核苷衍生物的制作方法

专利名称：核苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。具体地讲，本发明涉及新的和已知的嘌呤和嘧啶核苷衍生物、其作为亚基因组丙肝病毒(HCV)RNA复制抑制剂的用途和这些化合物的药物组合物。对于新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物来说，本发明还涉及其制备方法、药物组合物和这些化合物在药物中的用途。本发明的化合物具有作为治疗HCV感染治疗剂的潜在用途。
丙肝病毒是全世界导致慢性肝病的原因。感染HCV的患者有发展为肝硬化和继而发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。目前仅有两种被批准的治疗方法可用于治疗HCV感染(R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999，19，35)。它们是α-干扰素的单独治疗和最近出现的核苷类似物、利巴韦林(病毒唑)和α-干扰素的联合治疗。
利巴韦林是具有对抗一系列DNA和RNA病毒活性的广谱抗病毒剂(R.A.Smith和W.Kirkpatrick(编)；利巴韦林-一种广谱抗病毒剂，Academic Press，New York，1980)，但是其作用机制还没有最后确立，而利巴韦林的多种不同特性已被证实，这些特性在不同的病毒性疾病中的重要性可能有所不同。这些特性包括介导免疫应答(C.D.Hultgren等人，J.Gen.Virol.，1998，79，2381)、降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平(G.Dusheiko等人，J.Hepatol.，1996，25，591)、抑制肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)(D.G.Streeter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1973，70，1174)以及直接抑制病毒DNA或RNA的复制(R.W.Sidwell等人，Science，177，705)。
被批准用于治疗病毒感染的许多药物都是核苷或核苷类似物，并且这些核苷类似物药物的大多数都是通过转化为相应的三磷酸酯后通过抑制病毒聚合酶来抑制病毒复制。这种向三磷酸酯的转化通常是由细胞激酶介导的，因此对作为HCV复制抑制剂的核苷的直接评价仅能用基于细胞的测定来进行。对于HCV来说，缺乏可以利用的真正基于细胞的病毒复制测定方法或者感染的动物模型。
丙肝病毒属于Flaviridae家族。它是一种RNA病毒，RNA基因组编码大的聚蛋白，其在加工后产生所需的复制机器，以确保子代RNA的合成。据信大多数通过HCV RNA基因组编码的非结构蛋白均与RNA复制有关。Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science，1999，285，110-113]描述了人肝细胞瘤(Huh7)细胞系的构建，在该细胞中引入了亚基因组HCVRNA分子并且显示高的复制效率。据信在这些细胞系中的RNA复制机制与感染的肝细胞中全长HCV RNA基因组的复制相同。用于分离这些细胞系的亚基因组HCV cDNA克隆构成了开发用于鉴定HCV复制的核苷类似物抑制剂的基于细胞的测定方法的基础。
已证实式I化合物是肝细胞瘤细胞系中亚基因组丙肝病毒复制的抑制剂。这些化合物具有作为治疗人HCV感染的有效抗病毒药物的潜力。
本发明的目的可通过将式I化合物用于治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或者用于制备治疗所述疾病的药物来实现； 其中R1是氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤素、氰基、异氰基或叠氮基；R2是氢、羟基、烷氧基、氯、溴或碘；R3是氢；或R2和R3合在一起表示＝CH2；或R2和R3表示氟；X是O、S或CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基；或者B是通过9位的氮连接的下式的氧化嘌呤碱B2 其中R4、R5和R6如上所定义；或者B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B3 其中R4和R6如上所定义；R10是氢、烷基或芳基；Y是O、S或NR11；R11是氢、羟基、烷基、OR9、杂环基或NR7R8；R7、R8和R9如上所定义；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O或S；R12是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素；R7、R8和R9如上所定义；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y、Z、R10和R13如上所定义。
本文所使用的术语“烷基”表示包含1到12个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基并包括其异构体。优选地，术语“烷基”表示包含1到7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。
烷基链的适宜取代基可选自一个或多个芳基、杂环基、环烷基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、环烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂环基硫基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基。
作为烷基的取代基的芳基、杂环基或者环烷基也可被一个或多个下列基团取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、氟、氯、溴、碘、氰基或硝基。
R1中的烷基优选是包含1-7个碳原子的未取代的直链或支链烃基，并且最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。
R4中的烷基优选是包含1-7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。烷基中适宜的取代基选自一个或多个如下定义的芳基或者杂环基。芳基或者杂环基也可用一个或多个甲基或乙基烷基化或者用氟、氯、溴或碘卤化。优选地，R4中的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、氯代苯甲基、苯基乙基、苯基丙基、吡啶基甲基、氯代吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基。
R5中的烷基优选是包含1-7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。烷基中适宜的取代基选自一个或多个如下定义的芳基或杂环基。芳基或者杂环基也可用一个或多个甲基或乙基烷基化或者用氟、氯、溴或碘卤化。优选地，R5中的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、氯代苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基丙基、吡啶基甲基、氯代吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基。
R6中的烷基优选是包含1-7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。烷基中适宜的取代基选自一个或多个羟基、如下定义的芳基或者杂环基。芳基或者杂环基也可用一个或多个甲基或者乙基烷基化或者用氟、氯、溴或碘卤化。优选地，R6中的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、羟基丙基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-乙基、苯甲基(苄基)、氯代苯甲基、苯基乙基、苯基丙基、吡啶基甲基、氯代吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、噻吩基丙基。
R7和R8(对于NR7R8)中的烷基各自独立地优选为包含1-12个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。烷基中适宜的取代基选自一个或多个芳基、杂环基、环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基。芳基、杂环基或者环烷基也可被一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、烷基羰基、氟、氯、溴、碘或者氨基磺酰基取代。优选R7和R8中的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氯代甲基、氯代乙基、氯代丙基、氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1(S)-甲基-2-苯基乙基、1(R)-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、1-苄基-1-甲基乙基、氯代苯甲基、二氯苯甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、二氯苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲苯基丁基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、甲氧基苯基丁基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、氨基苯基丙基、氨基苯基丁基、苯酚甲基、苯酚乙基、苯酚丙基、苯酚丁基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、甲基吡啶基乙基、甲基吡啶基丙基、氯代吡啶基甲基、氯代吡啶基乙基、氯代吡啶基丙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、吡咯基丙基、吡咯基丁基、甲基吡咯基甲基、甲基吡咯基乙基、甲基吡咯基丙基、甲基吡咯基丁基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、2-(3-吲哚基)甲基、2-(3-吲哚基)乙基、2-(3-吲哚基)丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、噻吩基丙基、噻吩基丁基、环己基甲基、1-环己基乙基、2-环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、2-(4-氰基甲基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基、(2-甲基苯基)甲基、(3-甲基)丁基、4-(氨基苯基)甲基、2-(4-吗啉基)乙基、2(R，S)-苯基丙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基、2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基、2-乙基-4-咪唑基、甲基-1-萘基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(2，4-二氯苯基)乙基、4-氟苄基、4-(羟基羰基)苄基、4-(三氟甲基)苄基、2，5-二甲氧基苄基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(4-氨基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、(2-噻吩基)甲基、4-(叔丁基)苄基、1(R)-苯基乙基、1(S)-苯基乙基、2-羟基-1(S)-苯基乙基。
R9(对于NHOR9)中的烷基优选是包含1-12个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括其异构体。烷基中的适宜取代基是如下定义的芳基基团。芳基也可被一个或多个甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、氟、氯、溴或者碘取代。R9中优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、氯代苯甲基、氯代苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基、苯酚乙基。
R10中的烷基优选是包含1-12个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括其异构体。烷基中适宜的取代基是如下定义的芳基基团。芳基也可被一个或多个甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、氟、氯、溴或者碘取代。
R10中优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、氯代苯甲基、氯代苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基或者苯酚乙基。
R11中的烷基优选是包含1-7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。烷基中适宜的取代基是如下定义的芳基基团。芳基也可被一个或多个甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、氟、氯、溴或碘取代。R11中最优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、氯代苯甲基、氯代苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基、苯酚乙基。
R12中的烷基优选是包含1-7个碳原子的未取代的直链或支链烃基，并且最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者戊基。
R13中的烷基优选是包含1-7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者戊基、己基或庚基。烷基中适宜的取代基选自一个或多个芳基、杂环基、烷氧基或者氨基。芳基或者杂环基也可被一个或多个甲基、三氟甲基、甲氧基或者氨基取代。优选地，R13中的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯甲基、甲苯基乙基、甲氧基苯甲基、甲氧基苯基乙基、氨基苯甲基、氨基苯基乙基、苯酚甲基、苯酚乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、甲基吡啶基甲基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、甲基吡咯基甲基、甲基吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基。
本文所使用的术语“环烷基”表示包含3-7个碳原子的未取代的或取代的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基，它们还可以与未取代的或取代的饱和的、部分不饱和的或者芳香族的单环、双环或三环杂环或者碳环例如苯基稠合。
适宜的环烷基的取代基可选自一种或多种关于烷基的说明中所定义的那些基团。
R5中的环烷基优选是包含3-7个碳原子的未取代的或取代的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。环烷基中适宜的取代基选自芳基、杂环基、环烷基、羟基、硝基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基。芳基或者杂环基也可被一个或多个甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、羟基、羧基、氟、氯、溴或者碘取代。优选地，R5中的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或被一个或多个芳基、杂环基、甲基、氨基、羟基、氟或氯取代的环己基。
R7和R8(对于NR7R8)中的环烷基各自独立地优选为包含3-7个碳原子的未取代的或取代的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。适宜的环烷基取代基选自芳基、杂环基、环烷基、羟基、硝基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基。芳基或者杂环基也可被一个或多个甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、羟基、羧基、氟、氯、溴或者碘取代。优选地，R7和R8中的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或被一个或多个芳基、杂环基、甲基、氨基、羟基、氟或氯取代的环己基。
R13中的环烷基优选是包含3-7个碳原子的未取代的或取代的环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。适宜的环烷基的取代基选自一个或多个芳基、杂环基、环烷基、羟基、硝基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基或杂环基氨基。芳基或杂环基也可被一个或多个甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、羟基、羧基、氟、氯、溴或碘取代。优选地，R13中的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或被一个或多个芳基、杂环基、甲基、氨基、羟基、氟或氯取代的环己基。
本文所使用的术语“烷氧基”表示未取代的或取代的直链或支链烷基-氧基，其中的“烷基”部分如上所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其异构体。
适宜的烷氧基的取代基选自芳基、羟基、卤素或氨基。
R1中的烷氧基优选是未取代的或取代的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。适宜的烷氧基的取代基选自一个或多个芳基、卤素或氨基。优选地，R1中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R2中的烷氧基优选是未取代的或取代的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。适宜的烷氧基的取代基选自一个或多个芳基、卤素或氨基。优选地，R2中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R4中的烷氧基优选是未取代的或取代的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。适宜的烷氧基的取代基选自一个或多个芳基、卤素或氨基。优选地，R4中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R5中的烷氧基优选是未取代的或取代的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。适宜的烷氧基的取代基选自一个或多个芳基、卤素或氨基。优选地，R5中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R6中的烷氧基优选是未取代的或取代的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。适宜的烷氧基的取代基选自一个或多个芳基、卤素或氨基。优选地，R6中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
R12中的烷氧基优选是未取代的或取代的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。适宜的烷氧基的取代基选自一个或多个芳基、卤素或氨基。优选地，R12中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、溴乙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基。
本文所使用的术语“烷氧基烷基”表示连接到如上所定义的烷基上的如上所定义的烷氧基。其实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基、丁氧基戊基、叔丁氧基戊基、戊氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基己基、丙氧基己基、丁氧基己基、叔丁氧基己基、戊氧基己基、己氧基己基、甲氧基庚基、乙氧基庚基、丙氧基庚基、丁氧基庚基、叔丁氧基庚基、戊氧基庚基、己氧基庚基、庚氧基庚基，包括其异构体。
R13中的烷氧基烷基优选是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基。
本文所使用的术语“链烯基”表示未取代或取代的、具有2-7个碳原子(优选2-4个碳原子)并具有一个或两个烯烃双键(优选一个烯烃双键)的烃链基。其实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所使用的术语“链烯基烷基”表示连接到如上所定义的烷基上的如上所定义的链烯基。其实例是乙烯基甲基(例如1-丙烯基或2-丙烯基)、1-丙烯基甲基、2-丙烯基甲基或2-丁烯基甲基。
优选地，R7和R8(对于NR7R8)中的链烯基烷基各自独立地为1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基甲基或2-丙烯基甲基。
本文所使用的术语“链炔基”表示未取代的或取代的、具有2-7个碳原子(优选2-4个碳原子)并且具有一个或如果可能的话两个叁键(优选一个叁键)的烃链基。其实例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所使用的术语“链炔基烷基”表示连接到如上所定义的烷基上的如上所定义的链炔基。其实例是乙炔基甲基、1-丙炔基甲基、2-丙炔基甲基、1-丁炔基甲基、2-丁炔基甲基或3-丁炔基甲基。
优选地，R7和R8(对于NR7R8)中的链炔基烷基各自独立地为乙炔基甲基、1-丙炔基甲基或2-丙炔基甲基。
本文所使用的术语“羟基烷基”表示其中的1、2、3个或更多个氢原子被羟基取代了的如上所定义的直链或支链烷基，其实例是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、羟基叔丁基、羟基戊基、羟基己基、羟基庚基等。
优选地，R1、R7、R8、R13中的羟基烷基是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基异丁基、羟基叔丁基、羟基戊基、羟基己基、羟基庚基，并且优选羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇。
本文所使用的术语“卤代烷基”表示其中的1、2、3个或更多个氢原子被卤素取代了的如上所定义的直链或支链烷基。其实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基等。
优选地，R5、R12和R13中的卤代烷基是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所使用的术语“烷硫基”表示直链或支链的(烷基)S-基团，其中的“烷基”部分如上所定义，因此也可以被选自一种或多种芳基或杂环基的取代基取代。其实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、苯基甲硫基、苯基乙硫基、苯基丙硫基、甲苯基甲硫基、甲苯基乙硫基、甲苯基丙硫基、吡啶基甲硫基、吡啶基乙硫基、吡啶基丙硫基、吡咯基甲硫基、吡咯基乙硫基或吡咯基丙硫基。
优选地，R4、R5、R6和R12中的烷硫基是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、苯基甲硫基、苯基乙硫基、苯基丙硫基、苯基丁硫基、甲苯基甲硫基、甲苯基乙硫基、甲苯基丙硫基、吡啶基甲硫基、吡啶基乙硫基、吡啶基丙硫基、吡咯基甲硫基、吡咯基乙硫基或吡咯基丙硫基。优选的R4、R5、R6和R12中的烷硫基是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、苯基甲硫基、苯基乙硫基、苯基丙硫基、甲苯基甲硫基、甲苯基乙硫基、吡啶基甲硫基、吡啶基乙硫基、吡咯基甲硫基或吡咯基乙硫基。
本文所使用的术语“芳基”表示未取代的或取代的苯基和萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)，二者均可以是非稠合的或通过苯环稠合到未取代的或取代的饱和、部分不饱和或芳香族的单环、双环或三环杂环或碳环上，例如稠合到环己基或环戊基上，例如1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、1，2-二氢蒽基、1，2，3，4-四氢蒽基、菲基(例如9-菲基)、1，2-二氢菲基或1，2，3，4-四氢菲基。
适宜的芳基的取代基可选自关于烷基的说明中所定义的那些取代基，另外也可以选择卤素、羟基和未取代的或取代的烷基、卤代烷基、链烯基、链炔基和芳氧基取代基。
适宜的芳基的例子是甲苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)、对-乙基苯基、对-丙基苯基、对-(异)丙基苯基、对-丁基苯基、对-(异)丁基苯基、对-(叔)丁基苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、对-羟基苯基、对-氟苯基、对-氯苯基、对-溴苯基、对-碘苯基、对-甲氧基苯基、对-乙氧基苯基、对-甲硫基苯基、对-全氟甲基苯基、对-全氟甲氧基苯基、联苯基(例如3-联苯基或4-联苯基)、对-苯氧基苯基、间-乙基苯基、间-丙基苯基、间-(异)丙基苯基、间-丁基苯基、间-(异)丁基苯基、间-(叔)丁基苯基、间-羟基苯基、间-氟苯基、间-氯苯基、间-溴苯基、间-碘苯基、间-甲氧基苯基、间-乙氧基苯基、间-甲硫基苯基、间-全氟甲基苯基、间-全氟甲氧基苯基、间-苯氧基苯基、邻-乙基苯基、邻-丙基苯基、邻-(异)丙基苯基、邻-丁基苯基、邻-(异)丁基苯基、邻-(叔)丁基苯基、邻-羟基苯基、邻-氟苯基、邻-氯苯基、邻-溴苯基、邻-碘苯基、邻-甲氧基苯基、邻-乙氧基苯基、邻-甲硫基苯基、对-甲硫基苯基、邻-全氟甲基苯基、邻-全氟甲氧基苯基或邻-苯氧基苯基。优选地，R5中的芳基是苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基或3-萘基)、甲苯基、菲基(例如9-菲基)、对-乙基苯基、对-丙基苯基、对-(异)丙基苯基、对-丁基苯基、对-(异)丁基苯基、对-(叔)丁基苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、对-羟基苯基、对-氟苯基、对-氯苯基、对-溴苯基、对-碘苯基、对-甲氧基苯基、对-乙氧基苯基、对-甲硫基苯基、对-全氟甲基苯基、对-全氟甲氧基苯基、3-联苯基、4-联苯基、对-苯氧基苯基、间-乙基苯基、间-丙基苯基、间-(异)丙基苯基、间-丁基苯基、间-(异)丁基苯基、间-(叔)丁基苯基、间-羟基苯基、间-氟苯基、间-氯苯基、间-溴苯基、间-碘苯基、间-甲氧基苯基、间-乙氧基苯基、间-甲硫基苯基、间-全氟甲基苯基、间-全氟甲氧基苯基、间-苯氧基苯基、邻-乙基苯基、邻-丙基苯基、邻-(异)丙基苯基、邻-丁基苯基、邻-(异)丁基苯基、邻-(叔)丁基苯基、邻-羟基苯基、邻-氟苯基、邻-氯苯基、邻-溴苯基、邻-碘苯基、邻-甲氧基苯基、邻-乙氧基苯基、邻-甲硫基苯基、邻-全氟甲基苯基、邻-全氟甲氧基苯基或邻-苯氧基苯基。
优选地，R5、R7、R8、R9、R10和R12中的芳基是甲苯基、对-乙基苯基、对-羟基苯基、对-氟苯基、对-氯苯基、对-溴苯基、对-碘苯基、对-甲氧基苯基、对-乙氧基苯基、对-全氟甲基苯基、对-全氟甲氧基苯基、4-联苯基、对-苯氧基苯基、间-乙基苯基、间-羟基苯基、间-氟苯基、间-氯苯基、间-溴苯基、间-碘苯基、间-甲氧基苯基、间-全氟甲基苯基、间-全氟甲氧基苯基、间-苯氧基苯基、邻-乙基苯基、邻-羟基苯基、邻-氟苯基、邻-氯苯基、邻-溴苯基、邻-碘苯基、邻-甲氧基苯基、邻-乙氧基苯基、邻-甲硫基苯基、邻-全氟甲基苯基、邻-全氟甲氧基苯基或邻-苯氧基苯基。
本文所使用的术语“芳氧基”表示通过氧原子连接的如上所定义的芳基基团。其实例是苯氧基、萘氧基等。
优选地，R4、R5、R6和R12中的芳氧基是苯氧基或萘氧基，优选苯氧基。
本文所使用的术语“芳硫基”表示其中的“芳基”部分如上所定义的(芳基)S-基团。其实例是苯硫基或萘硫基。
优选地，R4、R5、R6和R12中的芳硫基是苯硫基或萘硫基，优选苯硫基。
本文所使用的术语“杂环基”表示包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的未取代的或取代的饱和、部分不饱和或芳香族的单环、双环或三环杂环体系，它们还可以稠合到未取代的或取代的饱和、部分不饱和或芳香族的单环碳环或杂环上。
适宜的杂环的实例是噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、二氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、异喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢噁唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、苯并三唑基、哌啶基、吗啉基(例如4-吗啉基)、硫代吗啉基(例如4-硫代吗啉基)、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、苯并噻吩基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、苯并噻唑基、噻蒽(例如1-噻蒽基)或七亚甲基亚胺、1，2，4，5-四氢-3H-苯并氮杂环庚三烯-3-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、4-甲基哌嗪基、1，3，4，5-四氢-2H-苯并氮杂环庚三烯-2-基、2，3-二氢-1-吲哚基、2-异二氢吲哚基、2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂环庚三烯-4-基、2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基、8-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-2-基、7-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基、1-六亚甲基亚氨基、4-羟基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、4-苯基-1-哌嗪基。
