透壁进入渗透剂的相同体积速率，将促进剂通过出口通道排出。
通过许多因素，包括渗透剂的类型，半透膜的渗透性，和出口通道的尺寸和形状，确定促进剂从输送装置排出的速率。可以在受控速率下，在可长至一年的时间内，输送促进剂。
一种类型的已知渗透输送系统包括圆筒形胶囊，胶囊含有由活塞与胶囊中促进剂储槽分离的渗透片剂如盐。胶囊的第一开启端含有膜栓塞以提供半透壁。膜栓塞将胶囊内部密封从而与外部环境分开，仅允许某些液体分子从环境通过膜栓塞渗透入胶囊的渗透剂腔室。胶囊的相对端包括输送孔口，通过它以受控速率输送促进剂。
需要提供渗透输送系统，包括含有促进剂的植入物，它在一个位置植入和连接到植入物上的导管，它将促进剂输送到另一个位置。也需要提供这样的渗透输送系统，它在延长的时间内输送促进剂。也需要提供可植入系统，它允许促进剂通过导管以静脉内方式输送到达治疗部位，或到达治疗区域。
发明概述本发明涉及渗透促进剂输送系统，该系统包括可植入渗透输送装置和用于从输送装置向输送部位输送促进剂的导管。
根据本发明的一个方面，促进剂输送系统包括，植入物，可植入对接站，和导管。植入物包括含有近端和远端的植入物外壳，包含在外壳内的渗透剂，外壳内的促进剂储槽，位于外壳近端的液体可渗透膜，它允许水分进入外壳和引起外壳内的渗透剂溶胀，和在外壳远端用于分配促进剂的液体出口。将可植入对接站配置成用于接收植入物外壳的远端。将导管连接到可植入对接站上，当在对接站点中接收植入物时，安排导管的入口用于接收从植入物液体出口分配的促进剂。
根据本发明的另一方面，促进剂输送系统包括包含促进剂的基本圆筒形植入物；布置成可拆卸地接收植入物的可植入管状对接站；和连接到对接站和当在对接站中接收植入物时，布置成从植入物接收促进剂和将促进剂分配到治疗部位的导管。
根据本发明的另一方面，一种输送促进剂到治疗部位的方法，包括如下步骤在患者体内植入对接站和导管结合物，和放置导管和对接站使得导管的远端位于体内治疗部位；将渗透植入物连接到对接站，渗透植入物的输送孔口布置成用于从渗透植入物向导管内腔输送促进剂；选择性地将含水液体送入渗透植入物；和将促进剂从渗透植入物通过导管的内腔输送到治疗部位。
本发明提供的优点在于在延长给药时间内，以安全和通常的方式，向输送部位可靠输送促进剂。
附图简述参考在附图中所示的优选实施方案，详细地描述本发明，其中同样的元件带有同样的参考号，和其中
图1是包括植入物，对接站，和导管的促进剂输送系统第一实施方案的侧视图；图2是图1促进剂输送系统的侧视图，植入物位于对接站中；图3是图1的促进剂输送系统的侧横截面视图，植入物位于对接站中；图4是包括植入物，对接站，内导管和外导管的促进剂输送系统第二实施方案的侧视图；图5是图4的促进剂输送系统的侧视图，植入物位于对接站中；图6是图1的促进剂输送系统的侧视图，含有多口导管；和图7是包括植入物，对接站，和导管的促进剂输送系统第三实施方案的侧视图。
优选实施方案的详细描述对于许多医疗和治疗性治疗，需要提供布置成用于将促进剂输送到输送部位的植入试剂输送导管和可拆卸地连接到导管上的可更换的促进剂输送装置。根据本发明的促进剂输送系统包括导管和对接站，将它们植入患者体内，导管的远端位于输送部位。将导管和对接站定位，同时将包含促进剂的植入物可拆卸地连接到在对接站的导管上并如需要可以更换。对接站提供在导管和植入物之间的连接，允许将植入物周期性地更换同时导管和对接站保持在原位。
图1和2说明包括植入物10，对接站12，和导管14的促进剂输送系统。植入物10是用于促进剂受控输送的任何已知植入物。优选，植入物10是渗透促进剂输送系统，该系统包含含有速率控制膜的近端16和含有促进剂输送孔口的远端18。将植入物10的远端18插入管状对接站12并允许促进剂从植入物泵送到导管14，用于输送到输送部位。图2说明插入对接站的植入物10。
图3是促进剂输送系统一个实施方案的概要表示。植入物10包括基本圆筒形的胶囊20，速率控制膜22，和含有促进剂输送孔口26的远端帽24。植入物10可以是这样的类型，含有由可移动活塞30分离的渗透剂储槽28和促进剂储槽32。在此类型的植入物10中，胶囊20的结构一般是刚性的，使得当渗透剂从环境吸收水和膨胀时，胶囊不膨胀。当渗透剂膨胀时，渗透剂引起可移动活塞30移动，通过促进剂输送孔口26排出促进剂。以水通过膜22的半透壁进入渗透剂的相同体积速率，将促进剂通过孔口26排出。
