专利名称：磺酰胺的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备乙二醇磺酰胺衍生物的方法。
目前制备乙二醇磺酰胺衍生物的方法包括使带有合适的取代基的嘧啶单卤化物与单阴离子乙二醇(例如，乙二醇钠)反应，一般用乙二醇作为溶剂。但是，用单阴离子乙二醇的缺点之一是形成不需要的乙二醇双-磺酰胺，其中两个分子的嘧啶单卤化物与一个乙二醇分子偶联。此双磺酰胺化合物的形成导致需要费用大且费力的分离步骤来得到药学适宜纯的乙二醇磺酰胺化合物。此外，用乙二醇作为溶剂，其在小规模反应中是可以接受的，在大规模工业合成中却行不通，这是因为其毒性和高沸点，需要大量的时间和高能耗以通过蒸馏将其除去。
目前合成方法的另一种缺点是需要分离下式的嘧啶二卤化物(W＝卤素) 据信它是强致敏物。在嘧啶二卤化物分离期间，卤代溶剂如二氯甲烷的使用使该问题进一步复杂化。卤代溶剂的适当处理所需费用大，于是造成了费用的增加。
此外，目前的合成方法需要至少六个分离步骤，并使用很多不同的溶剂，这使其作为工业方法在经济方面更不具吸引力。
因此，需要找到一种反应产物分离步骤少的制备上述1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法，一种不产生不需要的1，2-二杂亚乙基双-磺酰胺的制备1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法，和一种不需要分离强致敏物如嘧啶二卤化物和/或嘧啶单卤化物中间体的制备1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法。
R1是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基；R2是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；R4是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，2-甲氧基-3-羟基丙氧基，2-羟基-3-苯基丙基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，氨基，低级烷基-氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低级烷基或杂环基；R5是保护基；R6、R7、R8和R9独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基-羰氧基；或R7与R6或R8一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Z是O、S、亚乙基、亚乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R10是氢原子或低级烷基；X和Y独立地是O、S或NH；M是氢原子、碱金属或碱土金属；M1是碱金属或碱土金属；而W是卤素。
该反应宜在非极性质子惰性溶剂中进行。本发明还提供了除去该保护基R5的方法。
在本发明的一个方面，X和Y是O而保护基R5是叔丁基基团，其用来以醚的形式保护乙二醇的羟基。然后用甲酸除去醚的叔丁基以产生甲酰氧基保护的乙二醇磺酰胺衍生物(R5＝CHO)。用碱处理此化合物，产生含游离羟基的乙二醇磺酰胺衍生物。
本发明还提供了制备嘧啶单卤化物的方法，其中通过下式的嘧啶二卤化物 与下式的磺酰胺接触 此偶联反应优选在非极性溶剂中进行并通过碱和提高反应速度的相转移催化剂的存在促进该反应。应领会当碱存在时，与嘧啶二卤化物接触的实际化合物可能是磺酰胺的阴离子。通过在此反应中使用与随后反应相同的反应溶剂，避免了对嘧啶单卤化物进行分离和/或纯化的需要。在本文中，术语化合物的“分离”指浓缩和分离反应产物和所得加工产物，使含有可以存在的任何溶剂的所得组合物含有至少约80％的该化合物，优选至少约90％的该化合物，并更优选至少约95％的该化合物。术语“纯化”指使所需化合物与不需要的化合物分离的方法。化合物的纯度指所需化合物在混合物中的量，不包括任何也可能存在的任何溶剂。因此，纯度90％的化合物溶解于大量溶剂中可以仍认为其纯度为90％，但是不能认为是被分离的，因为仍存在大量溶剂。
通过使用非极性溶剂作为反应溶剂，避免了在反应中各个产物的分离和/或纯化。优选此非极性溶剂是质子惰性溶剂，如醚和烃，更优选该非极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，并且该非极性溶剂首选甲苯。
本发明的另一个方面是嘧啶二卤化物的制备，其中包括让下式的嘧啶二酮 与脱卤化氢试剂接触。产物嘧啶二卤化物是强致敏物，而本发明的方法允许在随后的反应中直接使用此嘧啶二卤化物，而不需要分离。
本发明在由相应的起始物合成下式的乙二醇磺酰胺衍生物中是特别有利的 本发明包括了制备下式的乙二醇磺酰胺的方法 其中包括(a)让下式的嘧啶二酮 与脱卤化氢试剂接触以制备下式的嘧啶二卤化物 (b)让所述嘧啶二卤化物与下式的磺酰胺 在非极性质子惰性溶剂中在第一个碱和相转移催化剂的存在下接触，制备下式的嘧啶单卤化物 (c)让所述嘧啶单卤化物与式HOCH2CH2OR5的单保护的乙二醇在所述非极性质子惰性溶剂中在第二种碱的存在下接触，制备下式的单保护的乙二醇磺酰胺 其中R5是羟基保护基；及(d)除去保护基制备所述乙二醇磺酰胺。