杂环基的合适取代基可选自关于烷基的说明中所定义的那些，但取代基另外也可选自未取代的或取代的烷基、链烯基、链炔基、氧代基团(＝O)或氨基磺酰基。
优选地，R4中的杂环基是未取代的或取代的呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、1-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、咪唑基或苯并噻唑基。R4中的杂环基的适宜取代基可选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。
优选地，R5中的杂环基是未取代的或取代的噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、二氢吡喃基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、异喹啉基、1-吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢噁唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四唑基、1-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、苯并三唑基、哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、苯并噻吩基、哌嗪基、1-咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、苯并噻唑基、1-噻蒽基或七亚甲基亚胺、1，2，4，5-四氢-3H-苯并氮杂环庚三烯-3-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、4-甲基哌嗪基、1，3，4，5-四氢-2H-苯并氮杂环庚三烯-2-基、2，3-二氢-1-吲哚基、2-异二氢吲哚基、2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂环庚三烯-4-基、2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基、8-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-2-基、7-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基、1-六亚甲基亚氨基、4-羟基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、4-苯基-1-哌嗪基。
R5中杂环基的合适取代基可选自如上定义的未取代的或取代的烷基、如上定义的未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。取代的杂环基的实例是甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、丁基哌嗪基、苯基哌嗪基、甲氧基苯基哌嗪基(例如4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)、乙氧基苯基哌嗪基、丙氧基苯基哌嗪基、苯并-稠合的噻蒽或4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶基。
优选地，R6中的杂环基是未取代的或取代的噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、二氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、异喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢噁唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、苯并三唑基、1-哌啶基、4-吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、咪唑烷基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡唑啉基、苯并噻吩基、哌嗪基、咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、苯并噻唑基、噻蒽或七亚甲基亚胺。
R6中杂环基的合适取代基可选自上文定义的未取代的或取代的烷基、上文定义的未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。取代的杂环基的实例是甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、丁基哌嗪基、苯基哌嗪基、甲氧基苯基哌嗪基、乙氧基苯基哌嗪基、丙氧基苯基哌嗪基或苯并-稠合的噻蒽。
优选地，R11或R12中的杂环基是未取代的或取代的呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、1-吡咯基、哌啶基、吗啉基、咪唑基或苯并噻唑基。R4中杂环基的合适取代基可选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、硝基、氰基和氨基。
术语“杂环基氨基”指式(杂环基)N(H)的基团，其中杂环基如上所定义。其实例为呋喃基氨基、四氢呋喃基氨基、二氢吡喃基氨基、噻吩基氨基、吡嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、喹啉基氨基、苯并呋喃基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷酮基氨基、(N-氧化物)-吡啶基氨基、吡咯基氨基、吡唑基氨基、苯并三唑基氨基、哌啶基氨基、吗啉基氨基、噻唑基氨基、吡啶基氨基、咪唑烷基氨基、苯并噻吩基氨基、咪唑基氨基或苯并噻唑基氨基。
优选地，R5或R12中的杂环基氨基是呋喃基氨基、四氢呋喃基氨基、二氢吡喃基氨基、噻吩基氨基、吡嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、喹啉基氨基、苯并呋喃基氨基、吡咯烷基氨基、吡咯烷酮基氨基、(N-氧化物)-吡啶基氨基、吡咯基氨基、吡唑基氨基、苯并三唑基氨基、哌啶基氨基、吗啉基氨基、噻唑基氨基、吡啶基氨基、咪唑烷基氨基、苯并噻吩基氨基、咪唑基氨基或苯并噻唑基氨基。
本文所使用的术语“酰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是氢、包含1-7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基或者苯基。最优选的酰基是其中R为氢、包含1-4个碳原子的未取代的直链或支链烃基或苯基的酰基。
R7和R8(对于NR7R8)中的酰基各自独立地优选为甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基(丙酰基)、丙基羰基、丁基羰基或苯基羰基(苯甲酰基)。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯、溴。
优选地，R1中的卤素是氟、氯或碘，并且更优选氟。
优选地，R4中的卤素是氯。
优选地，R5中的卤素是氯。
优选地，R6中的卤素是氯或溴。
优选地，R12或R13中的卤素是氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴。
本发明中，术语“X”表示O、S或CH2，优选O或CH2。最优选“X”表示O。
本发明中，术语“Y”表示O、S或NR11，其中R11表示氢、羟基或烷基，其中烷基表示包含1-7个碳原子的未取代的或芳基-取代的直链或支链烃基。优选地，“Y”表示O、S或NR11，其中R11表示氢、羟基、苯甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
本发明中，术语“Z”表示O或S，更优选O。
本申请给出的化合物的图示中，加深的锥形线()表示在不对称碳原子环平面上方的取代基，虚线(---)表示在不对称碳原子环平面下方的取代基，并且波浪线(～)表示可以在分子平面上方或者下方的取代基。应当理解，本说明书中给出的化合物的图示是为了便于描述，它包括了其它的形式，包括立体异构体、对映体和外消旋体，不应将其看作是局限于所示的具体形式。
式I化合物显示立体异构现象。本发明的化合物可以是式I化合物的任何异构体或者这些异构体的混合物。具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物和中间体可以以立体异构体的外消旋混合物的形式得到，所述混合物可以通过本领域已知的方法在本发明方法的适宜步骤中进行拆分，从而获得所需的立体异构体或具有所需立体构型的纯对映体。另外，所需异构体可以直接通过本领域已知的方法合成。
本发明化合物中的不对称碳原子表示为a、b、c和d。表示为a、b、c和d的各个不对称碳原子的立体构型可以根据其表示的特定立体异构体来指定。本发明化合物包括下列化合物其中表示为“a”的碳原子具有S、R或R，S-构型；表示为“b”的碳原子具有S、R或R，S-构型；表示为“c”的碳原子具有S、R或R，S-构型；表示为“d”的碳原子具有S、R或R，S-构型。在本发明优选的实施方案中，a、b、c和d表示不对称碳原子并且形成α-D、β-D、α-L或β-L呋喃核糖环。优选a、b、c和d表示不对称碳原子并且形成α-D或β-D呋喃核糖环并且最优选β-D呋喃核糖环。
式I化合物显示互变异构现象，这意味着本发明的化合物可存在两个或多个能够很容易地相互转化的化合物。在许多情况下，这仅仅是指氢原子在两个其它原子之间的交换，与其中的一个形成共价键。互变异构化合物以动态平衡相互存在，因此在试图制备单个的物质时通常导致形成混合物，该混合物显示根据成分的结构所预期的所有化学和物理特性。
互变异构现象最常见的类型是涉及羰基或酮基化合物和不饱和的羟基化合物或烯醇的互变异构。结构的改变是氢原子在碳原子和氧原子之间的迁移，并伴有所涉及的键的重排。
例如，在许多脂肪族醛和酮化合物例如乙醛中，酮基形式是占优势的；在苯酚中，烯醇是主要的成分。例如，在乙酰乙酸乙酯中存在一个中间状态，其在室温下含有约92.4％的酮和7.6％的烯醇；在-78℃下，两种形式的相互转化非常缓慢以至于足以分离出单一物质。
可以理解，在本发明范围内，式I化合物以各种互变异构形式存在并且它们都包含在本发明范围之内。
本发明优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4、R5、R6、R7、R8和R9如式I中所定义；条件是R4不是NH2并且R5不是NH(CH3)；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z、R7、R8、R9、R12、R13如式I中所定义；条件是R12不是羟基、烷氧基、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2并且R13不是羟基烷基、氯或溴；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y、Z、R10和R13如式I中所定义；条件是R10不是甲基或羟基乙基。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中R1是氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基或卤素，优选地，其中R1是羟基；R2是氢、羟基、烷氧基、氯、溴或碘，优选地，其中R2是羟基；R3是氢；或者R2和R3表示氟；X是O；a、b、c和d表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环，优选地，其中a、b、c和d表示不对称碳原子并形成β-D-呋喃核糖环。
本发明特别优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH，优选地，其中R4是氢、氯或NH2，最优选地，其中R4是氢；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，优选地，其中R5是羟基、烷硫基、芳基、杂环基、卤素、NR7R8或SH，最优选地，其中R5是烷硫基、芳基、杂环基、卤素或NR7R8；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基，优选地，其中R6是氢、卤素、杂环基或NR7R8，最优选地，其中R6是氢或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、链烯基烷基或链炔基烷基，最优选地，其中R7和R8各自独立地为氢、烷基、链烯基烷基或链炔基烷基；R9是氢、烷基或芳基。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH，优选地，其中R4是氢或氯，最优选地，其中R4是氢；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，优选地，其中R5是羟基、烷硫基、芳基、杂环基、卤素、NR7R8或SH，最优选地，其中R5是烷硫基、芳基、杂环基、卤素或NR7R8；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基，优选地，其中R6是氢、卤素、杂环基或NR7R8，最优选地，其中R6是氢或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、链烯基烷基或链炔基烷基；R9是氢、烷基或芳基；条件是R4不是NH2并且R5不是NH(CH3)，优选地，条件是R5不是NH(CH3)。
本发明特别优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的氧化嘌呤碱B2 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH，优选地，其中R4是氢；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，优选地，其中R5是氢、烷基、杂环基或NR7R8；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基，优选地，其中R6是氢；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B3 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH，优选地，其中R4是氢、NR7R8或羟基；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基，优选地，其中R6是氢、卤素或NR7R8；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢或烷基；R9是氢、烷基或芳基；R10是氢、烷基或芳基，优选地，其中R10是氢或烷基；Y是O、S或NR11，优选地，其中Y是O、S、NH或N-烷基；R11是氢、羟基、烷基、OR9、杂环基或NR7R8。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O或S，优选地，其中Z是O；R12是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、条环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，优选地，其中R12是羟基、烷基、杂环基、NR7R8、NHOR9、杂环基氨基、NHNR7R8或SH，最优选地，其中R12是羟基、烷基或NR7R8；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素，优选地，其中R13是氢、烷基或卤素，最优选地，其中R13是氢；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢或烷基；R9是氢、烷基或芳基。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O或S，优选地，其中Z是O；R12是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH，优选地，其中R12是烷基、杂环基、NR7R8、NHOR9、杂环基氨基、NHNR7R8或SH，最优选地，其中R12是羟基、烷基或NR7R8；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素，优选地，其中R13是氢、烷基或卤素，最优选地，其中R13是氢；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢或烷基；R9是氢、烷基或芳基；条件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2并且R13不是羟基烷基、氯或溴，优选地，条件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y是O、S或NR11，优选地，其中Y是O或NR11；Z是O或S，优选地，其中Z是O；R10是氢、烷基或芳基，优选地，其中R10是氢；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素，优选地，其中R13是氢、烷基或卤素。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中R1是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基或叠氮基，优选地，其中R1是氢、氟、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或叠氮基；R2是氢或羟基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氢、烷基或卤素，优选地，其中R13是氢、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自独立地为氢或烷基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢或C1-4-烷基。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中R1是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基或叠氮基；优选地，其中R1是氢、氟、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或叠氮基；R2是氢或羟基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2，优选地，其中X是CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氢、烷基或卤素，优选地，其中R13是氢、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自独立地为氢或烷基，优选地，其中R7和R8各自独立地为氢或C1-4-烷基；条件是R12不是N(CH3)2并且R13不是氯或溴，优选地，条件是R12不是N(CH3)2。
本发明另一优选的实施方案是式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y是O、S或NR11；Z是O或S；R10是氢、烷基或芳基；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素；条件是R10不是甲基或羟基乙基。
下表1中描述了式I化合物用于治疗由丙肝病毒介导的疾病或制备用于所述治疗的药物的更优选的实施方案表1 按照如下描述制备本发明的式I化合物式I化合物通常可以通过有机化学领域已知的各种方法来制备，特别是通过核苷类似物合成方法来制备。合成的起始物很容易通过商业渠道获得或者是已知的或者可以通过本领域已知的技术制备。制备核苷类似物的一般评论性文章包括下列A M Michelson″The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides″，Academic Press，New York 1963。
L Goodman″Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry″P O P Ts’O编，Academic Press，New York 1974，第1卷，第2章。
″Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry″W W Zorbach和RS Tipson编，Wiley，New York，1973，第1和2卷。
在下列文献中描述了碳环核苷的合成L Agrofoglio等人Tetrahedron，1994，50，10611。
用于合成式I化合物的方法包括1、将式II的保护的呋喃糖、硫代呋喃糖或环戊烷衍生物 其中R3如上所定义；R14是羟基保护基；除了当R1是羟基时，R15是其中R17是羟基保护基的OR17外，R15如R1所定义；除了当R2是羟基时，R16是其中R17是羟基保护基的OR17外，R16如R2所定义；X是O、S或CH2；W是离去基团如酰氧基、芳氧基、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、S-苄基或卤素；并且a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；与适宜的式III的嘌呤 其中R4、R5和R6如式I中所定义；或式IV的嘧啶 其中Z、R12和R13如式I中所定义；或嘌呤或嘧啶的衍生物如重金属或硅烷基衍生物缩合。
按照常规技术选择羟基保护基R14或R17的具体性质。羟基保护基的实例是酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)、醚(例如双-丙酮化合物)、硅烷基醚(例如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基)或芳基甲基(例如苄基、三苯甲基)。
缩合反应可在溶剂如乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或甲苯中，在降低的温度、室温或升高的温度下利用标准方法、包括利用路易斯酸催化剂如溴化汞或氯化锡或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯进行。式II，其中X是O或S的式II的保护的呋喃糖或硫代呋喃糖与适宜的嘧啶或嘌呤衍生物的缩合反应的实例如下a)、如J Davoll和B A Lowry，J Am Chem Soc 1951，73，1650；J J Fox，N Yung，J Davoll和G B Brown，J Am Chem Soc 1956，78，2117所述，该反应可通过将式III的嘌呤或式IV的嘧啶的重金属衍生物(例如氯汞基衍生物)与式II化合物缩合来进行。
b)、如K A Watanabe，D H Hollenberg和J J Fox，Carbohydrates，Nucleosides and Nucleotides 1974，1，1所述，该反应也可以涉及烷氧基嘧啶与式II化合物的缩合。
c)、如U Niedballa和H Vorbruggen，J Org Chem 1976，41，2084；UNiedballa和H Vorbruggen，J Org Chem 1974，39，3672；A J Hubbard，AS Jones和R T Walker，Nucleic Acids Res 1984，12，6827所述，该反应可通过将式III的嘌呤或式IV的嘧啶的硅烷基衍生物与式II化合物缩合来进行。
d)、T Simadate，Y Ishudo和T Sato，Chem Abs 1962，56，11692和WPfleiderer，R K Robins，Chem Ber 1965，98，1511中描述了在真空下，在对-甲苯磺酸存在下将全-酰基化糖与嘌呤稠合。
e)、K A Watanabe，D H Hollenberg和J J Fox，Carbohydrates，Nucleosides and Nucleotides 1974，1，1中描述了其它偶联反应。
其中X是CH2的式II的保护的环戊烷衍生物与适宜的式III的嘌呤衍生物或式IV的嘧啶衍生物的缩合反应的实例如下
a)、如H Kapeller，H Baumgartner和H Griengl，Monattsh Chem，1997，128，191和P Wang等人在Tet Lett 1997，38，4207中所述，用式III的嘌呤衍生物或式IV的嘧啶衍生物亲核取代其中X是CH2的式II化合物中的离去基团W。
b)、如T Jenny等人在Helv Chim Acta 1992，25，1944中所述，在Mitsonobu条件下，用三芳基膦如三苯基膦和偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯作为反应试剂，将其中W为OH的式II的环戊烷衍生物与嘌呤衍生物反应。
该方法通常产生端基异物的核苷衍生物的混合物，它们可通过本领域已知的标准技术，如重结晶、柱色谱法、高效液相色谱法或超临界流体色谱法分离。
用于上述缩合反应的式III的嘌呤衍生物和式IV的嘧啶衍生物可通过商业渠道获得或者可通过本领域已知的方法制备。
G Shaw在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，PergamonPress出版，第5卷4.09章，499页和“Comprehensive HeterocyclicChemistry II”，Pergamon Press出版，第7卷，7.11章，397页中综述了式III的嘌呤衍生物的制备。
D J Brown在“The Chemistry of Heterocyclic Compounds-ThePyrimidines”1962和增刊1，1970，John Wiley and Sons出版，New York中；D J Brown在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，PergamonPress出版，第5卷4.09章，499页中以及K Unheim和T Benneche在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”，Pergamon Press出版，第6卷6.02章，93页中综述了式IV的嘧啶衍生物的制备。
例如，适宜的式III的嘌呤碱可由相应的其中嘌呤碱的2、6或8位被适宜的离去基团如卤素或磺酸酯取代的嘌呤制备。所述携带离去基团的嘌呤前体可通过商业渠道获得，例如6-氯嘌呤(Aldrich Chemical Company)、2，6-二氯嘌呤(Aldrich Chemical Company)、2-氯-6-氨基嘌呤(AldrichChemical Company)、8-溴腺嘌呤(Sigma-Aldrich Company Limited)或者通过本领域已知的方法获得。例如2-和6-氯取代的嘌呤可通过使用氯化试剂如磷酰氯分别将相应的2-和6-羟基嘌呤氯化来制备(D S Bakuni等人，Indian J Chem Sect B 1984，23，1286；M P LaMontagne等人，J HeterocyclChem 1983，20，295)，而在嘌呤的8位引入溴可通过使用溴化剂如溴(MMano等人，Chem Pharm Bull 1983，31，3454)或N-溴琥珀酰亚胺(J LKelley等人，J Heterocycl Chem 1990，27，1505)直接溴化来完成。6位取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、环烷基氨基、饱和环氨基、氮连接的杂芳族、羟基氨基、烷氧基氨基、肼、烷基肼基的嘌呤可通过用适宜的醇盐、硫醇、胺、含氮杂环、羟胺和肼处理相应的6-卤代嘌呤来制备(例如M-Y Chae等人，J Med Chem，1994，37，342；G Niebch和F Schneider，Z.Naturforsch.B.Anorg.Chem.Org.Chem.Biochem.Biophys.Biol.1972，27，675；M P LaMontagne等人，J Heterocycl Chem1983，20，295；K G Estep等人，J Med Chem 1995，38，2582)。类似地，2-取代的嘌呤可由相应的2-卤代嘌呤制备，例如，2位取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR7R8的嘌呤可通过用醇盐、硫醇或胺处理，由相应的2-卤代嘌呤制备(例如G B Barlin和D M Fenn，Aust J Chem，1983，36，633；D A Nugiel等人，J Org Chem，1997，62，201)。类似地，8-取代的嘌呤可由相应的8-卤代嘌呤制备。例如，8-取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基或NR7R8的嘌呤可通过用适宜的醇盐、硫醇或胺处理，由相应的8-溴嘌呤制备(Xing等人，Tet Lett，1990，31，5849；M Mano等人，Chem Pharm Bull 1983，31，3454)。如果2、6或8位取代基是环状胺部分，那么嘌呤可通过与适宜的二烷基化试剂如二卤代烷反应，由6-氨基嘌呤制备。在某些情况下，如果6-取代基是通过氮原子连接的含氮杂芳族基团，该嘌呤化合物可通过与二羰基化合物或其活泼衍生物如缩醛反应，由6-氨基嘌呤制备。例如，6-(1H-吡各1-基)-1H-嘌呤可如K G Estep等人在J MedChem 1995，38，2582中所述，通过与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，由6-氯嘌呤制备。
用于进行缩合反应的式II的呋喃糖和硫代呋喃糖衍生物可通过糖化学领域已知的方法制备。