根据图3示例实施方案的对接站12包括基本圆筒形外壳体40。根据此实施方案的对接站壳体40延伸过植入物10长度的至少1/2，并优选延伸过基本上植入物的完全长度。通过导管毂42和溢放口44，将导管14连接到对接站12上。可以通过粘合剂或通过其它连接机构，将对接站12固定到导管14上或固定到导管毂42上。例如，对于金属导管，导管14可以通过焊接或钎焊连接到对接站12上。
植入物10的远端帽24在远端上包括环形脊34。此环形脊34在植入物10和对接站12之间形成液体紧密密封。可以通过形成回弹性材料的环形脊34和/或导管毂，改进密封。也可以提供另外的密封机构，如在导管毂上的环形脊，或在植入物胶囊20外部和外壳体40的内部之间的环形密封。
如图3所示，在植入物胶囊20和对接站12之间提供螺纹连接50，以将植入物固定地保持在对接站中。可以采用任何其它已知连接系统，如按钮配合连接，机械锁定机构等，代替螺纹连接50。
优选在植入物10上提供法兰54，它在植入物交换步骤期间可以被抓紧。系统优选含有密封，如O形环52，它在对接站外壳体40的远端和法兰54之间提供密封。O形环52防止液体进入植入物10和外壳体40之间的空间。O形环52也可用于防止任何促进剂通过在植入物10和对接站12之间的系统。
图4和5说明包括植入物10，对接站12a，内导管14a，和外导管14b的促进剂输送系统的另外的实施方案。根据此实施方案，对接站12a是接收在植入物10的远端上的远端帽形式。对接站12a仅延伸过植入物的远端。内导管14a连接到植入物10的远端并可采用植入物更换。外导管14b连接到对接站12a上并含有内腔，将它定尺寸以接收内导管14a。植入外导管14b和对接站12a，将外导管的远端精确地放置在促进剂的所需输送部位上。
小内导管14a的优点在于此导管的小内腔可用于在非常低流量下输送促进剂。内导管14a的内腔直径优选为0.2mm或更小。此小内腔导管以缓慢的流量，如100ml每天或更缓慢，和优选0.3-8ml每天，容纳植入物。内导管14a也可作为单元采用植入物10更换和当除去植入物时，外导管14b可以冲洗或用于抽血。另外，内导管14a可以由不透过促进剂的材料形成，但并不必须由生物相容性材料形成，这是由于它由外导管14b屏蔽。同时，外导管14b可以由生物相容性材料，如聚氨酯形成，但并不必须不透过促进剂的材料构成。
优选，在内和外导管14a，14b之间的空间尽可能小，以防止夹带液化。内导管14a的长度可与外导管14b的长度相同或不同。例如，内导管14a的远端可延伸超过外导管14b的远端和可含有用于在治疗区域输送促进剂的多个孔。
图6说明用于在整个目标组织部位而不是单一点输送促进剂的促进剂输送系统的另外的实施方案。图6的系统基本与图1和2所示的系统相同，区别在于导管14c的远端包括多个孔60。孔60允许促进剂在身体区域或范围上的输送。孔的布置，数目，和尺寸会依赖于输送区域和所需方案而变化。
图6的系统特别适用于医疗用途，其中需要促进剂在身体区域或范围上的输送。例如，在骨修复中，在向两个断裂点之间的整个组织区域输送药物是更为有效的。在骨断裂点之间的区域会被药物饱和，以激励整个区域的骨再形成。根据本发明的一个优选实施方案，导管14c或至少导管的远尖端由可生物侵蚀材料，如PLGA形成，使得不需要拆除导管。
图7说明用于采用对接站112将导管114连接到植入物110的系统的另外的实施方案。根据此实施方案，植入物110配置有形式为导流体的连接件118，它连接到植入物的远端上。连接件118可以通过任何已知机械连接技术，如粘合剂、卷边、螺纹、焊接等连接到植入物110上。在导管114的近端，将对准管120采用螺纹或其它方式连接到导管上。外部套筒122连接到对准管120上并固定到导管114的近端。外部套管122通过任何已知机械连接技术，如粘合剂、卷边、螺纹、焊接等连接到导管114上。对准管120和外部套管122形成用于可拆卸地将植入物110连接到导管114上的对接站112。
通过将对准管120插入连接件118中，可更换地将根据图7实施方案的植入物110连接到对接站112上。植入物110优选通过锁定机构(未示出)，它可以是螺母、夹具、或其它机械紧固件，固定在对接站上。