本发明的另一个实施方案提供了新的化合物对叔丁基-N-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、对叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、对叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺单乙醇溶剂化物结晶形式以及对叔丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺钾盐。
附图详述
图1给出了用于制备波色坦的本发明反应方案的一个实施方案。
发明详述本发明提供了制备式I的单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺及其水合物及其盐的方法 其中R1是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基；R2是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；R3是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；R4是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，2-甲氧基-3-羟基丙氧基，2-羟基-3-苯基丙基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，氨基，低级烷基-氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低级烷基或杂环基；R5是保护基；R6、R7、R8和R9独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基-羰氧基；或R7与R6或R8一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Z是O、S、亚乙基、亚乙烯基、C(＝O)、OCHR10或SCHR10；R10是氢原子或低级烷基；且X和Y独立地是O、S或NH。
与定义如上的1，2-二-杂亚乙基磺酰胺的通用合成方法相比，本发明的方法提供了很多优点和改进。相应的起始物可商购或者可以按照欧洲专利申请EP0526708描述的方法获得。
术语“低级”在本文中指含有1至7个碳原子，优选1至4个碳原子的基团。烷基、烷氧基和烷硫基以及作为烷酰基组成部分的烷基可以是直链或支链。甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲和叔丁基是此类烷基的实例。卤素指氟、氯、溴和碘，其中优选氯。环烷基指具有3至8个碳原子的残基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。芳基残基的实例为苯基和带有取代基的苯基，其中取代基尤其是卤素、低级烷基、低级烷氧基羧基和三氟甲基。杂环基的实例是未带有取代基的或者优选带有取代基的(例如，被低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、芳基-低级烷基或混合形式一或二取代)单或双环5和6员杂环，其中以氧原子、氮原子或硫原子作为杂原子，例如，2-和3-呋喃基，嘧啶基，2-、3-和4-吡啶基及吡啶基N-氧化物，1，2-和1，4-二嗪基，4-吗啉基，2-和3-噻吩基，异噁唑基，噁唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基等。
对于化合物I
优选，Z是O，并进一步优选R6是低级烷氧基，特别是甲氧基，而R7、R8和R9为氢原子。
R5是保护基。应认识到保护基的选择取决于Y的选择。因此，例如，当Y是NH时，则R5是胺保护基，当Y是S时，则R5是硫醇保护基，且当Y是O时，则R5是羟基保护基。对于给出Y部分的适宜保护基是本领域普通技术人员熟知的，且一些代表性适宜的保护基描述于《有机合成中的保护基》，T.W.Greene，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1981，将其内容以整体引入本文作为参考。优选，当X和Y是O时，R5是叔丁基。
R1和R2优选是氢原子。
R3优选低级烷基，更优选叔丁基。
R4优选2-嘧啶基。
X和Y优选氧原子。
本发明的方法，包括让式II的嘧啶单卤化物 与式M1XCH2CH2YR5的单保护的1，2-二杂亚乙基阴离子接触，制备单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺I。M是氢原子或金属，优选氢原子、碱金属或碱土金属，并更优选氢原子或碱金属。M选自氢原子、钠、锂和钾更好，并且M最好选自氢原子、钠和钾。M1是金属，优选碱金属或碱土金属，更优选碱金属。M1选自锂、钾和钠更好，并首选钠。优选的反应温度是约15℃至约100℃，更优选约30℃至约80℃，并首选约50℃至约60℃。优选的反应时间是约1至约15小时，更优选约2至约10小时，并首选约3至约7小时。相对于该嘧啶单卤化物II来说，优选约1当量至约10当量，更优选约1当量至约5当量，并首选约1当量至约1.2当量的单保护的1，2-二杂亚乙基阴离子用于该反应。
此单保护的1，2-二杂亚乙基阴离子可以在加入到嘧啶单卤化物II中以前制备，或它可以通过式HXCH2CH2YR5与碱接触就地产生。应领会可以使用可将HXCH2CH2YR5去质子化的任何碱。该碱宜选自氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾和氢氧化锂；氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化锂和氢化钙；金属如钠；碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂；醇盐如叔丁醇盐和异丙醇盐；和碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；及其混合物。该碱优选是氢氧化物，该碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁和氢氧化锂更好，并首选氢氧化钠。