呋喃糖衍生物可从可通过商业渠道获得的糖原料如D或L型核糖、阿拉伯糖、木糖或来苏糖制备。引入与所述化学过程相容的保护基后，可对2-羟基取代基或3-羟基取代基进行修饰。例如，如M E Jung，C Castro，S I Khan，Nucleosides and Nucleotides；1998，17，2383；G Parmentier，GScmitt，F Dolle，B Luu Tet 1994，50，5361所述，用烷基化试剂如烷基卤、烷基磺酸酯或重氮烷烃直接烷基化以提供相应的O-烷基衍生物。可以按照K C Nicolaou等人在J Am Chem Soc 1988，110，4672中所述，将羟基转化为离去基团如卤素，然后还原得到2-或3-脱氧糖衍生物。也可以通过标准方法将羟基转化为离去基团如卤素或磺酸酯，然后用亲核试剂如叠氮化钠或叠氮化锂取代引入叠氮基(A M Ozols等人，Synthesis，1980，557)。直接引入氟取代基可如F Puech，G Gosselin和J-L Imbach Tet Lett 1989，30，3171所述，用氟化试剂如二乙基氨基硫三氟化物来完成，或者如Tet Asym 1990，1715所述，将羟基取代基转化为离去基团如卤素或磺酸酯并且用试剂如氟化四丁基铵取代来完成。
3’-烷基取代的呋喃糖可以按照K Ayei-Aye和D C Baker，CarbohydrRes 1988，183，261和M Okabe等人，J Org Chem，1988，53，4780的描述，通过用γ-羟基甲基-γ-丁酸内酯构建糖环来制备。或者，可如K C Schneider和S A Benner，Tet Lett，1990，31，335所述，使用环己烯甲酸衍生物来制备。
3’-羟基甲基取代的呋喃糖可按照L Svansson等人，J Org Chem 1991，56，2993的描述由3-[[(4-溴苄基)氧基]甲基]环氧乙烷-2-甲醇合成。
2，2-二氟呋喃糖衍生物可按照R Fernandez，M I Mateu，R Echarri和SCastillon，Tet 1998，54，3523的描述由D-葡萄糖或D-甘露糖制备。其中X是S的式II的硫代呋喃糖衍生物可通过文献如L Beilon，J L Barascut，J LImbach，Nucleosides and Nucleotides 1992，11，1467中的方法制备并通过与上述呋喃糖类似物类似的方式进行修饰。
其中X是CH2的式II的环戊烷衍生物可通过有机化学领域已知的方法和L Agrofolio等人，Tetrahedron 1994，50，10611中所包含的方法和参考文献制备。
2、糖基化后构建杂环碱所述方法包括a)、N J Cusack，B J Hildick，D H Robinson，P W Rugg和G Shaw，J CS Perkin I 1973，1720或G Shaw，R N Warrener，M H Maguire和R KRalph，J Chem Soc 1958，2294中描述的方法，例如利用呋喃糖基胺衍生物的方法。
b)、J mejkal，J Farkas和F orm，Coll Czech Chem Comm 1966，31，291中描述的方法，例如利用呋喃糖基脲合成嘧啶核苷的方法．c)、L B Townsend，Chem Rev 1967，67，533中综述的由咪唑核苷制备嘌呤核苷的方法。
d)、如Y F Shealy和J D Ciayton，J Amer Chem Soc 1969，91，3075；RVince和S Daluge，J Org Chem 1980，45，531；R C Cermak和R Vince，Tet Lett 1981，233l；R D Elliott等人，J Med Chem 1994，37，739；A DBorthwick等人，J Med Chem 1990，33，179所述，其中x是CH2的式I化合物可由1-羟基甲基-4-氨基环戊烷衍生物来制备。
3、所完成核苷的修饰或互变A、修饰嘌呤或嘧啶碱部分。
方法包括a)、如J R Tittensor和R T Walker European Polymer J 1968，4，39和H Hayatsu，Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology1976，第16卷，75页所述，将氨基嘌呤或氨基嘧啶核苷脱氨基。
b)、将4-羟基嘧啶核苷上的4-羟基转化为离去基团并用亲核试剂取代。所述离去基团包括J Brokes和J Beranek Col Czech Chem Comm 1974，39，3100中所描述的卤素或如K J Divakar和C B Reece，J Chem Soc PerkinTrans I 1982，117I中所描述的1，2，4-三唑。
c)、如D E Bergstrom和J L Ruth，J Amer Chem Soc 1976，98，1587所述，通过使用5-金属衍生物如5-汞或5-钯完成嘧啶核苷的5-取代。如MJ Robins，Ann New York Acad Sci 1975，255，104所述，可用试剂如三氟甲基次氟酸酯将氟引入嘧啶核苷的5-位。
d)、修饰的嘌呤核苷可由相应的2、6或8位取代基是适宜的离去基团如卤素或磺酸酯或1，3，4-三唑的嘌呤核苷衍生物制备。例如，嘌呤6位取代基是烷氧基、芳氧基、SH、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、环烷基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基或肼基的化合物可通过用适宜的醇、硫醇或胺、羟基胺或肼处理适宜的6-卤代嘌呤或6-(1，2，4-三唑-4-基)嘌呤核苷衍生物制备。所述转化描述于V Nair和A J Fassbender，Tet 1993，49，2169和VSamano，R W Miles和M J Robins，J Am Chem Soc 1994，116，9331中。如果6位取代基是环状胺和芳香胺部分，那么嘌呤核苷类似物可分别通过与适宜的二烷基化试剂如二卤代烷反应或与二羰基化合物或其活泼衍生物如缩醛反应，由6-氨基嘌呤核苷衍生物制备。例如，如M Haidoune和RMornet，J Heterocyclic Chem 1995，31，1462所述。类似地，如L Tai-Shun，C Jia-Chong，I Kimiko和A C Sartorelli，J Med Chem 1985，28，1481；Nandanan等人，J Med Chem 1999，42，1625；J Jansons，Y Maurinsh和MLidaks，Nucleosides and Nucleotides 1995，14，1709所述，8-取代的嘌呤核苷可通过用适宜的亲核试剂，例如醇盐、硫醇或胺处理相应的8-卤代嘌呤核苷来制备。如L-L Gundersen，Acat Chem Scand 1996，50，58所述，引入8-氰基取代基可通过用金属氰化物置换来完成。2位修饰的嘌呤核苷可按照T Steinbrecher，C Wamelung，F Oesch和A Seidl，Angew Chem Int EdEngl 1993，32，404中所描述的类似方法制备。
e)、如果嘌呤核苷的2、6或8-位取代基是通过碳碳键，例如烷基或芳基连接的，那么可使用以适宜的2、6或8-卤代嘌呤核苷类似物开始的金属催化偶联方法。所述方法描述于A A Van Aerschott等人，J Med Chem1993，36，2938；D E Bergstrom和P A Reday，Tet Lett 1982，23，4191；MHocek，A Holy，I Votruba和H Dvarakova，J Med Chem 2000，43，1817；CTu，C Keane和B E Eaton，Nucleosides and Nucleotides 1995，14，1631。
f)、如G B Brown，Progress in Nucleic Acid Research and MolecularBiology，J N Davidson和W E Cohn编，Academic Press，New York 1968，8，209中所述，嘧啶核苷类似物3-位氮或嘌呤核苷衍生物1-位氮的氧化可利用过氧化氢或有机过氧化物来完成。
g)、尿嘧啶核苷类似物中3-位氮的烷基化可利用烷基化试剂如重氮烷烃(Miles，Biochim Biophys Acta，1956，22，247)、烷基磺酸酯(Scannel等人，Biochim Biophys Acta，1959，32，406)或烷基卤化物(Anderson等人JChem Soc 1952，369)来完成。类似地，胞嘧啶核苷类似物3-位氮的烷基化可利用烷基化试剂如三烷基锍卤化物(K Yamauchi，J Chem Soc PerkinTrans I，1980，2787)或环氧化物(W Zhan等人，Chem Res Toxicol，1998，8，148)来完成。类似地，嘌呤核苷类似物1-位氮的烷基化可利用烷基化试剂如烷基卤化物(W A Szarek等人Can J Chem 1985，63，2149)或烷基磺酸酯(M Kawana等人，J Chem Soc Perkin Trans I，1992，4，469)来完成。例如，如T Maruyama等人，Nucleosides and Nucleotides，1997，16，1079和TMaruyama等人，J Chem Soc Perkin Trans I，1995，733所述，可通过在铜催化剂如氧化亚铜(I)存在下利用芳基卤化物直接芳基化，将芳基取代基引入到嘌呤核苷的1-位或嘧啶核苷的3-位。
4、B、修饰糖部分。
方法包括a)引入与进一步的化学过程相容的保护基后，可对核苷类似物中的2’-羟基取代基或3’-羟基取代基进行修饰。例如，可以按照C G Edmonds等人，J Chem Soc Chem Comm 1987，12，909；P J L M Quaedfieg等人，J OrgChem 1991，56，5846中的描述，用烷基化试剂如烷基卤化物、烷基磺酸酯或重氮烷烃直接烷基化得到相应的O-烷基衍生物。或者，可以按照L DeNapoli等人，Nucleosides and Nucleotides，1993，12，981中的描述，通过与三苯基膦和四卤代烷烃反应将羟基转化为离去基团如卤素，然后如D GNorman和C B Reese，Synthesis 1983，304所述进行还原得到2-或3-脱氧糖衍生物。或者，可以按照D H R Barton和R Subranian，J Chem Soc ChemComm 1976，867所述，通过将羟基功能基转化成硫代碳酸酯基团如苯氧基硫代碳酸酯或咪唑基硫代碳酸酯，然后用游离基还原剂如三烷基氢化锡还原将羟基功能基衍生化。直接引入氟取代基可以按照P Herdewijn，A VanAerschot和L Kerremans，Nucleosides and Nucleotides 1989，8，65所述，用氟化试剂如二乙基氨基硫三氟化物来完成。将羟基取代基转化为离去基团如卤素或磺酸酯使得也可以按照H Hrebabecky，A Holy和e de ClercqCollect Czech Chem Comm 1990，55，1800；K E B Parkes和K Taylor，TetLett 1988，29，2995所述用亲核试剂如氟化四丁基铵、叠氮化锂、异氰基叔丁烷或金属氰化物进行置换。这些亲核反应也可以按Huang等人，J MedChem 1991，34，1640所述的方法在2’，3’-环氧核苷上进行或者按Colla等人，Eur J Med Chem Chim Ther 1985，20，295所述的方法使用2，3’-脱水嘧啶核苷来进行。
b)在所述核苷的3’和5’-羟基上引入适宜的保护基之后，可以使用类似于F Hansske，M D Fritz和M J Robins，Tetrahedron 1984，40，125所述的方法将未保护的2’-羟基氧化成酮。以S Czernecki，L Mulard，J-M Valery和A Commercon，Can.J.Chem 1993，71，413所述方式将所形成的2’-酮基核苷与烯化试剂如甲基三苯基溴化鏻反应得到2’-脱氧-2’-亚甲基核苷衍生物。
c)按照D Bergstrom，E Romo和P Shum，Nucleosides and Nucleotides1987，6，53所描述的方法通过将2’-酮基核苷与氟化试剂如二乙基氨基硫三氟化物反应来制备2’，2’-二氟核苷。
d)在核苷的3’-位引入烷基的主要方法包括保护的核苷的游离基偶联，它适于在3’-位衍生化，例如由3’-碘核苷衍生化(如D Yu和M d’Alarco，JOrg Chem 1989，54，3240所述)或者由3’-O-苯氧基硫代羰基核苷衍生化(如J Fiandor和S Y Tam，Tet Lett，1990，31，597以及C K Chu等人，J OrgChem，1989，54，2767所述)，或者通过将氰化物加成到3’-酮基核苷上来进行(如M J Camarasa等人，J Med Chem，1989，32，1732所述)。3’-羟基甲基取代基可通过还原相应的3’-C-甲酰基核苷来引入，如M J Bamford等人，JMed Chem，1990，33，2494所述。而3’-C-甲酰基核苷又可以从3’-酮基核苷或2’，3’-脱水核苷制得。
用于进行反应的核苷衍生物可通过商业渠道获得或者按上文所述方法合成。
本发明还涉及新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物、其制备方法、药物组合物及其所述化合物在医药上的应用。具体地讲，所述化合物可用作亚基因组丙肝病毒(HCV)RNA复制的抑制剂和所述化合物的药物组合物。
本发明的新化合物是如下列出的新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1’是羟基；R2’是羟基；X是O；a’、b’、c’、d’表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B’表示通过9位的氮连接的下式的氧化嘌呤碱B2-a 其中R4’是氢；R5’是NHR8’；R6’是氢；R6’是烷基，优选地，其中R8’是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1(S)-甲基-2-苯基乙基、1(R)-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基或3-苯基丙基。
式I-b化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1”是羟基；R2”是羟基；X”是O；a”、b”、c”、d”表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B”表示通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B3-a 其中R4”是氢；R6”是氢；R10”是烷基，优选地，其中R10”是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Y”是NR11”；R11”是烷基，优选地，其中R11”是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1(S)-甲基-2-苯基乙基、1(R)-甲基-2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基或3-苯基丙基。
式I-c化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1是羟基；R2是羟基；X是O；a、b、c、d表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4-a 其中R12是烷硫基或杂环基，优选地，其中R12是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、喹啉基、嘧啶基、苯并呋喃基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷、1-吡咯基、2-吡咯基、三唑基例如1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基、1-吡唑基、2-吡唑基、4-吡唑基、苯并三唑基、哌啶基、吗啉基(例如4-吗啉基)、硫代吗啉基(例如4-硫代吗啉基)、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、苯并噻吩基、哌嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、噻二唑基例如1，2，3-噻二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、苯并噻唑基；R13是氢、烷基或卤素，优选地，其中R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或氟、氯、溴或碘；Z是O。
式I-d化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1””是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基或叠氮基，优选地，其中R1””氢、氟、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或叠氮基，更优选地，其中R1””是氢、氟、羟基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，并且最优选地，其中R1””是羟基；R2””和R3””表示氟；X””为O或CH2，优选地，其中X””是CH2；a””、b””、c””、d””表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B””表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4-b 其中Z””是O；R12””是NR7””R8””，优选地，其中R12””是氢、烷基或卤素；R13””是氢、烷基或卤素，优选地，其中R13””是氢、C1-4-烷基或氟，更优选地，其中R13””是氢、甲基、乙基或氟，并且最优选地，其中R13””是氢；R7””和R8””各自独立地为氢或烷基，优选地，其中R7””和R8””各自独立地为氢或C1-4-烷基，更优选地，其中R7””和R8””各自独立地为氢、甲基或乙基，并且最优选地，其中R7””和R8””各自独立地为氢。
式I-e化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1””’是烷氧基，优选地，其中R1””’是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；R2””’是氢；X””’是O；a””’、b””’、c””’、d””’表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B””’表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5-a 其中R10””’是氢；R13””’是烷基，优选地，其中R13””’是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Y””’是O；Z””’是O。
式I-f化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1”””是羟基；R2”””是羟基；X”””是O；a”””、b”””、c”””、d”””表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B”””表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5-b 其中R10”””是氢；R13”””是卤素，优选地，其中R13”””是氟、氯或溴；Y”””是NR11”””R11”””是羟基；Z”””是O。
式I-g化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1”””’是羟基；R2”””’是羟基；X”””’是O；a”””’、b”””’、c”””’、d”””’表示不对称碳原子并形成L-呋喃核糖环；并且B”””’表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5-c 其中R10”””’是氢；R13”””’是氢；Y”””’是NR11”””’；R11”””’是羟基；Z”””’是O。
用于新的嘌呤和嘧啶核苷衍生物的术语如上所定义。
更优选的式I化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐的具体实例列于表2中表2 已证实新的式I的嘌呤和嘧啶核苷衍生物是肝细胞瘤细胞系中亚基因组丙肝病毒复制的抑制剂。这些化合物具有作为用于治疗人HCV感染的有效抗病毒药物的潜力。因此，本发明新的式I的嘌呤和嘧啶核苷衍生物是治疗人HCV感染的治疗活性物质并且可以用作治疗这种疾病的药物。
新的式I的嘌呤和嘧啶核苷衍生物也可以用作特别是治疗免疫介导的疾病或病症、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎性疾病、过度增殖性血管疾病、肿瘤和癌症。
具体地讲，本发明的化合物和含有该化合物的药物组合物可用作化疗剂、病毒复制抑制剂和免疫系统调节剂，并且也可用于治疗病毒性疾病如逆转录病毒感染和丙肝病毒感染(单独使用或者与其它抗病毒剂如干扰素或其衍生物，如与聚乙二醇的结合物联合使用)。
它们可以单独使用或者与其它治疗活性剂，例如免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫药物、抗炎剂、抗真菌剂和/或抗血管过度增殖药物联合使用。
存在于侧链的任何功能性(即反应活性的)基团都可以使用已知的保护基进行保护，例如参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1991。例如，氨基可通过叔丁氧基羰基(BOC)或者苄氧羰基(Z)进行保护。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子并因此可以外消旋体和外消旋体混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单一的非对映体的形式存在。而且，当本发明的化合物包含烯属双键时，可具有(E)或者(Z)构型。此外，各个手性中心可以是R或者S构型。这些化合物的所有异构体形式都包含在本发明之中。
酸性的式I化合物可以与碱形成可药用盐，所述碱是例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁等；有机碱例如N-乙基哌啶、二苄基胺等。那些碱性的式I化合物可与无机酸例如氢卤酸如盐酸和氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等，与有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、枸橼酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸等反应形成可药用盐。这些盐的形成和分离可以按照本领域已知的方法来进行。
本发明还包括已知的嘌呤和嘧啶核苷衍生物用于药物、特别是用于治疗丙肝病毒(HCV)感染以及含有所述化合物的药物组合物，其中，所述化合物的医疗用途以前是未知的。
测定方法化合物的活性利用改进的Lohmann等人[V.Lohmann等人，Science，1999，285，110-113]所述的方法测定。HCV复制子测定使用包含HCV复制子的细胞系鉴定能够抑制复制子RNA复制的小分子。因为复制子RNA的复制模拟感染肝细胞中HCV RNA的复制，相信那些具有上述特性的小分子对于进一步开发抗HCV药物来说是非常重要的。
对HCV复制子RNA复制的抑制将会导致细胞中复制子RNA的减少，这可以使用特异性定量该RNA的方法来测量。
RNA印迹定量该RNA的一种方法是使用本领域技术人员已知的标准RNA印迹法。
动态PCR定量复制子RNA的第二种方法是基于将细胞与合适浓度的小分子一起培养后细胞中剩余的复制子RNA的扩增。该方法包括复制子RNA逆转录为相应的互补DNA(cDNA)，然后使用Taqman KineticPCR技术(PE Biosystems)扩增该cDNA。这由cDNA与互补的报道寡核苷酸(探针)的杂交组成，探针包含结合的荧光染料和猝灭染料。使用侧翼寡核苷酸引物对包含杂交的报道探针的DNA序列扩增会导致荧光染料与猝灭染料分离。这将导致在每次一扩增循环中荧光的增加。
用专门设计的寡核苷酸引物选择存在于复制子RNA中的新霉素磷酸转移酶基因序列用于扩增。为了控制(a)可随小分子的毒性或细胞抑制作用而改变的细胞数目和(b)总RNA萃取过程中的误差，用宿主β-肌动蛋白基因的扩增进行校正。
反应期间PCR产物的积累直接通过测量报道染料荧光的增加来监测。然后，将原始存在于从细胞中萃取的总RNA中的HCV复制子RNA(和β-肌动蛋白RNA)的量表示为阈值循环次数，例如荧光相对于背景出现具有统计学意义的增加时的循环次数。
在该过程中，将在含有5％FCS的生长培养基(DMEM)中的含HCV复制子的人肝细胞瘤Huh7细胞(9-13)以每孔5×103个细胞加入96孔板中，然后将平板培养过夜。24小时后，将化合物在0.1ml生长培养基中的不同稀释液加到各孔中，并将平板再在37℃下培养3天。各孔的总RNA用RNeasyTM方法(Qiagen制造商说明)萃取，并将总RNA稀释成0.13ml的最终体积。接着，使用逆转录(RT)步骤将2μl总RNA样品转化为cDNA。将含有1μl 10×Taqman RT缓冲液、2.2μl 25mM MgCl2(5.5mM最终浓度)、2μl dNTP混合物(各500μM)、0.5μl随机六聚体引物(2.5μM)、0.2μl RNase抑制剂(0.4U/μl)、0.25μl RT(1.25U/μl)、1.85μl H2O的RT主混合物(mastermix)分布在96孔板中，并向各孔中加入2μl总RNA。RT反应通过将平板在25℃下培养10分钟、在48℃下30分钟、95℃下5分钟然后冷却到4℃来进行。然后将cDNA样品在-20℃贮存或者直接用于PCR反应。为了进行PCR反应，通过加入90μl水来稀释cDNA，并将10μl各稀释的cDNA样品一式两份地加到96孔光学平板的各孔中，孔中含有12.5μlTaqman Universal PCR混合物(PE Biosystems)、1.25μl 20×复制子探针/引物混合物(引物300nM，探针100nM)、1.25μl 20×β-肌动蛋白探针/引物混合物(PDAR PE Biosystems)。通过一式两份的5个cDNA的3倍稀释液产生各平板的标准曲线，所述cDNA衍生自从在不存在化合物的条件下培养的9-13细胞萃取的总RNA。平板中包含去除了cDNA样品的阴性对照(没有模板对照)。用盖子盖紧光学板的各个孔并将平板混合。将所述平板在3000rpm转速下离心数秒钟以确保成分在各孔的底部。然后将所述板插入7700 Kinetic PCR仪并且使用默认的设置开始反应。
复制子RNA水平相对于未处理的9-13细胞对照值减少50％所需药物浓度(IC50)可由复制子RNA减少百分数与药物浓度的曲线计算得到。
Renilla荧光素酶报道基因第三种测定方法是基于使用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单示值读数的构想。为了实现此目的，将Renilla荧光素酶基因紧邻内部核糖体进入位点(IRES)序列之后引入到复制子结构NK5.1的第一个可读框(Krieger等人，J.Virol.754614)，并且通过来自口蹄疫病毒的自切割肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(Ryan & Drew，EMBO Vol 13928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞中，分离G418-耐受的集落并且扩增。稳定选择的细胞系2209-23显示含有复制型HCV亚基因组RNA，并且由复制子表达的Renilla荧光素酶的活性反映了细胞中的RNA水平。
为了进行测定，将在含有5％胎牛血清(FCS)(GibcoBRL目录号10106-169)的Dulbecco’s MEM(GibcoBRL目录号31966-021)中培养的Renilla荧光素酶HCV复制子细胞(2209-23)以每孔5000个细胞加入96孔板中并且培养过夜。24小时后，将化合物在生长培养基中的不同稀释液加到细胞中，然后在37℃下继续培养3天。测定在两块板上进行，一块是不透明白色的，另一块是透明的，以便平行测定化合物的活性和细胞毒性，以确保所观察到的活性不是由于细胞增殖的减少所引起的。
在培养结束时，收获白色板中的细胞并使用双-荧光素酶报道基因测定系统(Promega目录号E1960)测定荧光素酶活性。下一段文字中所述的所有试剂都包括在生产商的试剂盒中，并按照生产商的说明来制备试剂。简而言之，将细胞用每孔200μl PBS(磷酸盐缓冲的盐水；pH 7.0)洗涤两次并且用25μl 1×被动溶胞缓冲液溶解，然后在室温下培养20分钟。向各个孔中加入100微升LAR II试剂。然后将平板插入LB 96V微型板发光计(MicroLumatPlus，Berthold)中，并且将100μl的Stop & Glo试剂通过仪器注入各个孔中，并用2秒延迟、10秒测量的程序测量信号。IC50值(复制子水平相对于未处理的细胞对照值减少50％所需的药物浓度)可由荧光素酶活性减少百分数与药物浓度的曲线计算得到。生物学试验结果利用上述测定方法来测试化合物对HCV复制子RNA复制的抑制作用。所述结果的实例示于下表中 化合物246、247、249、252和253在Renilla荧光素酶试验中测定。式I化合物对人体的给药本发明化合物可单独或与其它治疗剂联合使用来治疗丙肝病毒感染。
单独或与其它治疗剂联合给药的式I化合物可以以胶囊剂、片剂或液体形式口服给药。也可以采取其它给药方式如鼻腔喷雾、经皮、通过栓剂、通过持续释放剂型和通过肺吸入给药，只要能释放足够的剂量并且不破坏活性成分即可。
用于治疗丙肝病毒感染所需的式I化合物的量取决于许多因素，包括所述疾病的严重程度和用药者的特性、性别和体重并且最终由临床医生确定。然而，通常适宜的有效剂量为0.05-100mg/kg用药者体重/天，优选为0.1-50mg/kg用药者体重/天并且最优选0.5-20mg/kg用药者体重/天。最佳剂量大约为2-16mg/kg用药者体重/天。优选地，所需要的剂量以适宜的间隔在一天中分2、3、4、5、6或多个分剂量给予。这些分剂量可以以单位剂量形式，例如，含1-1500mg，优选5-1000mg，最优选10-700mg活性成分的单位剂量形式给予。
联合治疗包括给予至少一种式I化合物或有生理功能的衍生物和至少一种其它生理上可接受的药物。活性成分和生理上可接受的药物可以一起给药或分别给药，并且当分别给药时，可以同时给药或以任何顺序依次给药。对活性成分和生理上可接受药物的量和相应的给药时间进行选择以便获得所需的联合治疗效果。优选地，所述联合治疗涉及将一种式I化合物或有生理功能的衍生物和α-干扰素一起给药。优选地，所给予的α-干扰素选自α2a-干扰素、α2b-干扰素、混合干扰素、纯化的α-干扰素产品或聚乙二醇化的α2a-干扰素或聚乙二醇化的α2b-干扰素。优选地，所给予α-干扰素的量为200-1000万国际单位/周，给予频率为每周一次、TIW、QOD或每日一次。优选的给予α-干扰素或聚乙二醇化的α-干扰素制剂的方法是通过非肠道给药，优选通过皮下、静脉内或肌肉内注射给药。