在本发明所有实施方案的操作中，将对接站12和导管14植入和可以留置在原位延长的时间，优选许多年。植入物10可以周期性地植入、取出和更换。更换的时间周期会依赖于植入物10的有效负荷量和输送速率而变化。植入物10从对接站12的拆除和更换可以由手或借助于特别设计的工具进行。尽管植入物10，对接站12，和导管14都优选植入患者体内，系统也可与放置在身体以外的对接站和植入物一起使用。
本发明用途的一个例子是用于静脉内输送治疗血友病A的因子VIII。将导管植入患者，导管的远端位于血管中。通过用于静脉内输送的对接站，将包含因子VIII的植入物连接到导管上。只要治疗继续，在规则基础上更换植入物。也可以通过改变植入物改变治疗。
本发明输送系统的其它用途包括心包内、鞘内、内耳、血管，和其它治疗。例如，可以输送抗动脉粥样硬化剂用于治疗冠状动脉疾病，可以输送抗血栓剂用于降低再狭窄，可以输送鸦片制剂(芬太尼或舒芬太尼)用于治疗慢性恶性疼痛，可以输送巴氯芬用于治疗痉挛状态(脊柱，大脑性瘫痪)，可以输送化疗剂到内耳或其它器官，可以输送庆大霉素到内耳以治疗耳鸣，和可以输送抗血栓剂(如肝素)到血管移植物以促进移植物开放。
用于膜栓塞22的半透性材料的例子包括，但不限于，聚氨酯、聚醚嵌段酰胺(PEBAX，购自ELF ATOCHEM，Inc.)、具有一些亲水性的可注塑热塑性聚合物如乙烯乙烯醇(EVA)、和亲水性丙烯酸酯聚合物，如甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。一般情况下，膜栓塞30由水吸收率为1％-80％，和优选小于50％的半透性材料制成。半透膜栓塞22透过外部流体如水和生物液体，但基本不透过促进剂、渗透聚合物、渗透剂等。
用于膜栓塞22的其它材料是hytrel聚酯弹性体(DuPont)、纤维素酯、纤维素醚和纤维素醚酯、水通量增强的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、由共混刚性聚合物和水溶性低分子量化合物制成的半透膜、和在本领域公知的其它半透性材料。以上纤维素聚合物的取代度，D.S.，在葡糖酐单元上为大于0但小于等于3。“取代度”或“D.S”表示在包括纤维素聚合物的葡糖酐单元上存在的羟基被取代基代替的数目。代表性材料包括，但不限于，选自如下的一种酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、烷酰基化单，二，和三纤维素、芳酰基化单，二，和三纤维素等。示例性纤维素聚合物包括D.S.至多为1和乙酰基含量高达21％的乙酸纤维素、D.S.为1-2和乙酰基含量为21％-35％的乙酸纤维素、D.S.为2-3和乙酰基含量为35％-44.8％的乙酸纤维素等。更具体的纤维素聚合物包括D.S.为1.8和丙酰基含量为39.2％-45％和羟基含量为2.8％-5.4％的丙酸纤维素、D.S.为1.8和乙酰基含量为13％-15％和丁酰基含量为34％-39％的乙酸丁酸纤维素、乙酰基含量为2％-29％，丁酰基含量为17％-53％和羟基含量为0.5％-4.7％的乙酸丁酸纤维素、D.S.为1.8，乙酰基含量为4wt％平均重量百分比和丁酰基含量为51％的乙酸丁酸纤维素、D.S.为2.9-3的三酰化纤维素如三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三琥珀酸纤维素，和三辛酸纤维素、D.S.为2.2-2.6的二酰化纤维素如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二pentate纤维素、纤维素的共酯如乙酸丁酸纤维素和纤维素、乙酸丙酸纤维素等。
可用于胶囊20和外壳体40的材料应当足够强以保证胶囊和外壳体在植入期间承受应力下，或在由于操作期间产生的应力下，不会泄漏，爆裂、破裂、或扭曲。胶囊20和外壳体40可由本领域已知的化学惰性和生物相容性，天然或合成材料形成。胶囊20和外壳体40的材料优选是不可生物侵蚀材料，如钛，在使用之后它保留在患者中。然而，胶囊的材料或者可以是可生物侵蚀材料，它在分配促进剂之后在环境中生物侵蚀。一般情况下，用于胶囊的优选材料是人体植入物可接受的那些。