单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺I的制备可以在基本上不存在任何溶剂的情况下进行或者在反应溶剂的存在下进行。在本文中，“基本上不存在任何溶剂”指溶剂的存在量少于约5％体积(L)每千克化合物I(％vol/wt)，优选少于约2％vol/wt，并更优选少于约1％vol/wt。
当存在反应溶剂时，优选该反应溶剂是非极性溶剂。在本文中，“非极性溶剂”指介电常数小于约20，优选小于约15，更优选小于约10，并首选小于约5的溶剂。在本发明中，溶解度介电常数ε是在20℃下的数值。有关溶剂的介电常数可参见，例如，Handbook of Chemistry and Physics，63版，CRC Press，1983，pp.E-51至E-54，将其引入作为参考。更优选该反应溶剂是质子惰性溶剂，如醚和烃。在本文中，“质子惰性溶剂”指不是好的氢键供体的溶剂，即不含杂原子-氢原子键如O-H和N-H键的溶剂。但是，应领会虽然质子惰性溶剂不是好的氢键供体，但是它们可以和不可以是氢键的良好受体。进一步更优选该反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，并首选该反应溶剂是甲苯。
通过向反应混合物中加入足量的酸以中和可能存在的任何碱，除去反应溶剂并用结晶溶剂结晶或将其沉淀，可从此反应混合物中分离此单保护的1，2-2杂亚乙基磺酰胺I。优选，足量的酸加入到此反应混合物中，使该溶液的pH为约5至约7，更优选pH为约5至约6，并首选pH为约5至约5.5。可以使用pKa足以产生所需pH值的任何酸。优选该酸选自无机酸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，并更优选该酸是盐酸。优选，结晶溶剂是低级烷醇，并更优选乙醇。优选该结晶溶剂保持在约-25℃至约50℃的温度下以结晶该反应产物，约-10℃至约25℃更好，并首选约-5℃至10℃。
与
背景技术：
中描述的方法不同，本发明的一个实施方案提供了用单保护的乙二醇衍生物制备单保护的乙二醇磺酰胺衍生物化合物I(其中X和Y是O)的方法，其防止了不需要的乙二醇双磺酰胺化合物的形成，例如，其中两个分子的化合物II与一个分子的乙二醇偶联形成一个分子的通式为Ar-OCH2CH2O-Ar(其中Ar是已与乙二醇偶联的化合物II的部分)的化合物。并非要囿于任何理论，据信背景技术部分描述的方法中，一些起初形成的乙二醇磺酰胺衍生物的羟基基团与可能存在于反应混合物中的未反应的乙二醇钠(NaOCH2CH2OH)或其它碱反应，形成阴离子，然后与另一个分子的嘧啶单卤化物II反应得到不需要的乙二醇双-磺酰胺衍生物。通过使用单保护的乙二醇衍生物，本发明排除了形成这种阴离子的任何可能性，因此，彻底排除了不需要的乙二醇双-磺酰胺衍生物的产生。不需要的双-磺酰胺乙二醇衍生物产生的排除，带来了较高的总体产物收率并使产物的纯化更为容易。
背景技术：
部分描述的方法中的另一个缺点是使用乙二醇作为溶剂，它必须在反应后通过蒸馏除去。在小规模的反应中，用乙二醇作为溶剂并没有任何困难。但是，在大规模工业化反应中，用乙二醇是行不通的，这是因为其毒性和高沸点导致需要大量的时间和能量以将它们除去。相反，本发明的方法使用如上所述的非极性溶剂。
制备该单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺I的方法可以进一步包括除去保护基，即将R5转变为氢原子的步骤。不同保护基的除去方法描述于上述《有机合成中的保护基》一书中。
例如，除去单保护的乙二醇磺酰胺I的保护基的方法将以除去醇的叔丁基醚保护基为例进行讨论(即将R5由叔丁基转变为氢原子，其中X和Y是O)。让叔丁基醚保护的乙二醇磺酰胺I(即其中YR5是O-叔丁基残基的化合物I)与酸接触，可除去叔丁基保护基。可以使用酸性足以除去叔丁基醚的任何酸。示例性酸包括有机酸如甲苯磺酸，三氟乙酸(TFA)，甲磺酸(MSA)，甲酸，乙酸及其它羧酸；无机酸如硫酸，氢溴酸，氢碘酸和盐酸；以及Lewis酸如ZnCl2，AlCl3，FeCl3，TiC14和Me3SiI。此类酸可以单独使用和混合使用。优选该酸选自三氟乙酸(TFA)、甲磺酸(MSA)、甲酸、乙酸、硫酸、盐酸、FeCl3、TiCl4和Me3SiI，并更优选该酸是甲酸。
当在醚保护基的脱保护中使用质子酸时，在该脱保护反应中优选使用醇溶剂。在本文中，“质子酸”指Bronsted-Lowry酸，即能够给出氢离子和质子的任何物质。该醇溶剂宜选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇，更优选该醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇，并首选乙醇。
就叔丁基醚保护的乙二醇磺酰胺I而言，有利的醚脱保护的反应温度是约10℃至约125℃，更优选约25℃至约100℃，并首选约80℃至约90℃。质子酸与叔丁基醚保护的乙二醇磺酰胺I的比例可以是约1升的酸1千克的单保护的化合物(即，1∶1(升/千克))至约10∶1(升/千克)，优选至约5∶1(升/千克)，并首选至约2∶1(升/千克)。在这些条件下，在约1至10小时后，保留少于约5％的残留的叔丁基醚保护的乙二醇磺酰胺I，并优选少于约1％。优选，该脱保护反应导致残留约1％以下的叔丁基醚保护的乙二醇磺酰胺I。