优选以药物制剂的形式给予式I化合物。本发明的制剂含有至少一种式I的活性成分和一种或多种可药用赋型剂，并且可任选地含有一种或多种其它治疗剂。口服给药的制剂可以是含预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。除了活性成分外，口服制剂还可含有粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如甘醇酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)或分散剂。口服制剂还可以包含中和胃酸的缓冲剂。
实施例含下列组分的片剂可通过常规方法制备组分每片式I化合物 100mg乳糖131mg微晶纤维素 60mg交联羧甲基纤维素钠 6mg硬脂酸镁3mg片重 300mg下列制备式I化合物的实施例用于说明本发明。已知的式I化合物大多数是通过商业渠道(指明了供应商)获得的或者可按照下列方法制备实施例16-二甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目录号D2754。实施例26-(1(S)-甲基-2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号P7665。实施例33’-脱氧腺苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号C3394。实施例46-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-AldrichCompany Ltd.目录号P2673。实施例56-环己基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目录号C9901。实施例62-氯腺苷，Aldrich Chemical Company，目录号86，186-3。实施例7腺苷-1-氧化物，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号A8540。实施例89-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号P9278。实施例93’-脱氧鸟苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号D7285。实施例108-溴腺苷，Aldrich Company Ltd.，目录号12，750-7。实施例118-溴-2’-脱氧腺苷，Maybridge Chemical Company，目录号BTB14107。实施例128-溴鸟苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号B1893。实施例136-硫代鸟苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号M6625。实施例14肌苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号I1024。实施例156-硫代肌苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号M7250。实施例166-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目录号M4002。实施例17L-肌苷，Penta，目录号09-02700。实施例188-溴肌苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号B4004。实施例196-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号C8276。实施例202-氨基-6-氯9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目录号A4634。实施例212’-脱氧-5-氟尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号F0503。实施例221-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶，George-Uhe CompanyInc.，目录号000265。实施例234-硫代尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号T4509。实施例245-氟尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号F5130。实施例255-溴尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号B9752。实施例263-甲基尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号M4129。实施例275-甲基尿苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号M8905。实施例281-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号M8905。实施例291-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶，Sigma-AldrichCompany Ltd.，目录号T3766。实施例301-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿嘧啶，George-Uhe CompanyInc.，目录号000322。实施例313’-脱氧-5-甲基尿苷，Berry，目录号PY7260。实施例325-氟胞苷，ICN Biomedi cals Inc.，目录号151156。实施例331-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶，Sigma-Aldrich CompanyLtd.，目录号F3504。实施例345-甲基胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号M4524。实施例352’，3’-二脱氧胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号D5782。实施例36N4-乙酰胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号A7766。实施例373’-脱氧胞苷，Sigma-Aldrich Company Ltd.，目录号D5179。
实施例38将0.25g 6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤和0.7g N-甲基丙基胺的无水乙醇(5ml)溶液在回流温度下加热1小时。冷却至室温后，将溶液减压浓缩并将混合物通过快速硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(10∶90)作为洗脱剂，得到0.04g淡黄色固体状6-(N-甲基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)324 [M+H]+。
实施例39将6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤与硫代吗啉按照实施例38所描述的类似的方法反应，得到淡棕色固体状9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-硫代吗啉基)嘌呤；质谱(ESI)354[M+H]+。
实施例40将6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤与N-甲基烯丙基胺按照实施例38所描述的类似的方法反应，得到灰白色固体状6-(N-甲基-2-丙烯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)322[M+H]+。
实施例41将6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤和N-甲基炔丙基胺按照实施例38所描述的类似的方法反应，得到灰白色固体状6-(N-甲基-2-丙炔基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)320[M+H]+。
还可以按照实施例38所描述的类似的方法，用6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤和适宜的胺开始制备下列实施例的化合物实施例426-(4-吗啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(K.Kikugawa等人，J.Med.Chem.，1972，15，387)。实施例436-二乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Walsh等人，J.Amer.Chem.Soc.，1967，89，6221)。实施例446-(1(R，S)-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。实施例456-(1-苄基-1-甲基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。实施例466-(3-苯基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。实施例479-(β-D-呋喃核糖基)-6-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。实施例486-二苄基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Endo和Zemlicka，J.Org.Chem.，1979，44，3652)。实施例496-己基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。实施例506-(3-吡啶基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Kissmann和Weiss，J.Org.Chem.，1956，21，1053)。实施例516-[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。实施例526-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。实施例536-[2-(3-吲哚基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Shikita等人，Chem.Pharm.Bull.，1974，22，1410)。实施例546-[2-(4-氯苯基)乙基氨基)]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)。实施例556-(N-甲基苯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 358[M+H]+。实施例569-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4，5-四氢-3H-苯并氮杂环庚三烯-3-基)嘌呤；质谱m/z 398[M+H]+实施例579-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)嘌呤；质谱m/z384[M+H]+。实施例586-(4-甲基哌嗪基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Liebigs Ann.Chem.，1976，745)。实施例599-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，5-四氢-2H-苯并氮杂环庚三烯-2-基)嘌呤；质谱m/z 398[M+H]+。实施例606-[2-(4-氰基甲基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 411[M+H]+。实施例616-(2，3-二氢-1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 370[M+H]+。实施例629-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂环庚三烯-4-基)嘌呤；质谱m/z 416[M+H]+。实施例639-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)嘌呤；质谱m/z 400[M+H]+。实施例646-(8-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-2-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 477[M+H]+。实施例656-[2-(3，4--二甲氧基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Liebigs Ann.Chem.，1976，745)。实施例666-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(Shikita等人，Chem.Pharm.Bull.，1974，22，1410)。实施例676-(2-异二氢吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 370[M+H]+。实施例686-(7-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-3-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 477[M+H]+。实施例696-(N-环己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(专利号DE2148838)。实施例706-(N-己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(专利号DE2148838)。实施例716-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 460[M+H]+。实施例726-[N-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 474[M+H]+。实施例736-[N-(5-氨基戊基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z367[M+H]+。实施例746-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(专利号DE2148838)。实施例756-[(2-甲基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(A.M.Aronov等人，J.Med.Chem.，1998，41，4790)。实施例766-(六亚甲基亚氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Liebigs Ann.Chem.，1976，745)；质谱(ESI)m/z350[M+H]+。实施例776-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.Legraverend等人，Tetrahedron，1984，40，709)；质谱(ESI)m/z 322[M+H]+。实施例786-(4-羟基哌啶-1-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(专利号DE2157036)；质谱(ESI)m/z 352[M+H]+。实施例796-(1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.Legraverend等人，Tetrahedron，1984，40，709)；质谱(ESI)m/z 336[M+H]+。实施例806-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.H.Fleysher等人，J.Med.Chem.，1980，23，1448)；质谱(ESI)m/z 308[M+H]+。实施例816-(2-丙炔基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.H.Fleysher等人，J.Med.Chem.，1980，23，1448)；质谱(ESI)m/z 306[M+H]+。实施例826-(1-甲基)乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(A.M.Aronov等人，J.Med.Chem.，1998，41，4790)质谱(ESI)m/z 310[M+H]+。实施例836-双-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(专利号DE2338963)；质谱(ESI)m/z 348[M+H]+。实施例846-(2-苯基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)；质谱(ESI)m/z 386[M+H]+。实施例856-乙基甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 310[M+H]+。实施例866-双-[(3-甲基)丁基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 408[M+H]+。实施例876-(4-氨基苯基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.J.Robins等人，Nucleosides and Nucleotides，1994，13，1627)。实施例886-(2-吡啶基甲基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(S.Kusachi等人，J.Med.Chem.，1985，28，1636)；质谱(ESI)m/z 359[M+H]+。实施例896-(2-羟基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(P.F.Guengerich和V.M.Raney，J.Amer.Chem.Soc.，1992，114，1074)。实施例906-二丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(M.de Zwart等人，Nucleosides and Nucleotides，1998，17，969)。
实施例91按照K.Aritomo，T.Wada和M.Seine在J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1995，1837中描述的类似的方法，用2’，3’，5’-三-O-(叔丁基二甲基硅烷基)腺苷开始制备6-[2-苯基-(N-丙酰基)乙胺]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 428[M+H]+。
实施例92按照K.Aritomo，T.Wada和M.Sekine在J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1995，1837中描述的类似的方法，用2’，3’，5’-三-O-(叔丁基二甲基硅烷基)腺苷开始制备6-(N-苯甲酰基-2-苯基乙胺)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 476[M+H]+。
实施例93按照T.Itaya等人在Chem.Pharm.Bull.，1977，25，1449中描述的类似的方法，用腺苷开始制备1-苄基-6-亚氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
实施例94用6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(按照实施例83描述的类似的方法制备)开始并按照T.Itaya等人在Chem.Pharm.Bull.，1977，25，1449中描述的类似的方法制备1-甲基-6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 386[M+H]+。
实施例95将0.34g 2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤在5ml 2M甲胺/甲醇溶液中的溶液在氮气氛下加热回流过夜。蒸发除去溶剂，残余物通过制备HPLC纯化，得到10mg淡黄色固体状2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 297[M+H]+。
按照如下描述制备起始物2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤将38mg 2-氨基-6-氯嘌呤的无水乙腈(1ml)悬浮液用0.22ml双(三甲基硅烷基)乙酰胺处理并加热回流15分钟。向所得到的溶液中加入95mg 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-核糖的无水乙腈(1ml)溶液，然后加入51μl三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯。将溶液在氮气氛下加热回流2.5小时。冷却至室温后，蒸发溶液，将残余物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤两次。溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗品2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤，其不必进一步纯化即可使用；质谱(ESI)m/z614[M+H]+。
实施例96按照实施例95所描述的类似的方法，将2-氨基-6-氯嘌呤与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-核糖反应，然后用甲胺/甲醇溶液处理中间体2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(R.Saladino等人，Tetrahedron，1996，52，6759)；质谱(ESI)m/z 297[M+H]+。
实施例97按照实施例95所描述的类似的方法，将2-氨基-6-氯嘌呤与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-核糖反应，然后用吗啉/甲醇溶液处理中间体2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2-氨基-6-(4-吗啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(H.Vorbrueggen和K.Krolikiewicz，Justus Leibigs Ann.Chem.，1976，745)。
实施例98按照实施例95所描述的类似的方法，将2-氨基-6-氯嘌呤与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-核糖反应，然后用吡咯烷/甲醇溶液处理中间体2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 337[M+H]+。
实施例99将84mg 2，4-二氨基嘌呤的无水乙腈(2ml)悬浮液用0.55ml双(三甲基硅烷基)乙酰胺处理，将溶液加热回流15分钟。向所得到的溶液中加入237mg1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-核糖的无水乙腈(2ml)溶液。将溶液在氮气氛下加热回流16小时。冷却至室温后，蒸发溶液，将残余物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物溶解在10ml 2M氨/甲醇溶液中，将溶液在室温下搅拌42小时，然后蒸发。残余物通过制备HPLC纯化得到50mg 2，6-二氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，(D.M.Brown等人，Nucleosides and Nucleotides，1999，18，2521)；质谱(ESI)m/z 283[M+H]+。
实施例100按照实施例99所描述的类似的方法，将2，6-二氨基嘌呤与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-核糖反应，然后用氨/甲醇溶液处理中间体2，6-二氨基-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，得到2，6-二氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(也可以购于ICN Biomedicals Inc.)。
实施例101将4.5g 2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤、1.1g吡咯烷和2.8ml三乙胺在50ml苯中的混合物在室温下放置1小时，然后用水洗涤，干燥并蒸发。残余物溶解在饱和的氨/甲醇溶液中并将该溶液在室温下放置过夜。蒸发溶液，残余物从正丁醇中重结晶得到2.5g 2-氯-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(W.Kampe等人，专利号DE 2157036)，熔点229℃；质谱(ESI)m/z 356[M+H]+。
实施例102按照实施例101描述的类似的方法，从2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤和六亚甲基亚胺开始制备2-氯-6-(1-六亚甲基亚氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，(W.Kampe等人，专利号DE 2157036)；质谱(ESI)m/z 384[M+H]+。
实施例103按照实施例101描述的类似的方法，从2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤和4-羟基哌啶开始制备2-氯-6-(4-羟基-1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(W.Kampe等人，专利号DE 2157036)；质谱(ESI)m/z 386[M+H]+。
实施例104按照Kissman等人在J.Amer.Chem.Soc.，1955，77，18中描述的类似的方法制备6-[(N-环己基)甲基氨基]-2-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 410[M+H]+。
实施例105将30g腺苷和16.4ml 2，5-二甲氧基四氢呋喃的冰醋酸(70ml)溶液在回流温度下加热1小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物，残留的油状物用丙酮研制，过滤并蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂，得到17.0g淡橙色固体状6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 318[M+H]+。
实施例106按照实施例105所描述的类似的方法，将6-氨基-9-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤与二甲氧基四氢呋喃反应，得到淡棕色固体状6-(1-吡咯基)-9-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤，熔点212-213℃；质谱(ESI)318[M+H]+实施例107将150mg 6-氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8-(7H)-酮和74mg 2，5-二甲氧基四氢呋喃的冰醋酸(5ml)溶液在氮气氛下于110℃加热1小时。然后在低真空下蒸发溶剂得到棕色残余物，将其通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱得到18mg白色固体状6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8(7H)-酮；质谱(ESI)m/z 334[M+H]+。
实施例108将150mg 9-(3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)腺苷和83mg 2，5-二甲氧基四氢呋喃的冰醋酸(5ml)溶液在氮气氛下于110℃加热2小时。然后在低真空下蒸发溶剂得到米色固体，将其通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶49)洗脱得到70mg白色固体状9-(3-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-6-(1-吡咯基)嘌呤，熔点175-176℃；质谱(ESI)m/z 302[M+H]+。
实施例109将0.51g 6-(1-吡咯基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤和20ml 33％氨水的甲醇/四氢呋喃(1∶1)(30ml)溶液在50℃下加热2小时。冷却至室温后，蒸发混合物，用50ml水稀释并用50ml乙醚和50ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，混合物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂，得到0.12g白色固体状6-(1-吡咯基)-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，熔点114-115℃；质谱(ESI)318[M+H]+。