一般情况下，适于根据本发明胶囊20和外壳体40构造的典型材料包括非反应性聚合物或生物相容性金属或合金。聚合物包括丙烯腈聚合物如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物等；卤化聚合物如聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯的共聚物；聚酰亚胺；聚砜、聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸类共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯等。用于胶囊的金属材料包括不锈钢、钛、铂、钽、金、和它们的合金，以及镀金铁合金、镀铂铁合金、钴-铬合金和氮化钛涂敷的不锈钢。
一般情况下，适用于活塞30的材料是弹性体材料，包括以上所列非反应性聚合物，以及通用的弹性体，如聚氨酯和聚酰胺、氯化橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶，和氯丁橡胶。
渗透片剂是渗透剂，它是用于驱动促进剂流动的液体吸引剂。渗透剂可以是渗透剂(osmagent)、渗透聚合物或两者的混合物。属于渗透剂类别的物质，即溶于水和产生驱动水渗透流入的渗透梯度的非挥发性物质变化非常大。例子在本领域是公知的和包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾、右旋-甘露糖醇、山梨醇、肌醇、脲、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖、和各种单糖，低聚糖和多糖如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、和葡聚糖，以及任何这些各种物质的混合物。
属于渗透聚合物的物质是与水接触时溶胀的亲水性聚合物，这些物质变化也很大。渗透聚合物可以是植物或动物来源，或合成的，渗透聚合物的例子在本领域是公知的。例子包括分子量为30,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、分子量为10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、阴离子和阳离子水凝胶、聚电解质配合物、含有低乙酸酯残基的聚(乙烯醇)，任意地与乙二醛甲醛或戊二醛交联且聚合度为200到30,000、甲基纤维素、交联的琼脂和羧甲基纤维素的混合物、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、N-乙烯基内酰胺的聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶、聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶、角豆树胶、聚丙烯酸类凝胶、聚酯凝胶、聚脲凝胶、聚醚凝胶、聚酰胺凝胶、多肽凝胶、聚氨基酸凝胶、聚纤维素凝胶、分子量为250,000-4,000,000的丙烯酸性羧基聚合物、Cyanamer聚丙烯酰胺、交联茚-马来酸酐聚合物、分子量为80,000-200,000的Good-Rite聚丙烯酸、分子量为100,000-5,000,000的Polyox聚环氧乙烷聚合物、淀粉接枝共聚物、和Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖。
尽管已经参见含有渗透剂和促进剂的渗透系统描述了本发明，应当理解渗透剂可以引入到促进剂中。
在本发明的一个实施方案中，包含在促进剂储槽32中的促进剂是可流动组合物如液体、悬浮液、淤浆、糊剂、或粉末和在膜栓塞22插入之前，将促进剂倾入胶囊20中。或者，可以采用针，通过输送口或膜栓塞注射可流动组合物，它允许填充而没有气泡。还有另外的可选择方案包括在用于制药工业中形成胶囊领域已知的很多种技术的任何一种。
可以使用本发明的系统向其给予药物的动物包括人类和其它动物。本发明特别有兴趣适用于人类和家养，运动，和农场动物，特别是哺乳动物。