该脱保护反应后，将此反应混合物冷却并加入如上所述的非极性质子惰性溶剂。例如，通过减压下共沸蒸馏基本上除去非极性溶剂和质子酸。
当使用甲酸进行叔丁基醚保护的乙二醇磺酰胺I的脱保护反应时，起始产物可以是甲酰氧基-保护的乙二醇磺酰胺I(即化合物I，其中X和Y是O而R5是CHO)。因此，本发明还涉及一种方法，其中包括让单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺与甲酸接触产生下式的中间的单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺 此甲酰氧基-保护的乙二醇磺酰胺I一般通过下列方法从此反应混合物中分离。将含有甲酰氧基-保护的乙二醇磺酰胺I的此反应混合物冷却至约25℃至约100℃，更优选约35℃至约85℃，并首选约45℃至约55℃。然后，用醇溶剂优选乙醇稀释所得浆状物，并加热至回流。将所得醇溶剂混合物冷却至约-25℃至约25℃，优选约-15℃至约15℃，并更优选约-10℃至约0℃，得到所需的甲酰氧基-保护的乙二醇磺酰胺I。在一些情况下，通过此方法得到溶剂化的甲酰氧基-保护的乙二醇磺酰胺I，即含有溶剂分子如乙醇的固体甲酰氧基-保护的乙二醇磺酰胺I。术语“溶剂化”指在该化合物的晶格内含有溶剂分子的固体化合物。
或者，将上述该醇溶剂混合物冷却至约0℃至约50℃，更优选约15℃至约35℃，并首选至约25℃。从含产物的结晶浆液中倾析除去溶剂。虽然可以干燥该产物，但是在随后的处理中一般直接使用湿的产物。
然后，可通过让甲酰氧基-保护的乙二醇磺酰胺与碱接触除去甲酰氧基。可以使用可以水解该甲酰氧基基团的任何碱。该碱宜选自氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙和氢氧化镁；碳酸盐如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙；碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂。更优选该碱选自氢氧化物，并首选氢氧化钠。甲酰氧基基团的脱保护可以在溶剂的存在下进行。优选，该溶剂是质子溶剂如水、醇及其混合物，更优选该溶剂是水、乙醇及其混合物。
为了除去甲酰氧基基团，一般将此合并的混合物在温度约5℃至约65℃，更优选约15℃至约45℃，并首选在约25℃下搅拌。该反应时间可以是约5分钟至约48小时，更优选约15分钟至约5小时，并首选约30分钟至约90分钟。除去甲酰氧基基团后，将此反应混合物酸化以调节此反应混合物的pH为约5至约7，更优选约5至约6，并首选约5至约5.5。可以使用足以将此反应混合物的pH调节至所需值的任何酸。优选此酸是盐酸，更优选此酸是12N HCl溶液。加入酸后，加入水并将此悬浮液搅拌约1小时至约10小时，更优选约2小时至约5小时，并首选约3小时。然后过滤固体产物乙二醇磺酰胺(即化合物I，其中X和Y是O而R5是氢原子)，用醇-水混合物优选乙醇-混合物洗涤，并用标准方法干燥所需的乙二醇磺酰胺。
通过回流湿的不纯的乙二醇磺酰胺的醇溶液优选乙醇溶液，在回流期间加入水，可以进一步纯化乙二醇磺酰胺。然后，将所得悬浮液冷却至至约0℃至约50℃，更优选约15℃至约35℃，首选约20℃至约30℃。在约1小时至约24小时，更优选约2小时至约12小时，并首选约5小时至约7小时内，将此混合物冷却至所需的温度。然后，将纯化的乙二醇磺酰胺分离并干燥。用此方法，可以制备乙二醇磺酰胺，其纯度大于约99.3％，更优选大于约99.5％，并首选大于约99.8％。
制备本发明的单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺I的方法也可以包括制备嘧啶单卤化物II的方法，该方法为让下式的嘧啶二卤化物III 与下式的磺酰胺IV接触 该嘧啶二卤化物III和磺酰胺IV的偶联反应可以包括存在碱的条件。并非要囿于任何理论，据信该碱将该磺酰胺去质子化并中和该反应期间生成的任何酸。据信不存在碱的条件下，在该偶联反应中产生的酸可能通过将磺酰胺IV质子化而降低其反应性，从而降低随后偶联反应的速度，或者该酸可能引起产物和/或起始物的降解，导致总收率的降低。应领会碱的存在，反应性物质可以是脱质子化的磺酰胺(即，磺酰胺阴离子)。因此，虽然该磺酰胺以其中性形式表示，但是在碱的存在下，本发明的方法也包括了相应的磺酰胺阴离子。该碱宜选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁和氢氧化钾。该碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾更好，并首选碳酸钾。在此反应中所用碱的量是约1当量至约2当量，优选约1当量至约1.5当量，更优选约1当量至约1.3当量，并首选约1.1当量。
可以在与嘧啶单卤化物II和单保护的1，2-二杂亚乙基化合物之间偶联反应中所用溶剂相同的反应溶剂中进行此偶联反应。此外，嘧啶二卤化物III和磺酰胺IV之间偶联反应的反应混合物可以不经分离或纯化直接用于下步反应。