按照如下描述制备起始物6-(1-吡咯基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤向1.0g 6-(1-吡咯基)嘌呤(按照K.G.Estep等人，J.Med.Chem.，1995，38，2582制备)和0.97g 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的1，2-二氯乙烷(30ml)悬浮液中滴加2.30g N-甲基-N-三甲基硅烷基三氟乙酰胺，将混合物加热至80℃。滴加0.635g三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯后，混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用60ml二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤四次。有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90)洗脱得到0.56g白色固体状6-(1-吡咯基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)630[M+H]+。
实施例110按照实施例109所描述的类似的方法，将6-(1-吲哚基)嘌呤(M.Haidoune和R Mornet，J.Hetercyclic Chem.，1994，31，1461)与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖反应，然后脱保护得到6-(1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 368[M+H]+。
实施例111按照实施例109所描述的类似的方法，将6-(1-咪唑-基)嘌呤(G.E.Estep等人，J.Med.Chem.，1995，38，2582))与1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖反应，然后脱保护得到6-(1-咪唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱m/z 319[M+H]+。
实施例112在搅拌下，将150μl 1M甲醇钠/甲醇溶液加到0.445g 6-(1，2，4-三唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的无水甲醇(10ml)溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入几滴冰醋酸并减压浓缩混合物。混合物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(10∶90)作为洗脱剂得到0.2g的白色固体状9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘌呤，质谱(ESI)320[M+H]+。
按照如下描述制备起始物6-(1，2，4-三唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤在低于5℃下，将3.7ml磷酰氯和30ml三乙胺滴加到13.1g 1，2，4-三唑的乙腈(150ml)溶液中。搅拌1小时后，加入5.0g 2’，3’，5’-三-O-乙酰肌苷的乙腈(150ml)悬浮液，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，用100ml乙酸乙酯稀释并用100ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。有机萃取液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。混合物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脱得到2.7g白色泡沫状6-(1，2，4-三唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，质谱(ESI)446[M+H]+。
实施例113按照实施例112所描述的类似的方法，将6-(1-吡唑基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤与甲醇钠反应，然后通过超临界流体色谱法纯化得到白色固体状6-(1-吡唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，质谱(ESI)319[M+H]+。
按照如下描述制备起始物6-(1-吡唑基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤在搅拌下，将0.78ml三甲基氯硅烷滴加到0.372g 6-(1-吡唑基)嘌呤(按照K.G.Estep等人，J.Med.Chem.，1995，38，2582制备)、1.0g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯、1.62g九氟-1-丁烷磺酸和0.3ml六甲基二硅氮烷的乙腈(30ml)溶液中，将混合物加热回流21小时。冷却至室温后，混合物用30ml二氯甲烷稀释并用50ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机萃取液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。混合物通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂得到0.06g黄色固体状6-(吡唑-1-基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，质谱(ESI)630[M+H]+。
实施例114按照V.Samano，R.W.Robins和M.J.Robins在J.Amer.Chem.Soc.，1994，116，9331中描述的方法制备9-(β-D-呋喃核糖基)6-(1，2，4-三唑-4-基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 320[M+H]+。
实施例115按照J.A.Montogomery，J.A.Secrist和C.A.Krauth在U.S.专利号5,102,873中描述的类似的方法，用腺苷开始制备6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物。
实施例116按照Yamazaki等人在Chem.Pharm.Bull.，1968，16，2172中描述的方法制备6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2(1H)-酮，熔点270℃(分解)。
实施例117按照G.R.Gough和H.M.Maguire在J.Med.Chem.，1967，10，475中描述的方法制备2-甲氧基-6-甲基氨基9-(1-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，熔点142℃(分解)。
实施例118按照T.Schaeffer在J.Amer.Chem.Soc.，1958，80，3738中描述的方法，用2-氯腺苷(Aldrich Chemical Co.)开始制备2-甲氧基腺苷。
实施例119按照J.F.Gerster和R.K.Robins在J.Org.Chem.，1966，31，3528中描述的方法制备2-氨基-6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(Sigma-AldrichChemical Co.)。
实施例120按照Johnson等人在J.Amer.Chem.Soc.，1958，80；699中描述的方法，从6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤开始制备6-甲氧基-9-(1-β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 283[M+H]+。
实施例121按照C.W.Noell和R.K.Robins在J.Med.Pharm.Chem.，1962，5，1074中描述的方法制备2-氨基-6-苄硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
实施例122按照W.Kampe等人在专利号ZA 6707630中描述的方法制备6-苄硫基-2-羟基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 391[M+H]+实施例123按照B.S.Schultz和W.Pleiderer在Tet.Lett.，1985，26，5421中描述的方法，用鸟苷制备9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2，6，8(1H，3H，7H)-三酮；质谱(ESI)m/z 342[M+CH3CN+H]+。
实施例124按照C.B.Reese和R.Saffhill在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1972，2937中描述的方法制备2-(乙酰氨基)肌苷；质谱(ESI)m/z 326[M+H]+。
实施例125将0.5g 8-溴腺苷和0.5ml水的混合物用1ml 33％的甲胺/乙醇溶液处理。该混合物在70℃下加热12小时，然后蒸发至干。粗品(0.54g)通过快速硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9-3∶9)洗脱得到0.34g白色固体状8-(甲基氨基)腺苷(J.B.Chattopadhyaya和C.B.Reese，Synthesis，1977，725)，熔点＞250℃；质谱(ESI)m/z 297[M+H]+。
按照与实施例125描述的类似的方法，用8-溴腺苷和适宜的胺/乙醇或乙醇水溶液开始制备下列实施例的化合物实施例1268-(2-苯基乙基氨基)腺苷实施例1278-苄基氨基腺苷(A.M.Aronov和M.H.Gelb，Biorg.and Med.Chem.Lett.，1998，24，3505)，熔点213-216℃。实施例1288-(1-哌啶基)腺苷(A.M.Aronov和M.H.Gelb，Biorg.and Med.Chem.Lett.1998，24，3505)，熔点207-209℃(分解)。实施例1298-(二甲基氨基)腺苷(A.M.Aronov和M.H.Gelb，Biorg.andMed.Chem.Lett.1998，24，3505)，熔点205-207℃。实施例1308-(3-苯基丙基氨基)腺苷，熔点180-183℃。实施例1318-(4-吗啉基)腺苷，熔点210-213℃。实施例1328-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，熔点118-120℃。实施例1338-(3-吡啶基甲基氨基)腺苷，熔点235-237℃(分解)。实施例1348-(乙基氨基)腺苷(R.A.Long和R.K.Robins，J.Org.Chem.，1967，32，2751)，熔点260-170℃。实施例1358-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)腺苷，熔点145-150℃(分解)。实施例1368-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]腺苷，熔点210-215℃。实施例1378-(己基氨基)腺苷(专利号JP53124293)，熔点209-212℃。实施例1388-(2-环己基乙基氨基)腺苷，熔点203-205℃。实施例1398-(2(R，S)-苯基丙基氨基)腺苷，熔点159-161℃(分解)。实施例1408-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]腺苷，熔点117-124℃(分解)。实施例1418-[2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基氨基]腺苷，熔点225-228℃。实施例1428-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基氨基]腺苷，熔点157-163℃(分解)。实施例1438-(4-苯基-1-哌嗪基)腺苷，熔点220-223℃(分解)。实施例1448-(2-(4-咪唑基)腺苷(T.Prakash和K.N.Ganesh，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，1357)，熔点148-156℃(分解)。实施例1458-(1-萘基甲基氨基)腺苷，熔点140-150℃。实施例1468-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]腺苷，熔点262-265℃(分解)。实施例1478-(4-苯基丁基氨基)腺苷，熔点190℃。实施例1488-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]腺苷，熔点155-158℃(分解)。实施例1498-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]腺苷，熔点164-168℃(分解)。实施例1508-(2-丙烯基氨基)腺苷，熔点234-237℃(分解)。实施例1638-[(4-叔丁基)苄基氨基]腺苷，熔点187-190℃。实施例1648-(1(R)-苯基乙基氨基)腺苷，熔点120-130℃。实施例1658-(1(S)-苯基乙基氨基)腺苷，熔点112-130℃。实施例1668-(6-苯基己基氨基)腺苷，熔点165-167℃。实施例1678-[2-羟基-1(S)-苯基乙基氨基]腺苷，熔点110-125℃。
按照实施例125描述的类似的方法，从8-溴-2’-脱氧腺苷开始制备下列实施例的化合物实施例1682’-脱氧-8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，熔点192-195℃。实施例1692’-脱氧-8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，熔点198-201℃。实施例1708-苄基氨基-2’-脱氧腺苷，熔点132-134℃。实施例1712’-脱氧-8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，熔点168-171℃。实施例1722’-脱氧-8-(6-苯基己基氨基)腺苷，熔点159-161℃。
实施例173按照实施例125描述的类似的方法，从8-溴肌苷开始制备8-(4-吗啉基)肌苷(M.Sechenova，Fiziol.Zh.SSSR，1989，75，457)。
实施例174按照实施例125描述的类似的方法，从8-溴肌苷开始制备8-苄基氨基肌苷(Chattopaohyaya和Reese，Synthesis，1978，908)，熔点225-228℃。
实施例175按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的方法，从8-溴腺苷开始制备8-(甲硫基)腺苷，熔点254-255℃。
实施例176按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的类似的方法，从8-溴腺苷开始制备8-(苄硫基)腺苷(E，Liepins等人，Bioorg.Khim.，1988，14，1393)，熔点206-210℃。
实施例177按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的方法，从8-溴腺苷开始制备8-(苄氧基)腺苷，熔点199-201℃。
实施例178按照G.S.Buenger，Synthesis，1990，962中描述的类似的方法，从8-溴腺苷开始制备8-乙氧基腺苷，熔点172-175℃。
实施例179按照Holmes和Robins，J.Amer.Chem.Soc.，1964，86，1242中描述的方法，从8-溴腺苷开始制备6-氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8(7H)-硫酮，熔点242-248℃(分解)。
实施例180按照H.Steinmaus等人，J.Org.Chem.，1971，36，3594中描述的方法从腺苷开始制备8-[(1-羟基-1-甲基)乙基]腺苷。
实施例181将0.31g 9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤的无水甲醇(3ml)溶液用67μl 1M甲醇钠的甲醇溶液处理。混合物在室温下搅拌2小时，在此过程中产生白色沉淀。加入几滴冰醋酸，然后将混合物减压蒸发至干。将残余物从乙醇中重结晶得到0.11g白色固体状9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤，熔点166-167℃(分解)；质谱(ESI)m/z335[M+H]+。
按照如下描述制备起始物9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤将0.5g 9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-6-氯嘌呤、0.23g噻吩-3-硼酸、0.21g无水碳酸钾和0.034g四-(三苯基膦)钯在24ml无水甲苯中的混合物在氮气氛下搅拌并在100℃下加热5小时。将混合物冷却后，用50ml乙酸乙酯稀释并用20ml水和20ml盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到胶状物。该胶状物通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱得到0.31g胶状的9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 461[M+H]+。
实施例182按照实施例181所描述的类似的方法，将6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤与苯基硼酸反应，然后脱保护得到白色固体状6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M.Hoceck，A.Holy，I.Votruba和H.Dvorakova，J.Med.Chem.，2000，43，1817)，熔点224-225℃；质谱(ESI)m/z 329[M+H]+。
按照实施例181所描述的类似的方法，利用Mettler Toledo Myriad反应器，将每份50mg的6-氯-9-(三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤与一系列芳基硼酸平行进行反应。在按照实施例181所描述的类似的方法用甲醇钠/甲醇脱保护前，用Jones Flashmaster II序列色谱系统纯化中间体粗品6-芳基-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到以下所列出的6-芳基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤实施例1836-(4-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；质谱(ESI)m/z 347[M+H]+。实施例1846-(4-氯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；质谱(ESI)m/z 363[M+H]+。实施例1856-(4-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；质谱(ESI)m/z 343[M+H]+。实施例1866-(4-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，JMed Chem，2000，43，1817)；质谱(ESI)m/z 359[M+H]+。实施例1879-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1-噻蒽基)嘌呤；质谱(ESI)m/z467[M+H]+。实施例1886-(4-联苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z405[M+H]+。实施例1896-(4-甲硫基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z375[M+H]+。实施例1906-(2-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，J MedChem，2000，43，1817)；质谱(ESI)m/z 343[M+H]+。实施例1916-(9-菲基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 429[M+H]+。实施例1929-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘌呤；质谱(ESI)m/z397[M+H]+。实施例1936-(2-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z421[M+H]+。实施例1946-(4-叔丁基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z385[M+H]+。实施例1959-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2-三氟甲氧基苯基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 413[M+H]+。实施例1966-(4-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 421[M+H]+。实施例1976-(3-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hocek等人，JMed Chem，2000，43，1817)；质谱(ESI)m/z 359[M+H]+。实施例1986-(2-萘基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z379[M+H]+。实施例1996-(3-联苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z405[M+H]+。实施例2006-[4-(2-甲基丙基)苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 385[M+H]+。实施例2016-(3-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z347[M+H]+。实施例2029-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤；质谱(ESI)m/z397[M+H]+。实施例2039-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤；质谱(ESI)m/z373[M+H]+。实施例2046-[3-(1-甲基)乙基苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 371[M+H]+。实施例2059-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 413[M+H]+。实施例2066-(4-乙基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z357[M+H]+。
实施例207按照实施例181所描述的类似的方法，将2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤与苯基硼酸反应，然后脱保护得到白色固体状2-氨基-6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤(M Hoceck，A.Holy，I.Votruba和H.Dvorakova，J.Med.Chem.，2000，43，1817)，熔点187-190℃；质谱(ESI)m/z 344[M+H]+。
实施例208将0.2g 2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-5-乙基尿苷的无水甲醇(1ml)溶液用0.05ml 1M甲醇钠的甲醇溶液处理。将该溶液室温下搅拌2小时。加入几滴冰醋酸并将混合物蒸发至干。固体残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷洗脱得到50mg 5-乙基尿苷(C.Nakayama等人，J.Carbohyd.Nucleosides and Nucleotides，1979，6，295)，熔点180-181℃；质谱(ESI)273[M+H]+。
按照如下描述制备起始物2’，3 ’，5 ’-三-O-苯甲酰基-5-乙基尿苷将0.84g 5-乙基尿嘧啶、2mg硫酸胺和3.9ml六甲基二硅氮烷的混合物在氮气氛下搅拌并加热回流3.5小时得到澄清的溶液。减压蒸发溶液得到油状物，将其溶解在5ml无水乙腈中。将该溶液加到3.0g 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-核糖的无水乙腈(20ml)溶液中。将混合物在冰中冷却至5℃以下并在5分钟内，用1.4ml氯化锡分三次处理，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用12ml水处理并通过加入固体碳酸氢钠调至pH 8。所得到的桨料通过Hyflo板过滤，滤出的固体用二氯甲烷洗涤三次。将合并的滤液转移到分液漏斗中并分层。二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到3.3g白色固体残余物。该残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱得到2.7g白色固体状2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-5-乙基尿苷；质谱(ESI)m/z 585[M+H]+。
按照实施例208所描述的类似的方法制备下列实施例的化合物实施例2095-[(1-甲基)乙基]尿苷(B.H.A.Knoblauch等人，Eur.J.Med.Chem.，1999，34，809)。实施例2105-甲氧基甲基尿苷(专利号JP57018696)。实施例2115-乙氧基甲基尿苷。实施例2125-氯尿苷(J.Asakura和M.J.Robins，J.Org.Chem.，1990，55，4928)。实施例2135-甲基-1-(β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶(A.Holy和F.Sorm，Collect.Czech.Chem.Commun.，1969，34，3383；质谱(ESI)m/z 259[M+H]+。
实施例214按照Nakayama等人在J.Carbohydr.，Nucleosides，Nucleotides，1979，6，295中描述的方法制备1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶，熔点164-165℃。
实施例215将3.0g 1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶和3.0g N-溴琥珀酰亚胺的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液在室温下搅拌1小时。将溶液蒸发至干，残留的黄色油状物与乙醇和氯仿(4∶1)的混合物一起搅拌直至析出细的固体结晶。冷却后，过滤出固体，用乙醇和乙醚洗涤并干燥得到2.3g 1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-溴尿嘧啶，(R.F.Shinazi等人，J.Med.Chem.，1979，22，1273)。从乙醇中重结晶得到分析纯物质，熔点227℃(分解)。
实施例216按照K.Felczak等人在Nucleosides and Nucleotides，1993，12，245中描述的方法制备5-甲基-4-硫代尿苷。
实施例217按照A.Miah等人在Nucleosides and Nucleotides，1997，16，53中描述的方法制备4-甲氧基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
实施例218按照K.H.Scheit，Tet.Lett.，1967，113中描述的方法制备4-(甲硫基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱(ESI)m/z 275[M+H]+。
实施例219按照K.H.Scheit，Tet.Lett.，1967，113中描述的类似的方法制备5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱(ESI)m/z 293[M+H]+。
实施例220按照K.H.Scheit，Tet.Lett.，1967，113中描述的类似的方法制备5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2-(1H)-酮；质谱m/z 289[M+H]+。
实施例221按照Fox等人在Tet.Lett.1966，4927中描述的类似的方法制备5-氟-4-硫代尿苷。
实施例222按照Hoffer等人在J.Amer.Chem.Soc.，1959，81，4112中描述的方法制备1-(2-脱氧-α-D-赤-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶。
实施例223按照Zemlicka等人在J.Amer.Chem.Soc.，1972，94，3213中描述的方法制备2’-脱氧-5-氟-3-甲基尿苷。
实施例224按照Zemlicka等人在J.Amer.Chem.Soc.，1972，94，3213中描述的类似的方法制备1-(α-D-赤-2-脱氧呋喃戊糖基)-5-氟-3-甲基尿嘧啶(D.J.Adams和G.W.Gooday，Mach.Naturwiss.Tech.，1983，39)。
实施例225在搅拌下，将1.0g O-2，2’-脱水尿苷的无水氯仿(22ml)桨料用氯化氢气体饱和5小时。过滤出固体、干燥并悬浮在150ml 1，4-二噁烷中。悬浮液在75℃氮气氛下加热直至形成溶液。冷却后，将该溶液蒸发，残留的糖浆用50ml沸腾的乙酸乙酯研制。有固体形成，将其打碎。冷却后，将产物过滤得到1.05g 2’-氯-2’-脱氧尿苷(Tetrahedron 1977，33，2131)。从乙醇中重结晶得到分析纯物质，熔点206-207℃。