本发明适于一般促进剂的给药，它包括任何生理或药理活性物质。促进剂可以是已知输送到人体或动物体的任何试剂，如药物试剂、药物、维生素、营养物等。
促进剂可以在本发明中以很多种化学和物理形式物，如固体，液体和淤浆存在。在分子水平上，各种形式物可包括不带电分子、分子配合物、和药用酸加成和碱加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、油酸盐、和水杨酸盐。对于酸性化合物，可以使用金属的盐，胺或有机阳离子。衍生物如酯，醚和酰胺也可以使用。活性试剂可以单独使用或与其它活性试剂混合使用。
根据本发明的其它实施方案，植入物10可采取不同的形式。例如，活塞30可由元件如膜、隔膜、垫、平片、球状体，或刚性金属合金代替，和可以由任何数目的惰性材料组成。此外，渗透装置可在没有活塞30的情况下起作用，简单地含有在渗透剂/流体添加剂和促进剂之间的界面或含有引入到促进剂中的渗透剂。
尽管已经参考它的优选实施方案详细描述了本发明，对于本领域技术人员显然的是在不背离本发明的情况下，可以进行各种变化和改进和采用同等物。
权利要求
1.一种促进剂输送系统，包括植入物，包括含有近端和远端的植入物外壳，包含在外壳内的渗透剂，外壳内的促进剂储槽，位于外壳近端的液体可渗透膜，它允许水分进入外壳和引起外壳内的渗透剂溶胀，和在外壳远端用于分配促进剂的液体出口；配置成用于接收植入物外壳远端的可植入对接站；和连接到可植入对接站的导管，当在对接站中接收植入物时，安排导管的入口用于接收从植入物液体出口分配的促进剂。
2.权利要求1的促进剂输送系统，其中对接站是管状元件，它接收位于管状元件内部的植入物外壳的远端。
3.权利要求2的促进剂输送系统，其中对接站延伸过植入物长度的至少1/2。
4.权利要求1的促进剂输送系统，进一步包括在对接站和植入物之间提供的密封装置。
5.权利要求4的促进剂输送系统，其中密封装置包括在植入物上的回弹性环形脊。
6.权利要求4的促进剂输送系统，其中密封装置包括O形环。
7.权利要求1的促进剂输送系统，其中导管的内径为0.2mm或更小。
8.权利要求1的促进剂输送系统，其中将植入物配置成用于在100ml每天或更小的流量下输送促进剂。
9.权利要求1的促进剂输送系统，其中导管包含具有多个试剂输送孔的远端。
10.权利要求9的促进剂输送系统，其中导管远端是可生物侵蚀的。
11.一种促进剂输送系统，包括包含促进剂的基本圆筒形植入物；布置成可拆卸地接收植入物的可植入管状对接站；和连接到对接站和当在对接站中接收植入物时，布置成从植入物接收促进剂和将促进剂分配入治疗部位的导管。
12.权利要求11的促进剂输送系统，其中植入物是渗透植入物。
13.权利要求11的促进剂输送系统，其中将植入物配置成用于在100ml每天或更小的流量下输送促进剂。
14.权利要求11的促进剂输送系统，进一步包括连接到植入物的促进剂输送孔口的内导管，其中当植入物连接到对接站时，内导管适应连接到对接站的导管内部。
15.一种输送促进剂到治疗部位的方法，包括在患者体内植入对接站和导管结合物，和放置导管和对接站使得导管的远端位于体内治疗部位；将渗透植入物连接到对接站，渗透植入物的输送孔口布置成用于从渗透植入物向导管内腔输送促进剂；选择性地将含水液体透过渗透植入物；和将促进剂从渗透植入物通过导管的内腔输送到治疗部位。
16.权利要求15的方法，其中将促进剂通过导管中的多个孔输送到体内整个治疗区域。
17.权利要求15的方法，其中将促进剂在100ml每天或更小的流量下输送。
全文摘要
渗透促进剂输送系统包括可植入渗透输送装置和用于从输送装置将促进剂输送到输送位置的导管。促进剂输送系统包括导管和对接站，将它们植入患者体内，导管远端位于输送部位。将导管和对接站定位同时将包含促进剂的植入物可拆卸地在对接站连接到导管上和如需要可以更换。对接站提供在导管和植入物之间的连接，允许将植入物周期性地更换同时导管和对接站保持在原位。
文档编号A61K9/22GK1437491SQ00818650
公开日2003年8月20日 申请日期2000年12月13日 优先权日1999年12月27日
发明者P·弗雷拉, C·R·戴维斯, S·A·贝里, G·R·斯图尔特, J·A·马格鲁德, L－M·劳, P·R·马格鲁德, J·M·哈里森, W·罗尔达 申请人:阿尔萨公司