嘧啶二卤化物III和磺酰胺IV之间的偶联反应还可以包括存在相转移催化剂。“相转移催化剂”指加入到组分的反应混合物中，将一种或多种反应组分转移至其可以与另一种反应组分方便并快速地反应的部位。相转移催化剂或可以使用的试剂的非限制性实例综述于《(相转移催化》，C.M.Starks等，Chapman & Hall，New York，N.Y.，1994，其全部内容引入作为参考。相转移催化剂宜选自四丁基溴化铵、四丁基溴化鏻、四丁基氯化铵、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化铵及四丁基硫酸氢铵，并更优选四丁基溴化铵。优选将约0.5摩尔％至约10摩尔％，更优选约1摩尔％至约5摩尔％，仍更优选约1.5摩尔％至约2.5摩尔％，并首选约2摩尔％的相转移催化剂加入到此反应混合物中。
优选该反应时间是约2小时至约15小时，更优选约5小时至约10小时，并首选约5小时至约7小时。该反应可以在除去此反应混合物中存在的或形成的任何水的条件下进行。例如，通过使用可用Dean-Stark仪共沸除去水的反应溶剂可以达到此目的。优选该反应溶剂与嘧啶单卤化物II和单保护的1，2-二杂亚乙基化合物之间的偶联反应中所用的溶剂相同。同样的反应溶剂的使用允许嘧啶单卤化物II和单保护的1，2-二杂亚乙基化合物之间的偶联反应，不用分离嘧啶二卤化物III和磺酰胺IV之间偶联反应的产物，就可以进行。这样排除了产物分离的需求，从而降低了反应时间和总成本。此外，它排除了的致敏物嘧啶单卤化物II的分离，因此降低了接触有害化学品的危险性。
本发明的制备单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺I的方法还可以包括制备嘧啶二卤化物III的方法，其中让下式的嘧啶二酮V 与脱卤化氢试剂接触。在本文中，“脱卤化氢试剂”指能将嘧啶二酮V转变为嘧啶二卤化物III的任何试剂。脱卤化氢试剂的实例包括磷酰氯，五氯化磷，三氯化磷，磷酰溴，五溴化磷，三溴化磷，草酰氯，及其混合物。优选脱卤化氢试剂选自磷酰氯，五氯化磷，三氯化磷，及其混合物。
用脱卤化氢试剂将嘧啶二酮V转变为嘧啶二卤化物III的反应一般在升高的温度下进行。优选该反应温度是至少约80℃，更优选至少约85℃，并首选至少约90℃。虽然该反应可以在对该反应条件基本上是惰性的任何溶剂中进行，但是该反应一般在不存在溶剂的条件下进行。足量的嘧啶二卤化物III形成后，用一种溶剂稀释此反应混合物，该溶剂的沸点至少为80℃，优选至少约90℃，并更优选至少约110℃。优选该溶剂是非极性溶剂，更优选质子惰性非极性溶剂，仍更优选甲苯，并首选与在随后反应中所用的相同的非极性溶剂。通过使用与随后反应相同的非极性溶剂，本发明避免了不得不分离和/或纯化已知的强致敏物的嘧啶二卤化物III的步骤。再终止所得反应混合物的反应以破坏任何残留的脱卤化氢试剂。反应终止剂是能与脱卤化氢试剂反应又不明显与嘧啶二酮V和/或嘧啶二卤化物III反应的试剂。反应终止剂宜选自醇、水及其混合物。更优选该反应终止剂是水。反应终止剂还可以含有碱以中和在此停止反应步骤中可能形成的任何酸。可以使用能中和在此停止反应步骤中可能形成的酸的任何碱。优选该碱是氢氧化物，最好是氢氧化钠。
当含磷化合物用作脱卤化氢试剂时，在此停止反应步骤中产生含磷副产物。通过加入金属氧化物可以加速这些含磷副产物的除去。此金属氧化物宜选自过度金属氧化物、碱土金属氧化物及碱金属氧化物。此金属氧化物选自碱土金属氧化物更好，并首选氧化钙。在随后的反应前，可以从此反应混合物中分离嘧啶二卤化物III；但是，嘧啶二卤化物III据信是致敏物。因此，优选嘧啶二卤化物III不用先经分离或纯化就用于随后的反应中。
从下面的非限制性实施例来看，本发明的其它目的、优点和新的特征对于本领域技术人员来说应是显而易见的。
乙二醇单叔丁基醚也可以由Maruzen和Spectrum提供。
所有其它试剂和溶剂很容易商购，例如，购自Aldrich Chemical公司或相当的供应商。
将150.0g(0.480mol)的5-(邻甲氧基-苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基)-4，6(1H，5H)-嘧啶二酮(2)和176mL(290g，1.89mol)磷酰氯的混合物，加热至90℃。剧烈的气体释放停止后，将反应釜温度升高至105℃并维持5小时。将此混合物冷却至80-90℃，用225mL甲苯稀释，然后通过12号插管在15-30分钟内加入到675mL甲苯和525mL水的混合物中。用外部冷却维持终止反应混合物的温度小于80℃。在70-80℃下加入氢氧化钠水溶液(30％，400ml)然后分层。将甲苯层用含1ml的30％氢氧化钠水溶液的500ml水洗涤。为了避免二氯嘧啶(3)沉淀，在碱性物质加入后，该温度部必须保持在高于70℃。
合并的水层用500mL甲苯萃取。通过蒸馏甲苯共沸物干燥合并的有机相。所得溶液直接用于下步反应。
将6.427g(30.13mmol)的4-叔丁基苯磺酰胺(4)、无水碳酸钾(Armand，超纯级，4.997g，36.16mmol，1.2当量)、69mg(0.301mmol，1摩尔％)苄基三乙基氯化铵(BTEAC)、二氯嘧啶(3)(10.521g，30.13mmol)和甲苯(150mL)的混合物回流(在130℃浴温下加热，Dean-Stark汽水分离器)8小时。将所得混合物冷却过夜。
向此搅拌的混合物中加入3.5mL 12N HCl(42mmol)并通过共沸蒸馏除去水。用酸处理后通过HPLC的反应分析显示96.4％的所需的产物。
在50℃下，将4-叔丁基苯磺酰胺(4)(102.4g，0.480mol)、79.6g(0.576mol)无水粉状(超细)碳酸钾、4.6g(14mmol，2.9mol％)四丁基溴化铵(TBAB)和1950mL甲苯加入到二氯嘧啶(3)的甲苯溶液中。将所得悬浮液回流，用Dean-Stark汽水分离器连续除水5至7小时。将此悬浮液冷却，然后直接用于下步反应。