按照如下描述制备起始物O-2，2’-脱水尿苷将10.0g尿苷、11.4g碳酸二苯酯、0.2g碳酸氢钠和20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物在氮气氛下搅拌并在155℃加热30分钟。将溶液冷却并滴加到200ml无水乙醚中。将混合物搅拌过夜后，过滤沉淀的固体并用甲醇洗涤并干燥得到6.3g O-2，2’-脱水尿苷，熔点241-244℃。
实施例226将溴化氢的三氟乙酸(30ml)饱和溶液用1.0g O-2，2’-脱水尿苷处理。混合物在室温下，在一个密封的烧瓶中搅拌4天。所得到的溶液蒸发至干得到棕色糖浆，其在放置时形成结晶。从乙醇中重结晶得到2’-溴-2’-脱氧尿苷(Codington等人，J.Org.Chem.，1964，29，558)，熔点194-195℃。
实施例227按照J.J.Fox和N.C.Miller，J.Org.Chem.，1963，28，936中描述的方法制备1-(2-脱氧-β-D-呋喃来苏糖基)-5-甲基尿嘧啶，熔点170-171℃。
实施例228按照Johansson等人在U.S.专利号5,506,215中描述的方法制备3’-脱氧-3’-氟-5-甲基尿苷。
实施例229将2.0g 2’-脱氧-5-乙基-5’-O-三苯甲基尿苷的苯(20ml)悬浮液和6.5ml1，4-二噁烷一起搅拌并用0.5ml碘甲烷和0.45g粉末状的氢氧化钾处理。搅拌混合物并在40℃下加热5小时，然后蒸发，残余物溶解在2ml甲醇中并倾入100ml水中。所得到的白色乳液用氯仿(100ml×4)萃取。将萃取液干燥、过滤并蒸发，然后将残余物重新溶于20ml 80％的乙酸中。将溶液在100℃加热1小时，然后蒸发至干。将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到0.25g 2’，3’-二脱氧-5-乙基-3’-甲氧基尿苷。从乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶得到分析纯物质，熔点118-127℃。
按照如下描述制备起始物2’-脱氧-5-乙基-5’-O-三苯甲基尿苷将15.7g 2’-脱氧-5-乙基尿苷和20.4g氯代三苯基甲烷的无水吡啶(290ml)溶液在氮气氛下搅拌并在100℃下加热30分钟。冷却混合物并倾入3L冰/水中，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。合并的萃取液用1.5L水洗涤，然后干燥并蒸发。残余物溶解在30ml丙酮中并加入210ml热甲苯。通过在热水浴上煮沸除去丙酮。在-20℃下冷却后，过滤出沉淀物并用乙醚洗涤得到19.5g 2’-脱氧-5-乙基-5’-O-三苯甲基尿苷，熔点168-172℃。
实施例230按照Griffin和Todd在J.Chem.Soc.，1958，1391中描述的方法制备5’-苄氧基-2’，3’-二脱氧-5-甲基尿苷，熔点140℃(分解)。
实施例231按照C.K.Chu等人在J.Med.Chem.，1989，32，612中描述的方法制备2’，3’-二脱氧-5-乙基-3’-碘尿苷，熔点161.5-163.5℃。
实施例232按照C.K.Chu等人在J.Med.Chem.，1989，32，612中描述的方法制备3’-叠氮基-2’，3’-二脱氧-5-乙基尿苷，熔点116-118℃。
实施例233将2.0g 1-(5-O-乙酰基-3-叠氮基-2，3-二脱氧-1-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮的二噁烷(23ml)溶液用3.5ml浓(32％)氨水溶液处理并将混合物在室温下搅拌6小时。蒸发溶液，残余物溶解在36ml饱和的氨/甲醇溶液中，将该溶液在室温下搅拌3天。残余物用煮沸的乙酸乙酯萃取数次。过滤合并的乙酸乙酯萃取液并蒸发。将残余物溶解在乙醇中并将溶液浓缩至很少的体积，然后用乙醚稀释。所分离出的胶状物形成结晶，过滤该固体得到0.47g 3’-叠氮基-2’，3’-二脱氧-5-甲基胞苷(T.S.Lin等人，J.Med.Chem.，1983，26，1691)，熔点85-88℃。
按照如下描述制备起始物1-(5-O-乙酰基-3-叠氮基-2，3-二脱氧-1-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮a)、将1.34g 3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷的无水吡啶(13.5ml)溶液用0.76ml乙酸酐处理，混合物在室温下搅拌过夜。加入2.5ml甲醇，将溶液搅拌30分钟然后蒸发至干。将残余物溶解在125ml二氯甲烷中，溶液用50ml 1M盐酸、25ml饱和碳酸氢钠溶液和25ml水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到1.46g无色树胶状5’-O-乙酰基-3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，其不必进一步纯化即可使用。
b)、将1.68g 1，2，4-三唑的无水乙腈(28ml)悬浮液搅拌并加热至50℃得到澄清的溶液。除去加热浴并搅拌，同时在5分钟内滴加0.97ml磷酰氯，使反应混合物温度保持在50-52℃。析出白色结晶。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在冰浴中冷却至5℃，同时在3分钟内，在5-10℃下滴加6.42ml无水三乙胺。将混合物在室温下继续搅拌15分钟，然后在3分钟内加入1.68g粗品5’-O-乙酰基-3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷的无水乙腈(17ml)溶液。混合物在室温下搅拌过夜，然后用4.34ml三乙胺和1.08ml水处理。将混合物搅拌10分钟然后蒸发至干，残余物溶解在125ml二氯甲烷中。溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后蒸发得到2.0g结晶固体状1-(5-O-乙酰基-3-叠氮基-2，3-二脱氧-1-β-D-呋喃核糖基)-5-甲基-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮，其不必进一步纯化即可使用。
实施例234按照G.Gosselin等人在专利号WO 0025799中描述的方法制备1-(3-脱氧-β-L-苏-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶。
实施例235按照R.Saladino等人在Tetrahedron，1996，52，6759中描述的方法制备4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱(ESI)m/z258[M+H]+。
实施例236按照T.Kulikowski和D.Shugar在Acta.Biochim.Pol.，1979，26，145中描述的方法制备5-氟-4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱(ESI)m/z 276[M+H]。
实施例237将1.5g胞苷和0.86g 2，5-二甲氧基四氢呋喃的冰醋酸(10ml)溶液在氮气氛下于110℃加热1小时。在低真空下蒸发溶剂得到淡紫色固体，将其通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到90mg白色固体状4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱(ESI)m/z294[M+H]+。
实施例238将0.3g 1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-4(3H)-肟基嘧啶-2(1H)-酮的无水甲醇(5ml)溶液用0.2ml 1M甲醇钠/甲醇溶液处理并在室温下搅拌24小时。将混合物蒸发至干，残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷1∶9洗脱，得到79mg白色固体状4(3H)-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，熔点138-139℃；质谱m/z 260[M+H]+。
按照如下描述制备起始物1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-4(3H)-肟基嘧啶-2(1H)-酮a)、将1.0g尿嘧啶和1.5g 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-核糖在无水乙腈(50ml)中的混合物用2.21ml N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺处理并在氮气氛下于76℃加热直至得到溶液。向该溶液中加入0.98g三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯并在70℃下加热过夜。冷却混合物，用500ml二氯甲烷稀释并用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到1.61g白色固体状2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-L-尿苷；质谱m/z 557[M+]+。
b)、在温热下，制备1.80g 1，2，4-三唑的无水乙腈(25ml)溶液。将该溶液在室温及氮气氛下搅拌，同时加入0.86g磷酰氯。得到白色悬浮液，将其在冰浴中冷却至5℃并在4分钟内用3.46ml三乙胺处理，然后在2分钟内滴加1.61g 2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-L-尿苷的无水乙腈(25ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后进一步用2.41ml三乙胺和0.63ml水处理并搅拌10分钟。混合物用150ml二氯甲烷稀释并用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到1.6g黄色粉末。将该粉末通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶9)洗脱得到1.12g白色固体状1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮，熔点83-84℃；质谱m/z 608[M+H]+。
c)、将0.43g盐酸羟胺的无水甲醇(15ml)悬浮液用4.96ml 1M甲醇钠/甲醇溶液处理。搅拌10分钟后，加入0.75g 1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶-2(1H)-酮在20ml甲醇和20ml四氢呋喃混合物中的溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷1∶24洗脱得到0.605g白色固体状1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-4(3H)-肟基嘧啶-2(1H)-酮；质谱m/z 572[M+H]+。
实施例239按照实施例238所描述的类似的方法制备4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮(I.Wempen等人，J.Med.Chem.，1968，11，144)；质谱(ESI)m/z 260[M+H]+。
实施例240按照实施例238所描述的类似的方法制备4-肟基-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘧啶-2(1H)-酮(I.Wempen等人，J.Med.Chem.，1968，11，144)。
实施例241按照实施例238所描述的类似的方法制备5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱m/z 319[M+H]+。
实施例242按照S.L.Anliker等人在J.Pharm.Sci.，1994，83，716中描述的方法制备1-(2-脱氧-2，2-二氟-α-D-赤呋喃戊糖基)尿嘧啶。
实施例243按照S.L.Anliker等人在J.Pharm.Sci.，1994，83，716中描述的方法制备1-(2-脱氧-2，2-二氟-β-D-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶。
实施例244按照E Moyroud和P Strazewcki在Tetrahedron，1999，55，1277中描述的方法或按照下列实验方法制备L-胞苷将0.40g 1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮的1，4-二噁烷(10ml)溶液用0.5ml 35％氨水溶液处理并在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物得到白色固体，将其通过快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(1∶24，然后1∶9)洗脱得到0.22g 2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-L-胞苷。将其溶解在2ml无水甲醇中并用100μl 1M甲醇钠溶液处理。将反应混合物搅拌16小时然后蒸发，残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1，然后3∶2)洗脱得到80mg白色固体状L-胞苷；质谱(ESI)m/z 301[M+H+MeCN]+。
按照如下描述制备起始物1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮a)、将1.0g尿嘧啶和1.5g 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-L-核糖的无水乙腈(50ml)混合物用1.82g N，O-二-三甲基硅烷基乙酰胺处理并在氮气氛下于76℃加热直至得到澄清的溶液。然后一次性加入0.98g三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯并在70℃下继续加热16小时。冷却混合物并用500ml二氯甲烷稀释。溶液用50ml饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤三次，后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到1.61g白色固体状2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-L-尿苷，其不必进一步纯化即可使用。
b)、在室温及氮气氛下，向1.80g 1，2，4-三唑的无水乙腈(25ml)溶液中加入0.86g磷酰氯。在冰浴中冷却混合物并搅拌15分钟，然后在4分钟内，用2.53g(3.46ml)三乙胺处理。除去冰浴并在2分钟内滴加1.61g 2’，3’，5’-三-O-苯甲酰基-L-尿苷的无水乙腈(25ml)溶液。将反应混合物在室温及氮气氛下搅拌2.5小时，然后进一步加入2.41ml三乙胺和0.63ml水。搅拌10分钟后，反应混合物用150ml二氯甲烷稀释并用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发得到1.61g固体，将其通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶9)洗脱得到1.12g白色固体状1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮；质谱(ESI)m/z 608[M+H]+。
实施例245将55mg 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙酰氧基-4(R)-(乙酰氧基甲基)-环戊基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮的35％氨水溶液在室温下搅拌14小时。减压浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱得到35mg无色结晶状1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羟基-4(R)-(羟基甲基)环戊基]-4-氨基-1H-嘧啶-2-酮；质谱(ESI)m/z 262[M+H]+；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)1.71(1H，m)，1.90(1H，m)，1.99(1H，m)，3.45(1H，m)，3.55(1H，m)，3.80(1H，m)，4.73(1H，t)，5.22(1H，m)，5.68(1H，d)，5.71(1H，d)，7.15(1H，br.s)，7.18(1H，br.s)，7.56(1H，d)。
按照如下描述制备起始物1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙酰氧基-4(R)-(乙酰氧基甲基)-环戊基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮a)、将28g(3aS，4R，7S，7aR)-四氢-2，2-二甲基-4，7-桥亚甲基-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮的10％氯化氢/甲醇(300ml)溶液在室温下搅拌3天。减压浓缩反应混合物至大约100ml并在冰箱中冷却。收集白色沉淀并用甲醇洗涤得到第一批25.44g(1S，2R，3S，4R)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐。浓缩合并的母液和洗涤液并从甲醇中重结晶得到4.30g第二批产物；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)1.68(1H，dddd)，2.22(1H，dddd)，3.2-3.35(1H，br.m)，3.62(3H，s)，3.80-3.90(1H，br.m)，4.00-4.10(1H，br.m)，5.20(1H，br.s)，5.30(1H，br.s)，8.39(3H，br.s)。
b)、将28.6g(1S，2R，3S，4R)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐和35.36g二碳酸二叔丁酯的二噁烷(400ml)溶液中加入27.2g溶解在最少量水中的碳酸氢钠并将反应混合物在室温下搅拌36小时。过滤反应混合物，滤液用300ml丙酮充分洗涤。减压浓缩滤液和洗涤液至大约100ml，将残余物在300ml乙酸乙酯和100ml水之间分配。进一步用300ml乙酸乙酯萃取水层。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从200ml乙醚中重结晶得到34.9g无色结晶状(1S，2R，3S，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二羟基-环戊烷甲酸甲酯；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.45(9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.93(1H，ddd)，3.10(1H，br.s)，3.71(3H，s)，3.80-3.95(2H，m)，4.28(1H，m)，4.65(1H，br.s)，4.88(1H，br.s)。
c)、向33.77g(1S，2R，3S，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二羟基-环戊烷甲酸甲酯的无水四氢呋喃(300ml)溶液中滴加4.0g硼氢化锂的无水四氢呋喃(100ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过加入10ml水并搅拌一小会儿来分解过量的硼氢化锂。反应混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤器用四氢呋喃充分洗涤。减压浓缩合并的滤液和洗涤液并在真空下干燥得到粗品(1R，2S，3R，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基甲基-环戊烷-1，2-二醇，将其重新溶解在100ml二噁烷中并滴加300ml 4M的氯化氢/二噁烷溶液。反应混合物在室温下搅拌14小时。通过用吹入氮气除去溶剂和挥发性物质，然后减压蒸发。残余物用100ml正己烷漂洗两次，然后在真空下干燥得到粗品(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-羟基甲基-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐。
将该产物和22.8g 2，4-二硝基-氟苯的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液用碳酸氢钠处理，将该悬浮液在室温下搅拌5小时。过滤反应混合物，滤器用甲醇充分洗涤。减压浓缩合并的滤液和洗涤液，残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1至4∶1)洗脱得到30.15g非晶形黄色固体状(1R，2S，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5-羟基甲基-环戊烷-1，2-二醇；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)1.32(1H，ddd)，1.95-2.05(1H，m)，2.35(1H，ddd)，3.44(2H，s)，3.70-3.85(2H，m)，3.99(1H，ddd)，4.62(1H，br.t)，4.78(1H，br.d)，5.03(1H，br.d)，7.33(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.67(1H，d)，8.86(1H，d)。
d)、向30.15g(1R，2S，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5-羟基甲基-环戊烷-1，2-二醇和19.69g咪唑的无水N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中分批加入四-异丙基二氯硅氧烷。反应混合物在室温及氩气氛下搅拌14小时，然后倾入500ml水中并用400ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用300ml盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到黄色粘稠的结晶，将其用正己烷重结晶，两批共得到43.23g 2-[(2，4-二硝基苯基)氨基-5，5，7，7-四异丙基-六氢-4，6，8-三氧杂-5，7-二硅杂环戊二烯并环辛烯-3-醇。
e)、向2.0g 2-[(2，4-二硝基苯基)氨基-5，5，7，7-四异丙基-六氢-4，6，8-三氧杂-5，7-二硅杂-环戊二烯并环辛烯-3-醇的无水乙腈(15ml)溶液中加入4.0g1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯-3(1H)-酮，将悬浮液在40℃及氩环境下搅拌14小时。反应混合物用40ml饱和碳酸氢钠溶液稀释并用50ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取液依次用40ml饱和碳酸氢钠溶液和40ml盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将黄色非晶形残余物通过硅胶色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到1.50g2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5，5，7，7-四异丙基-六氢-4，6，8-三氧杂-5，7-二硅杂-环戊二烯并环辛烯-3-酮；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.02-1.15(28H，m)，1.55-1.62(1H，br.m)，2.16-2.28(1H，m)，2.54-2.66(1H，m)，3.93(1H，dd)，4.14(1H，dd)，4.20(1H，m)，4.30(1H，d)，7.17(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.63(1H，br.d)，9.14(1H，d)。
f)、用10分钟的时间，向冰冷的6.24ml二乙基氨基硫三氟化物复合物的无水二氯甲烷(24ml)溶液中滴加2.0g 2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-5，5，7，7-四异丙基-六氢-4，6，8-三氧杂-5，7-二硅杂-环戊二烯并环辛烯-3-酮的无水二氯甲烷(24ml)溶液。混合物在0℃及氩环境下搅拌4小时，然后倾入100ml碳酸氢钠溶液并用100ml二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液依次用碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤并用100ml盐水洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将暗黄色非晶形残余物通过硅胶色谱纯化，用正己烷/二氯甲烷(1∶1)洗脱得到0.59g(3，3-二氟-5，5，7，7-四异丙基-六氢-4，6，8-三氧杂-5，7-二硅杂环戊二烯并环辛烯-2-基)-(2，4-二硝基苯基)胺；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.02-1.15(28H，m)，1.60-1.72(1H，br.m)，2.02-2.16(1H，m)，2.36-2.48(1H，m)，3.80(1H，dt)，4.05(1H，dd)，4.10-4.20(2H，m)，7.05(1H，d)，8.28(1H，dd)，8.50(1H，br.d)，9.14(1H，d)。
g)、向冰冷的0.677g(3，3-二氟-5，5，7，7-四异丙基-六氢-4，6，8-三氧杂-5，7-二硅杂环戊二烯并环辛烯-2-基)-(2，4-二硝基苯基)胺的四氢呋喃(15ml)溶液中加入2.5ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，将反应混合物在0℃及氩环境下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，残余物在40ml乙酸乙酯和50ml水之间分配。水层进一步用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。合并的萃取液用30ml盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱得到0.364g淡黄色固体状(1R，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-2，2-二氟-5-(羟基甲基)环戊醇；1H NMR(270 MHz，CDCl3)1.70(1H，m)，2.22(1H，m)，2.54(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.18(1H，m)，4.40(1H，m)，4.66(1H，d)，7.21(1H，d)，8.31(1H，dd)，8.78(1H，br.d)，9.11(1H，d)。
h)、将0.36g(1R，3R，5R)-3-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-2，2-二氟-5-(羟基甲基)环戊醇的75％丙酮/水(20ml)溶液用1.0g Dowex-1离子交换树脂处理，所述树脂在使用前依次用1M氢氧化钠溶液、蒸馏水和甲醇充分洗涤。反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤出树脂并用大约100ml 75％丙酮水溶液洗涤。减压浓缩合并的滤液以除去丙酮，所得到的水溶液用2ml 1M盐酸酸化。水溶液用20ml乙酸乙酯洗涤两次，然后冷冻干燥得到0.134g无色粉末状(1R，3R，5R)-3-氨基-2，2-二氟-5-(羟基甲基)-环戊醇盐酸盐。
i)、向0.127g(1R，3R，5R)-3-氨基-2，2-二氟-5-(羟基甲基)-环戊醇盐酸盐的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入新干燥的4埃分子筛。混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后用2.5ml 0.427M的3-乙氧基-2-丙烯酰基异氰酸酯溶液处理。混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌14小时。减压浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1，然后5∶1)洗脱得到0.157g无色固体状1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羟基-4(R)-(羟基甲基)环戊基]-3-(3-乙氧基-E-2-丙烯酰基)脲；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)1.23(3H，t)，1.78-1.91(1H，m)，2.04-2.15(1H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.96(2H，q)，4.22-4.44(1H，m)，4.72(1H，t)，5.51(1H，d)，5.63(1H，d)，7.59(1H，d)，8.80(1H，s)，10.21(1H，s)。
j)、向0.15g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羟基-4(R)-(羟基甲基)环戊基]-3-(3-乙氧基-E-2-丙烯酰基)脲在4ml 5％硫酸水溶液中的溶液煮沸回流3小时。反应混合物通过加入氢氧化钠溶液中和，然后减压浓缩。残余物悬浮在35ml无水乙醇中并过滤。将滤器上的物质用35ml无水乙醇洗涤三次，减压浓缩合并的滤液得到0.215g无色粉末状1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羟基-4(R)-(羟基甲基)环戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮的粗品，其不必进一步纯化即可使用。