将乙二醇单叔丁基醚(ETB)(189mL，170g，1.44mol)和38.4g(0.960mol)的颗粒氢氧化钠加入到此苯磺酰胺钾盐(5)的甲苯悬浮液中。然后，将此悬浮液在55℃下加热3至7小时。接近反应结束时，随着产物的沉淀，该混合物由浆状物转变为近乎溶液至悬浮液。将此悬浮液冷却并加入存在于720ml水中的80mL 12N HCl。加入更多的酸(10-15mL)以调节pH至3-4，并产生清晰的两层。分离各层。用500mL水洗涤有机层两次。
在常压下蒸馏甲苯-水共沸物和甲苯(收集到3200mL)。将此烧瓶冷却并在减压下蒸馏直到剩下约50ml的甲苯。将此反应溶液冷却并用1500mL变性乙醇稀释。以乙醇共沸物的形式除去甲苯(收集到500-750mL)并让此悬浮液冷却至25℃，过夜。冷却至2-5℃后，将此悬浮液搅拌2小时。抽滤出沉淀，用500mL冷的变性乙醇洗涤，然后在真空烘箱中在40-50℃下干燥得到268g(91.8％)的接近无色的粉末。
用甲苯，然后用乙醚重结晶得到元素分析用物质mp156-156.5℃；300MHZ1H NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H)，1.28(s，9H)，3.62(t，2H，J＝4.9Hz)，3.99(s，3H)，4.62(t，2H，J＝4.9Hz)，6.83-6.88(m，1H)，6.96-6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08-7.13(m，1H)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.38-7.42(m，3H)，8.38(d，2H，J＝8.6Hz)，8.98(d，2H)，9.1(br，1H)；IR(KBr粒)3300-3200，2975，2890，2840，1575，1500cm-1。分析理论值C31H37N5O6SC，61.27；H，6.14；N，11.52。实测值C，61.53；H，6.37；N，11.42。
将对叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(邻甲氧基-苯氧基)[2，2′-联嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(6)(250.82g，0.413mol)和500mL 95-97％甲酸在85℃下加热4小时。将所得黄色溶液冷却并用800mL甲苯稀释。用1000mL的蒸馏贮存头[Ace Glass产品目录号6620-14]作为分层收集器，在35-39℃和97-102mm Hg下(收集680mL顶部相和450mL底部相)以共沸态蒸馏甲酸和甲苯。
此时气相色谱(GC)分析表明此甲苯蒸馏物中只含有痕量的甲酸，而产物-甲苯比(LC区域％)为92∶4。将此悬浮液冷却至50℃，用615ml的纯乙醇稀释，然后加热至回流。以约150rpm在18小时内让此溶液冷却至25℃。将所得悬浮液冷却至-5℃，搅拌2小时，然后倾析(在75分钟内收集到400mL)。将此湿固体在回流状态下的500mL纯乙醇中回收。以约150rpm在4小时内让此溶液冷却至25℃，然后倾析此悬浮液(在40分钟内585mL)。将此湿固体直接用于下步反应。
用无水乙醇重结晶得到元素分析用物质mp138.5-140℃；300MHZ1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，3H，J＝7.0Hz)，1.29(s，9H)，1.67(br，1H)，3.70(m，2H)，3.90(s，3H)，4.35(m，2H)，4.71(m，2H)，6.80-6.85(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03-7.11(m，2H)，7.40-7.44(m，3H)，7.89(s，1H)，8.41(d，2H，J＝8.4Hz)，8.93(br，1H)，8.99(d，2H)；IR(KBr粒)3600-3240，2970，2910，2870，1725，1685，1580，1560cm-1。分析理论值C30H35N5O8SC，57.59；H，5.64；N，11.19。实测值C，57.40；H，5.51；N，11.43。实施例6此实施例举例说明了对叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基-乙氧基)-5-(邻甲氧基-苯氧基)[2，2′-联嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(7)的制备。
将对叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(邻甲氧基-苯氧基)[2，2′-联嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(6)(47.692g，71.84mmol)和78ml的96％甲酸的混合物在90℃下加热3小时。将含一些黑色物质的所得黄色溶液冷却至25℃，并在旋转蒸发器上在45℃下除去挥发物，然后用真空泵过夜除去挥发物。将残余浆状物在200mL乙酸乙酯中回收。将此悬浮液抽滤，并将此沉淀用50mL乙酸乙酯洗涤。
将此母液在旋转蒸发器上在35℃浓缩，并将此残余物用200mL乙醚研磨。将此沉淀抽滤，然后用50mL乙醚洗涤。在25℃下将此甲酸钾真空干燥20小时，得到5.11g的无色固体。将此波色坦甲酸酯(7)在25℃下真空干燥20小时得到45.028g的无色固体。
甲酸钾的理论收率6.044g。
波色坦甲酸酯(7)的理论收率41.644g。
将纯乙醇(600mL)、165.2g的30％氢氧化钠(1.239mol NaOH)和175mL水加入到湿的对叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基-乙氧基)-5-(邻甲氧基-苯氧基)[2，2′-联嘧啶]-4-基]苯磺酰胺单乙醇溶剂化物(8)中。将所得溶液在25℃下搅拌60分钟。用77mL的12N HCl缓慢将此悬浮液酸化至pH5，用冰浴冷却以维持温度为25℃。滴加水(350mL)，然后将此悬浮液在25℃下搅拌3小时。抽滤此沉淀，用250mL的1∶1的乙醇-水洗涤，然后在25℃下简单地晾干。
将得自实施例7的湿粗品波色坦(1)在回流下的650mL无水乙醇中回收。回流下滴加水(650mL)。以约150rpm在6小时内让所得悬浮液冷却至25℃。抽滤沉淀并在25℃晾干16小时，得到214.47g的接近无色的结晶(91.2％对叔丁基-N-[6-(2-叔丁基-乙氧基)-5-(邻甲氧基-苯氧基)[2，2′-联嘧啶]-4-基]苯磺酰胺(6))。
向带有冷凝器、氮气接管和顶置搅拌器的100mL三颈Morton烧瓶中，加入4-叔丁基苯磺酰胺(1.851g，8.68mmol)、4，6-二氯-5-(邻甲氧基-苯氧基)-2，2′-联嘧啶(3)(3.121g，8.93mmol)和无水碳酸钠(2.305g，21.75mmol)。将此烧瓶密封并通过10个氮气-真空清除循环将气氛变为氮气氛。
通过注射管加入2-甲基四氢呋喃(30mL)并将此悬浮液在外部浴温80℃下回流25小时。回流约23.5小时时，加入190mg的四丁基溴化铵(TBAB)，接着再加入810mg TBAB。通过TLC(EtOAc)跟踪此反应共达24小时。此悬浮液似乎等同于相应钾盐所形成的悬浮液。
合并嘧啶二氯化物(3)处理(50g规模)过程中的水层，然后通过0.45微米的介质过滤，得到650ml的清澈的、淡黄色溶液，其中含有约0.985M磷酸盐(为PO4-2)。将此滤液(100mL)加入到带有顶置搅拌器的500mL烧瓶中。加入氧化钙(3、4或5当量)后，在20-22℃下将白色浆状物剧烈搅拌30至60分钟，然后通过粗烧结玻璃漏斗过滤。
用3和4当量氧化钙制备的浆状物都能很好地过滤。用3当量的氧化钙将可溶性磷酸盐从大于40000ppm降低至4ppm。用4当量的氧化钙将可溶性磷酸盐降低至仅1ppm。
本领域技术人员应领会可以对本发明的优选实施方案作出一些变化和修改，而此类变化或修改可以在不背离本发明的精神和范围的条件下进行。因此，将用后面的权利要求书覆盖所有此类落在本发明的实质和范围内的等同变化形式。
权利要求
1.制备下式的1，2-二杂亚乙基磺酰胺的方法 其中包括(a)使下式的嘧啶单卤化物 与式M1XCH2CH2YR5的单保护的1，2-二杂亚乙基阴离子在质子惰性非极性溶剂中接触，制备下式的单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺 和(b)除去R5基团以制备所述1，2-二杂亚乙基磺酰胺，其中R1是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素或三氟甲基；R2是氢原子，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或OCH2COORa；而R3是氢原子，卤素，低级烷基，低级烷硫基，三氟甲基，环烷基，低级烷氧基或三氟甲氧基；或R2和R3一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；R4是氢原子，低级烷基，环烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，羟基-低级烷基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，2-甲氧基-3-羟基丙氧基，2-羟基-3-苯基丙基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，氨基，低级烷基-氨基，二低级烷基氨基，芳基氨基，芳基，芳硫基，芳氧基，芳基-低级烷基或杂环基；R5是羟基保护基；R6、R7、R8和R9独立地是氢原子，卤素，低级烷基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，羟基甲基，氰基，羧基，甲酰基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基磺酰氧基或低级烷氧基-羰氧基；或R7与R6或R8一起可以是丁二烯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚异丙基二氧基；Z是O，S，亚乙基，亚乙烯基，C(＝O)，OCHR10或SCHR10；R10是氢原子或低级烷基；X和Y独立地是O，S或NH；M是氢原子，碱金属或碱土金属；M1是碱金属或碱土金属；且W是卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述质子惰性非极性反应溶剂是甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，进一步包括制备所述嘧啶单卤化物的步骤，其中所述步骤包括让下式的嘧啶二卤化物 与下式的磺酰胺 在非极性溶剂中在碱和相转移催化剂存在下接触，制备所述嘧啶单卤化物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基溴化鏻、四丁基氯化铵、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述非极性溶剂是甲苯。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述嘧啶单卤化物不用分离就用于随后的步骤。