k)、向0.215g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-羟基-4(R)-(羟基甲基)环戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮粗品的乙酸酐(3ml)溶液中加入5mg 4-二甲基氨基吡啶并将反应混合物在室温下搅拌14小时。减压浓缩混合物，残余物在30ml乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配。水层再用30ml乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用30ml盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物用叔丁基甲基醚研制得到0.148g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙酰氧基-4(R)-(乙酰氧基甲基)环戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，其不必进一步纯化即可使用。
l)、向0.128g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙酰氧基-4(R)-(乙酰氧基甲基)环戊基]-1H-嘧啶-2，4-二酮和0.128g 1，2，4-1H-三唑的无水吡啶溶液中滴加180μl 4-氯苯基二氯磷酸酯并将反应混合物在室温下搅拌14小时。减压浓缩反应混合物，残余物在30ml乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配。水层再用30ml乙酸乙酯萃取两次，合并的萃取液用30ml盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱得到0.112g 1-[1(R)-2，2-二氟-3(R)-乙酰氧基-4(R)-(乙酰氧基甲基)环戊基]-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-嘧啶-2-酮；1H NMR(270MHz，CDCl3)1.86(1H，m)，2.11(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30-2.50(1H，m)，2.50-2.70(1H，m)，4.15-4.25(2H，m)，5.19(1H，ddd)，5.55-5.75(1H，m)，7.12(1H，d)，7.93(1H，d)，8.15(1H，s)，9.29(1H，s)。
实施例246按照Y.F.Shealy和C.A.O’Dell在J.Heterocyclic Chem.，1980，17，353中描述的类似的方法，用1(R)-氨基-2(S)，3(R)-二乙酰氧基-4(R)-乙酰氧基甲基环戊烷开始制备4-氨基-1(R)-(2(S)，3(R)-二羟基-4(R)-羟基甲基-环戊基)-1H-嘧啶-2-酮；质谱(ESI)m/z 242[M+H]+。
实施例247化合物可按照G.Gosselin等人在J.Med.Chem.1987，30960，982中描述的方法制备。将0.283g 1-(3-O-乙酰基-2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶和0-245g氟化铵的无水甲醇(5ml)溶液搅拌并在50-60℃及氮气氛下加热24小时。蒸发溶液，白色固体残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19至2∶3)洗脱得到50mg 1-(β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；质谱(ESI)m/z 244[M+H]+。
如下制起始物备3-O-乙酰基-2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-1-(β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶a)、将0.5g 1-(2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(按照F.Hansske，D.Madej和M.J.Robins，Tet.，1984，40，125制备)的无水吡啶(5ml)溶液用120μl乙酸酐处理并在室温下搅拌30小时。补加120μl乙酸酐并继续搅拌3天。反应混合物用0.2ml水处理，然后蒸发。将淡黄色油状残余物溶解在70ml二氯甲烷中，溶液用1M盐酸(10ml×3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到0.53g淡黄色油状的1-(3-O-乙酰基-2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶，其不必进一步纯化即可使用。
b)、将0.629g 1，2，4-三唑的无水乙腈(15ml)溶液用182μl磷酰氯处理。所形成的白色悬浮液在冰浴中冷却15分钟，然后用1.21ml三乙胺处理。除去冰浴，用3分钟的时间滴加0.52g 1-(3-O-乙酰基-2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶的无水乙腈(10ml)溶液。反应混合物在室温及氮气氛下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶9至3∶5)洗脱得到0.286g 1-(3-O-乙酰基-2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-D-呋喃核糖基)-4-(1-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱(ESI)m/z 566[M+H]+。
c)、将0.28g 1-(3-O-乙酰基-2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-D-呋喃核糖基)-4-(1-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮的1，4-二噁烷(10ml)溶液用0.5ml浓氨水处理并在室温下搅拌12小时，然后蒸发得到0.25g白色固体状1-(3-O-乙酰基-2，5-二-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；质谱(ESI)m/z 514[M+H]+。
实施例248化合物可按照H.Hayakawa等人在Chem.Pharm.Bull.，1990，38(5)，1136中描述的方法制备。将0.3g 1-(3-脱氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(按照H.Hayakawa等人，Chem.Pharm.Bull.，1990，38，1136制备)和80％乙酸的混合物搅拌并在100℃下加热5小时，然后蒸发至干。将残余物溶解在10ml蒸馏水中并用乙醚(5ml×3)洗涤。将水溶液蒸发至干，残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19至1∶12)洗脱得到53mg 1-(3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶；质谱(CI)m/z246[M+H]+。
实施例249化合物可按照J.A.Wright，D.P.Wilson和J.J.Fox，J.Med.Chem.1970，13(2)，269中描述的方法制备。将0.2g 1-(3-脱氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶的无水甲醇(5ml)溶液与1.2g Amberlyst 15离子交换树脂一起搅拌5小时。过滤出树脂并用甲醇洗涤，然后悬浮在10ml甲醇/1M氨溶液(1∶1)中并搅拌30分钟。过滤混合物，树脂用甲醇充分洗涤。蒸发滤液得到玻璃样物质，将其通过快速硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶4)洗脱得到13mg 1-(3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；质谱(ESI)m/z 246[M+H]+。
按照如下描述制备起始物1-(3-脱氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶a)、将1.71g 1，2，4-三唑的无水乙腈(20ml)溶液在氮气氛下搅拌并用0.47ml磷酰氯处理得到乳状悬浮液，将其冷却至5℃以下15分钟，然后用3.2ml三乙胺处理。温热至室温后，加入2.0g 1-(3-脱氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(按照H.Hayakawa等人，Chem.Pharm.Bull.，1990，38，1136制备)的乙腈(15ml)悬浮液并将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱得到0.5g白色固体状1-(3-脱氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)-4-(1，2，4-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮；质谱(ESI)m/z782[M+H]+。
b)、将0.5g 1-(3-脱氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)-4-(1，2，4-三唑基)嘧啶-2(1H)-酮的1，4-二噁烷(10ml)溶液用1ml浓氨水处理并在室温下搅拌16小时。将溶液蒸发至干，残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱得到0.23g 1-(3-脱氧-3-氟-2，5-二-O-三苯甲基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶；质谱(CI)m/z 731[M+H]+。
实施例250化合物可按照R.Z.Sterzycki，M.M.Mansuri和J.C.Martin在Eur.Pat.Appl.(1990)EP 391411中描述的方法制备。将55mg 4-N-乙酰基-1-(3-乙酰氧基甲基-2，3-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶的无水甲醇(0.5ml)溶液用0.05ml 1M甲醇钠溶液处理并在室温下搅拌5小时。溶液通过加入几滴冰醋酸中和并蒸发。残余物通过从甲醇/乙酸乙酯中重结晶进行纯化得到白色固体状3’-脱氧-3’-羟基甲基胞苷；质谱(ESI)m/z258[M+H]+。
按照如下描述制备起始物4-N-乙酰基-1-(3-乙酰氧基甲基-2，3-二O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶
将0.3g 3-乙酰氧基甲基-1，2，5-三-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃核糖(按照R.M.Sterzycki等人在Eur.Pat.Appl.391411中描述的方法制备)、0.457gN-乙酰胞嘧啶和0.74ml二-三甲基硅烷基乙酰胺在无水乙腈(15ml)中的混合物加热回流2.5小时得到澄清的溶液。冷却溶液并用0.28ml三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯处理，然后在50℃下加热3天。将淡黄色溶液用100ml乙酸乙酯稀释并用50ml 1M盐酸、50ml饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19)洗脱得到55mg 4-N-乙酰基-1-(3-乙酰氧基甲基-2，3-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶；质谱(ESI)426[M+H]+。
实施例251化合物可按照R.Z.Sterzycki，M.M.Mansuri和J.C.Martin在Eur.Pat.Appl.(1990)EP 391411中描述的方法制备。2’-脱氧-2’-甲氧基尿苷购自于ICN Biomedicals Inc.，目录号104991。
实施例252化合物可按照E.Lescrinier等人在Nucleosides and Nucleotides，1996，15，1863中描述的方法制备。按照实施例38所描述的类似的方法，用6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤开始制备6-乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 296[M+H]+。
实施例253化合物可按照E.Lescrinier等人在Nucleosides and Nucleotides，1996，15，1863中描述的方法制备。按照实施例38所描述的类似的方法，用6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤开始制备6-丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤；质谱(ESI)m/z 310[M+H]+。
可以理解，本文所提到的治疗是指预防以及对所存在疾病的治疗，并且对动物的治疗包括对人和其它哺乳动物的治疗。此外，本文所使用的对丙肝病毒(HCV)感染的治疗也包括对与丙肝病毒(HCV)感染有关的或由丙肝病毒(HCV)感染所介导的疾病或病症或其临床症状的治疗或预防。
在本说明书中，“包含”的意思是指“包括或由......组成”。
前述说明书中或下列权利要求或附图
中所描述的、以其具体形式或实现所公开功能的方法而表达的特征，或者用于获得所公开结果的方法或过程，如果适宜的话，可分别或以所述特征的任何组合用于实现不同形式的本发明。
权利要求
1.式I化合物在治疗由丙肝病毒(HIV)介导的疾病或在制备用于所述治疗的药物中的用途 其中R1是氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤素、氰基、异氰基或叠氮基；R2是氢、羟基、烷氧基、氯、溴或碘；R3是氢；或R2和R3合在一起表示＝CH2；或R2和R3表示氟；X是O、S或CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基；或者B是通过9位的氮连接的下式的氧化嘌呤碱B2 其中R4、R5和R6如上所定义；或者B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B3 其中R4和R6如上所定义；R10是氢、烷基或芳基；Y是O、S或NR11；R11是氢、羟基、烷基、OR9、杂环基或NR7R8；R7、R8和R9如上所定义；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O或S；R12是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素；R7、R8和R9如上所定义；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y、Z、R10和R13如上所定义。
2.权利要求1所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4、R5、R7、R8和R9如权利要求1所定义；条件是R4不是NH2并且R5不是NH(CH3)；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z、R7、R8、R9、R12、R13如权利要求1所定义；条件是R12不是羟基、烷氧基、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2并且R13不是羟基烷基、氯或溴；或者B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y、Z、R10和R13如权利要求1所定义；条件是R10不是甲基或羟乙基。
3.权利要求1或2所述的式I化合物的用途，其中R1是氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤素；R2是氢、羟基、烷氧基、氯、溴或碘；R3是氢；或R2和R3表示氟；X是O；a、b、c和d表示不对称碳原子并且形成D-呋喃核糖环。
4.权利要求1-3中任一项所述的式I化合物的用途，其中R1是羟基；R2是羟基；R3是氢；X是O；a、b、c和d表示不对称碳原子并且形成β-D-呋喃核糖环。
5.权利要求1、3或4中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基。
6.权利要求1或3-5中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢、氯或NH2；R5是羟基、烷硫基、芳基、杂环基、卤素、NR7R8或SH；R6是氢、卤素、杂环基或NR7R8；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、链烯基烷基或链炔基烷基。
7.权利要求1或3-6中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢；R5是烷硫基、芳基、杂环基、卤素或NR7R8；R6是氢或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、链烯基烷基或链炔基烷基。
8.权利要求2所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基；条件是R4不是NH2并且R5不是NH(CH3)。
9.权利要求2或8中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢或氯；R5是羟基、烷硫基、芳基、杂环基、卤素、NR7R8或SH；R6是氢、卤素、杂环基或NR7R8；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、链烯基烷基或链炔基烷基。条件是R5不是NH(CH3)。
10.权利要求2、8或9中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B1 其中R4是氢；R5是烷硫基、芳基、杂环基、卤素或NR7R8；R6是氢或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、链烯基烷基或链炔基烷基；条件是R5不是NH(CH3)。
11.权利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是6-二甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[1(S)-甲基-2-苯基乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，3’-脱氧腺苷，6-(苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(环己基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯腺苷，9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，8-溴腺苷，8-溴-2’-脱氧腺苷，8-溴鸟苷，6-硫代肌苷，6-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-硫代吗啉基)嘌呤，6-(N-甲基-2-丙烯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基-2-丙炔基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-吗啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-二乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1(R，S)-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-苄基-1-甲基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-苯基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]嘌呤，6-二苄基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-己基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-吡啶基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(3-吲哚基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(4-氯苯基)乙基氨基)]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基苯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4，5-四氢-3H-苯并氮杂环庚三烯-3-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)嘌呤，6-(4-甲基哌嗪基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，5-四氢-2H-苯并氮杂环庚三烯-2-基)嘌呤，6-[2-(4-氰基甲基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2，3-二氢-1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂环庚三烯-4-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)嘌呤，6-(8-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-2-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-异二氢吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(7-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯-3-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-环己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-己基甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(5-氨基戊基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(2-甲基苯基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(六亚甲基亚氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-羟基哌啶-1-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-丙炔基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-甲基)乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-双-(2-丙烯基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-苯基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-乙基甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-双-[(3-甲基)丁基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-氨基苯基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-吡啶基甲基)氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-羟基乙基)甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-二丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-苯基-(N-丙酰基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-苯甲酰基-2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-(4-吗啉基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2，6-二氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，2，6-二氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯-6-(1-吡咯烷基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯-6-(1-六亚甲基亚氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氯-6-(4-羟基-1-哌啶基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(N-环己基)甲基氨基]-2-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8-(7H)-酮，9-(3-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-6-(1-吡咯基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-咪唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘌呤，6-(1-吡唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-4-基)嘌呤，6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2(1H)-酮，2-甲氧基-6-甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-甲氧基腺苷，2，6-二氯-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-甲氧基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-苄硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-苄硫基-2-羟基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2，6，8(1H，3H，7H)-三酮，8-(甲基氨基)腺苷，8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，8-苄基氨基腺苷，8-(1-哌啶基)腺苷，8-(二甲基氨基)腺苷，8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-(4-吗啉基)腺苷，8-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(3-吡啶基甲基氨基)腺苷，8-(乙基氨基)腺苷，8-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)腺苷，8-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]腺苷，8-(己基氨基)腺苷，8-(2-环己基乙基氨基)腺苷，8-(2(R，S)-苯基丙基氨基)腺苷，8-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基-1-哌嗪基)腺苷，8-(2-(4-咪唑基)腺苷，8-(1-萘基甲基氨基)腺苷，8-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，8-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-丙烯基氨基)腺苷，8-(2-羟基乙基氨基)腺苷，8-(1(R)-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(4-氟苄基氨基)腺苷，8-[(4-羟基羰基)苄基氨基]腺苷，8-(2-丙炔基氨基)腺苷，8-(1-甲基乙基氨基)腺苷，8-[(4-三氟甲基)苄基氨基]腺苷，8-[(2，5-二甲氧基)苄基氨基]腺苷，8-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-苯氧基乙基氨基)腺苷，8-[(2-噻吩基)甲基氨基]腺苷，8-[(4-叔丁基)苄基氨基]腺苷，8-(1(R)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(1(S)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-[2-羟基-1(S)-苯基乙基氨基]腺苷，2’-脱氧-8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，2’-脱氧-8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-苄基氨基-2’-脱氧腺苷，2’-脱氧-8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，2’-脱氧-8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-(4-吗啉基)肌苷，8-(甲硫基)腺苷，8-(苄硫基)腺苷，8-(苄氧基)腺苷，8-乙氧基腺苷，8-[(1-羟基-1-甲基)乙基]腺苷，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤，6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-氯苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1-噻蒽基)嘌呤，6-(4-联苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲硫基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-甲基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(9-菲基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(2-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-叔丁基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-甲氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-萘基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-联苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲基丙基)苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(3-乙氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[3-(1-甲基)乙基苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-乙基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-苯基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-乙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，或6-丙基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