8.根据权利要求3所述的方法，进一步包括制备所述嘧啶二卤化物的步骤，其中所述步骤包括让下式的嘧啶二酮 与脱卤化氢试剂接触，制备所述嘧啶二卤化物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述嘧啶二卤化物不用分离就用于随后的步骤中。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述卤素是氯。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述脱卤化氢试剂选自磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯及其混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中X和Y是O。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R5是叔丁基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述除去R5基团的步骤包括让所述单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺与酸接触。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述酸是甲酸。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺与所述甲酸接触的步骤产生下式的单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺中间体
17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括让所述中间体单保护的1，2-二杂亚乙基磺酰胺与碱接触，制备所述1，2-二杂亚乙基磺酰胺。
18.制备下式的乙二醇磺酰胺的方法 其中包括(a)使下式的嘧啶二酮 与脱卤化氢试剂接触，制备下式的嘧啶二卤化物 (b)使所述嘧啶二卤化物与下式的磺酰胺 在非极性质子惰性溶剂中在第一种碱和相转移催化剂的存在下接触，制备下式的嘧啶单卤化物 (c)使所述嘧啶单卤化物与式HOCH2CH2OR5的单保护的乙二醇在所述非极性质子惰性溶剂中，在第二种碱的存在下接触，制备下式的单保护的乙二醇磺酰胺 其中R5是羟基保护基；及(d)除去保护基，制备所述乙二醇磺酰胺。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述脱卤化氢试剂选自磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯及其混合物。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一种碱是碳酸钾。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一种碱以约1当量至约2当量的量存在。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基溴化鏻、四丁基氯化铵、四丁基氯化鏻、苄基三乙基氯化铵和四丁基硫酸氢铵。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述相转移催化剂以约0.5摩尔％至约10摩尔％的量存在。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述第二种碱是氢氧化钠。
25.根据权利要求18所述的方法，其中所述非极性质子惰性溶剂是甲苯。
26.根据权利要求18所述的方法，其中所述R5是叔丁基。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述除去保护基的步骤包括(e)使所述单保护的乙二醇磺酰胺与甲酸接触；及(f)使所述步骤(e)所得的产物与第三种碱接触以制备所述乙二醇磺酰胺。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第三种碱是氢氧化钠。
29.根据权利要求18所述的方法，其中所述步骤(a)-(c)进行时不用对各自所得的化合物进行任何分离。
30.化合物，选自对叔丁基-N-[6-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、对叔丁基-N-[6-(2-甲酰基氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺、对叔丁基-N-[6-(2-甲酰氧基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺单乙醇溶剂化物结晶，和对叔丁基-N-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺钾盐。
31.上文中描述的发明。
全文摘要
本发明提供了制备式(i)的1，2－二杂亚乙基磺酰胺的方法，该方法通过式(ii)的嘧啶单卤化物与式M
文档编号A61P9/10GK1425007SQ00818643
公开日2003年6月18日 申请日期2000年1月25日 优先权日2000年1月25日
发明者B·S·德霍夫, P·J·哈林顿, H·N·翰特里 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司