12.权利要求1-4中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的氧化嘌呤碱B2 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH；R5是氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基。
13.权利要求1-4或12中任一项所述的式I化合物的用途，其中R4是氢；R5是氢、烷基、杂环基或NR7R8；R6是氢；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基。
14.权利要求1-4或12-13中任一项所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是腺苷-1-氧化物或6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物。
15.权利要求1-4中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B3 其中R4是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素或SH；R6是氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、杂环基、NR7R8、卤素、SH或氰基；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基；R10是氢、烷基或芳基；Y是O、S或NR11；R11是氢、羟基、烷基、OR9、杂环基或NR7R8。
16.权利要求1-4或15中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B3 其中R4是氢、NR7R8或羟基；R6是氢、卤素或NR7R8；R7和R8各自独立地为氢或烷基；R10是氢或烷基；Y是O、S、NH或N-烷基。
17.权利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是3’-脱氧鸟苷，6-硫代鸟苷，肌苷，L-肌苷，8-溴肌苷，1-苄基-6-亚氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，1-甲基-6-(2-苯基乙基亚氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-(乙酰氨基)肌苷，或8-(苄基氨基)肌苷。
18.权利要求1、3或4中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O或S；R12是氢、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基。
19.权利要求1、3、4或18中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是羟基、烷基、杂环基、NR7R8、NHOR9、杂环基氨基、NHNR7R8或SH；R13是氢、烷基或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基。
20.权利要求1、3、4、18或19中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是羟基、烷基或NR7R8；R13是氢；R7和R8各自独立地为氢或烷基。
21.权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基或叠氮基；R2是氢或羟基；或R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氢、烷基或卤素；R7和R8各自独立地为氢或烷基。
22.权利要求1或21所述的式I化合物的用途，其中R1是氢、氟、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或叠氮基；R2是氢或羟基；或R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氢、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自独立地为氢或C1-4-烷基。
23.权利要求2所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O或S；R12是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氨基、卤素、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8或SH；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基；条件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2并且R13不是羟基烷基、氯或溴。
24.权利要求2或23中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是烷基、杂环基、NR7R8、NHOR9、杂环基氨基、NHNR7R8或SH；R13是氢、烷基或卤素；R7和R8各自独立地为氢、烷基、芳基、羟基烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基或酰基；R9是氢、烷基或芳基；条件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2并且R13不是羟基烷基、氯或溴。
25.权利要求2、23或24中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是烷基或NR7R8；R13是氢；R7和R8各自独立地为氢或烷基；条件是R12不是N(CH3)2、N(H)NH(CH3)或N(H)NH2。
26.权利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物是4-硫代尿苷，5-氟胞苷，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶，5-甲基胞苷，2’，3’-二脱氧胞苷，N4-乙酰胞苷，3’-脱氧胞苷，4-甲氧基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，3’-叠氮基-2’，3’-二脱氧-5-甲基胞苷，1-(3-脱氧-β-L-苏-呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶，4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-氟-4-甲基氨基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，1-(2-脱氧-2，2-二氟-β-D-赤-呋喃戊糖基)胞嘧啶，4-氨基-1(R)-(2(S)，3(R)-二羟基-4(R)-羟基甲基-环戊基)-1H-嘧啶-2-酮，1-(β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶，1-(3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶，或3’-脱氧-3’-羟基甲基胞苷。
27.权利要求2所述的式I化合物的用途，其中R1是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基或叠氮基；R2是氢或羟基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氢、C1-4-烷基或卤素；R7和R8各自独立地为氢或烷基；条件是R12不是N(CH3)2并且R13不是氯或溴。
28.权利要求2或27所述的式I化合物的用途，其中R1是氢、氟、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或叠氮基；R2是氢或羟基；或者R2和R3表示氟；X是O或CH2；a、b、c、d表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4 其中Z是O；R12是NR7R8；R13是氢、C1-4-烷基或氟；R7和R8各自独立地为氢或C1-4-烷基；条件是R12不是N(CH3)2。
29.权利要求1、21、22、27或28中任一项所述的式I化合物的用途，其中所述化合物为L-胞苷或4-氨基-1-(2，2-二氟-3-羟基-4-羟基甲基-环戊基)-1H-嘧啶-2-酮。
30.权利要求1、3或4中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y是O、S或NR11；Z是O或S；R10是氢、烷基或芳基；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素。
31.权利要求1-4或30中任一项所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y是O或NR11；Z是O；R10是氢；R13是氢、烷基或卤素。
32.权利要求2所述的式I化合物的用途，其中B是通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5 其中Y是O、S或NR11；Z是O或S；R10是氢、烷基或芳基；R13是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、环烷基或卤素；条件是R10不是甲基或羟乙基。
33.权利要求1所述的式I化合物的用途，其中所述化合物为2’-脱氧-5-氟尿苷，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶，5-氟尿苷，5-溴尿苷，3-甲基尿苷，5-甲基尿苷，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿嘧啶，3’-脱氧-5-甲基尿苷，5-乙基尿苷，5-[(1-甲基)乙基]尿苷，5-甲氧基甲基尿苷，5-乙氧基甲基尿苷，5-氯尿苷，5-甲基-1-(β-L-呋喃核糖基)尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-溴尿嘧啶，5-甲基-4-硫代尿苷，5-氟-4-硫代尿苷，1-(2-脱氧-α-D-赤-呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶，2’-脱氧-5-氟-3-甲基尿苷，1-(α-D-赤-2-脱氧呋喃戊糖基)-5-氟-3-甲基尿嘧啶，2’-氯-2’-脱氧尿苷，2’-溴-2’-脱氧尿苷，1-(2-脱氧-β-D-呋喃来苏糖基)-5-甲基尿嘧啶，3’-脱氧-3’-氟-5-甲基尿苷，2’，3’-二脱氧-5-乙基-3’-甲氧基尿苷，5’-苄氧基-2’，3’-二脱氧-5-甲基尿苷，2’，3’-二脱氧-5-乙基-3’-碘尿苷，3’-叠氮基-2’，3’-二脱氧-5-乙基尿苷，4-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-肟基-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，1-(2-脱氧-2，2-二氟-α-D-赤-呋喃戊糖基)尿嘧啶，1-(3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶，或2’-脱氧-2’-甲氧基尿苷。
34.式I-a化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1’是羟基；R2’是羟基；X’是O；a’、b’、c’、d’表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B’表示通过9位的氮连接的下式的氧化嘌呤碱B2-a 其中R4’是氢；R5’是NHR8’；R6’是氢；R8’是烷基。
35.权利要求34所述的化合物，该化合物为6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物。
36.式I-b化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1”是羟基；R2”是羟基；X”是O；a”、b”、c”、d”表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B”表示通过9位的氮连接的下式的嘌呤碱B3-a 其中R4”是氢；R6”是氢；R10”是烷基，Y”是NR11”；R11”是烷基。
37.权利要求36所述的化合物，该化合物为1-甲基-6-(2-苯基乙基亚氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤。
38.式I-c化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1是羟基；R2是羟基；X是O；a、b、c、d表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4-a 其中R12是烷硫基或杂环基；R13是氢、烷基或卤素；Z是O。
39.权利要求38所述的化合物，该化合物为5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，或4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
40.式I-d化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1””是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基或叠氮基；R2””和R3””表示氟；X””为O或CH2；a””、b””、c””、d””表示各自被4个不同的取代基取代的不对称碳原子；并且B””表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4-b 其中Z””是O；R12””是NR7””R8””；R13””是氢、烷基或卤素；R7””和R8””各自独立地为氢或烷基。
41.权利要求40所述的式I-d化合物其中R1””是氢、氟、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或叠氮基；X””为CH2；并且B””表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B4-b 其中R12””是氢、C1-4烷基或氟；R7””和R8””各自独立地为氢或C1-4烷基。
42.权利要求40或41所述的化合物，该化合物为4-氨基-1-(2，2-二氟-3-羟基-4-羟甲基-环戊基)-1H-嘧啶-2-酮。
43.式I-e化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1””’是烷氧基；R2””’是氢；X””’是O；a””’、b””’、c””’、d””’表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B””’表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5-a 其中R110””’是氢；R13””’是烷基；Y””’是O；Z””’是O。
44.权利要求43所述的化合物，该化合物为2’，3’-二脱氧-5-乙基-3’-甲氧基尿苷。
45.式I-f化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1”””是羟基；R2”””是羟基；X”””是O；a”””、b”””、c”””、d”””表示不对称碳原子并形成D-呋喃核糖环；并且B”””表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5-b 其中R10”””是氢；R13”””是卤素；Y”””是NR11”””R11”””是羟基；Z”””是O。
46.权利要求45所述的化合物，该化合物为5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
47.式I-g化合物、其可水解的酯或醚及其可药用盐 其中R1”””’是羟基；R2”””’是羟基；X”””’是O；a”””’、b”””’、c”””’、d”””’表示不对称碳原子并形成L-呋喃核糖环；并且B”””’表示通过1位的氮连接的下式的嘧啶碱B5-c 其中R10”””’是氢；R13”””’是氢；Y”””’是NR11”””’；R11”””’是羟基；Z”””’是O。
48.权利要求47所述的化合物，该化合物为4-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮。
49.权利要求1所述的式I化合物，该化合物为6-(N-甲基丙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-硫代吗啉基)嘌呤，6-(N-(2-丙烯基)甲基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基-2-丙炔基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(4-氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-甲基苯基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4，5-四氢-3H-苯并氮杂环庚三烯-3-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，3，4，5-四氢-2H-苯并氮杂环庚三烯-2-基)嘌呤，6-[2-(4-氰基甲基苯基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2，3-二氢-1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂环庚三烯-4-基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂环庚三烯-4-基)嘌呤，6-(8-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-2-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-异二氢吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(7-氨基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环庚三烯3-基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[N-(5-氨基戊基)甲基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-乙基甲基氨基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-双-[(3-甲基)丁基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[2-苯基-(N-丙酰基)乙基氨基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(N-苯甲酰基-2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，1-甲基-6-(2-苯基乙基亚氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，2-氨基-6-甲基氨基-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，6-[(N-环己基)甲基氨基]-2-甲硫基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-8-(7H)-酮，9-(3-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-6-(1-吡咯基)嘌呤，6-(1-吡咯基)-9-(β-L-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-吲哚基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(1-咪唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘌呤，6-(1-吡唑基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-苯基乙基氨基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤-1-氧化物，8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-(4-吗啉基)腺苷，8-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(3-吡啶基甲基氨基)腺苷，8-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)腺苷，8-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]腺苷，8-(2-环己基乙基氨基)腺苷，8-(2(R，S)-苯基丙基氨基)腺苷，8-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(1-甲基-2-吡咯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基-1-哌嗪基)腺苷，8-(1-萘基甲基氨基)腺苷，8-[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，8-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-丙烯基氨基)腺苷，8-(1(R)-甲基-2-苯基乙基氨基)腺苷，8-(4-氟苄基氨基)腺苷，8-[(4-羟基羰基)苄基氨基]腺苷，8-(2-丙炔基氨基)腺苷，8-[(4-三氟甲基)苄基氨基]腺苷，8-[(2，5-二甲氧基)苄基氨基]腺苷，8-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]腺苷，8-[2-(4-氨基苯基)乙基氨基]腺苷，8-(2-苯氧基乙基氨基)腺苷，8-[(2-噻吩基)甲基氨基]腺苷，8-[(4-叔丁基)苄基氨基]腺苷，8-(1(R)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(1(S)-苯基乙基氨基)腺苷，8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-[2-羟基-1(S)-苯基乙基-氨基]腺苷，2’-脱氧-8-(2-苯基乙基氨基)腺苷，2’-脱氧-8-(3-苯基丙基氨基)腺苷，8-苄基氨基-2’-脱氧腺苷，2’-脱氧-8-(4-苯基丁基氨基)腺苷，2’-脱氧-8-(6-苯基己基氨基)腺苷，8-乙氧基腺苷，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-噻吩基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(1-噻蒽基)嘌呤，6-(4-联苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-甲硫基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(9-菲基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(3-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(2-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(4-叔丁基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(2-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-苯氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(2-萘基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-联苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[4-(2-甲基丙基)苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-(3-氟苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲基苯基)嘌呤，6-(3-乙氧基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，6-[3-(1-甲基)乙基苯基]-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，9-(β-D-呋喃核糖基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)嘌呤，6-(4-乙基苯基)-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤，5-氟-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，5-甲基-4-甲硫基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，2’，3’-二脱氧-5-乙基-3’-甲氧基尿苷，4-(1-吡咯基)-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，4-肟基-1-(β-L-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮，或5-氟-4-肟基-1-(β-D-呋喃核糖基)嘧啶-2(1H)-酮；其可水解的酯或醚及其可药用盐。
50.用于治疗人或动物体的权利要求34-49中任一项所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可药用盐。
51.用于治疗丙肝病毒(HCV)感染的权利要求50所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可药用盐。
52.权利要求34-49中任一项所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可药用盐在治疗由丙肝病毒(HCV)介导的疾病或制备用于所述治疗的药物中的应用。
53.药物组合物，其包含药用有效量的权利要求34-49中任一项所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可药用盐和，如果需要的话，可药用惰性载体，该药物组合物尤其可用于治疗丙肝病毒(HCV)感染。
54.一种制备药物的方法，它包括将权利要求34-49中任一项所述的化合物或其可水解的酯、醚或其可药用盐与可药用惰性载体一起制成盖仑制剂给药形式。
55.一种在个体中治疗丙肝病毒(HCV)感染的方法，该方法包括给予所述个体治疗有效量的权利要求1-33中任一项所定义的式I化合物，或权利要求34-49中任一项所要求的化合物或其可水解的酯、醚或其可药用盐。
56.权利要求1-33中任一项所定义的式I化合物，或权利要求34-49中任一项所要求的化合物或其可水解的酯、醚或其可药用盐在治疗丙肝病毒(HCV)感染中的应用。
57.如上所述的本发明。
全文摘要
式I化合物在治疗由丙肝病毒(HCV)介导的疾病或在制备用于所述治疗的药物中的应用，其中R
文档编号A61P31/14GK1466591SQ01816498
公开日2004年1月7日 申请日期2001年8月21日 优先权日2000年8月30日
发明者R·德沃斯, B·W·迪莫克, C·J·霍布斯, W-R·蒋, J·A·马丁, J·H·梅里特, I·纳杰拉, 真间信雄, 卓夫佃, R 德沃斯, 梅里特, 芾, 迪莫克, 雄, 霍布斯, 马丁 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司