二苯基乙烯化合物的新的杂环类似物的制作方法

专利名称：二苯基乙烯化合物的新的杂环类似物的制作方法
相关申请的交叉引用这是美国专利申请No.09/785,554(2001.02.20申请)的继续申请，而美国专利申请No.09/785,554是美国专利申请No.09/591,105(2000.06.09申请)的继续申请，美国专利申请No.09/591,105是美国专利申请No.09/287,237(1999.04.06申请)的继续申请，美国专利申请No.09/287,237是美国专利申请No.09/074,925(1998.05.08申请)的继续申请，上述早期申请所公开的内容在此作为参考文献引用。
背景技术：
本发明涉及用噻唑烷或噁唑烷中间体与二苯基乙烯化合物和它的衍生物化学偶联而形成的新的化合物。这些化合物能有效提供许多有用的药理效用。例如，这些化合物对降低II型糖尿病动物模型的血糖浓度、血清胰岛素浓度和甘油三脂浓度是很有用的。令人惊奇的是，这些化合物能够增加leptin的浓度，并且对肝脏没有毒性。
另外，这些化合物在治疗与胰岛素抗性相关的病症如多囊卵巢综合征、高脂血征、冠状动脉疾病和外周血管疾病是有用的，并且在治疗炎症和免疫疾病中也是有用的，特别是那些由细胞因子和环加氧酶(如TNF-α、IL-1、IL-6和/或COX-2)介导的。
I型和II型糖尿病的病因还不清楚，尽管遗传和环境似乎是主要的因素。胰岛素依赖的I型和非胰岛素依赖的II型是目前已知的糖尿病类型。I型是一种自体免疫疾病，其中引起疾病的自身抗原还不清楚。I型糖尿病患者需要肠胃外或皮下使用胰岛素以维持生存。但是，II型糖尿病(更常见的形式)是一种代谢疾病，它是由于身体不能产生足够量的胰岛素或不能适当地利用已经产生出来的胰岛素而引起。胰岛素分泌和胰岛素抗性被认为是主要的缺陷，但是这一机制中涉及的精确遗传因素还是未知的。
糖尿病患者通常具有以下一种或多种缺陷胰腺产生的胰岛素较少；肝脏分泌过多的葡萄糖；不依赖于骨骼肌对葡萄糖的摄入；葡萄糖转运蛋白的缺陷，胰岛素受体的脱敏缺陷以及多糖降解代谢的缺陷。除了胰岛素的肠胃外或皮下施用，还有大约四类口服的低血糖试剂在使用。
从上面的表中可以明显看出，现有的可以用来治疗糖尿病的每种试剂都有一定的局限性。因此，人们有一种持续的兴趣来鉴定和开发新的试剂(特别是能用于口服的水溶性试剂)以用于糖尿病的治疗。
在近几年中，上表中所列的噻唑烷二酮类在II型糖尿病的治疗中得到了越来越广泛的应用，它作为胰岛素致敏剂来对抗“胰岛素抗性”特别有用，其中在胰岛素抗性中，患者对胰岛素的作用不敏感。但是，已知的噻唑烷二酮对患者群的相当大一部分不起作用。而且，由于肝脏毒性的问题，由FDA批准的这一类中的第一种药物(troglitazone)从市场上撤回了。因此，对无毒、具有更广泛效果的胰岛素致敏剂存在持续的需求。
使用噻唑烷二酮的药物组合物和方法在美国专利Nos.6,133,295、6,133,293、6,130,216、6,121,295、6,121,294、6,117,893、6,114,526、6,110,951、6,110,948、6,107,323、6,103,742、6,080,765、6,046,222、6,046,202、6,034,110、6,030,973、RE36,575、6,011,036、6,011,031、6,008,237、5,990,139、5,985,884、5,972,973和其它文献中有描述。
如上所述，本发明也涉及免疫疾病或炎症的治疗，特别是由细胞因子和环加氧酶介导的此类疾病。免疫系统的主要元件是巨噬细胞或抗原呈递细胞、T细胞和B细胞。其它免疫细胞如NK细胞、嗜碱细胞、肥大细胞和树枝状细胞的功能是已知的，但是它们在初次免疫疾病中的作用还不确定。巨噬细胞是炎症的重要介体，同时也是给T细胞刺激和增殖提供必要“帮助”的重要介体。最重要的是巨噬细胞制造IL1、IL12和TNFα(它们都是潜在的促炎分子，并且也给T细胞提供帮助)。另外，巨噬细胞的活化导致酶的诱导，如环加氧酶II(COX-2)、可诱导的氧化氮合酶(iNOS)、以及能够损害正常细胞的自由基的产生。许多因子能激活巨噬细胞，包括细菌产物、超抗原和γ干扰素(IFNγ)。据信，磷酸酪氨酸激酶(PTKs)和其它未知的细胞激酶参与了这一激活过程。
巨噬细胞摄入抗原，并且将其降解成小的片断。接着这些片断和主要组织相容性复合体II(MHCII)相联系。这一抗原片断和MHCII的复合体被T细胞受体识别。这一受体-配体和合适的共同刺激信号一起导致了T细胞的激活和增殖。依赖于抗原施用的途径、剂量以及巨噬细胞被激活的条件，免疫反应可以导致B细胞帮助和抗体产生，或者产生细胞介导的反应。由于巨噬细胞是免疫反应产生的岗哨，因此能够修饰它们功能(特别是它们的细胞因子分泌特性)的试剂就有可能决定免疫反应的方向和效能。
细胞因子是由免疫细胞分泌的分子，它们在介导免疫反应中是重要的。细胞因子的产生可以引起其它细胞因子的分泌、细胞功能的改变、细胞分裂或者细胞分化。炎症是身体对损伤或感染的正常反应。但是，在炎症疾病中，如类风湿性关节炎，病理性的炎症过程可以导致发病和死亡。肿瘤坏死因子(TNF-α)这一细胞因子在炎症反应中起了关键作用，并且已经作为在炎症疾病中进行干涉的目标位点。TNF-α是一种多肽激素，由激活的巨噬细胞和其它细胞释放。在低浓度下，TNF-α通过激活白细胞并且促进它们向血管外的炎症位点迁移，来参与保护性炎症反应(Moser等人，J Clin Invest，83444-55，1989)。在较高浓度下，TNF-α可以充当潜在的致热原，并且诱导其它促炎症细胞因子的产生(Haworth等人，Eur J Immunol，212575-79，1991；Brennan等人，Lancet，2244-7，1989)。TNF-α也能刺激急性期蛋白的合成。在类风湿性关节炎中，慢性和进行性炎症疾病影响了大约1％的成年美国人，TNF-α介导了细胞因子级联反应，从而导致关节损伤和破坏(Arend等人，Arthritis Rheum，38151-60，1995)。TNF-α的抑制剂，包括可溶性TNF受体(etanercept)(Goldenberg，Clin Ther，2175-87，1999)和抗TNF-α的抗体(inflixmab)(Luong等人，Ann Pharmacother，34743-60，2000)已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为类风湿性关节炎的治疗试剂。
在许多其它疾病和疾病状况下，也显示了升高的TNF-α浓度，包括恶病质(Fong等人，Am J Physiol，256R659-65，1989)、脓毒性休克综合征(Tracey等人，Proc Soc Exp Biol Med，200233-9，1992)、骨关节炎(Venn等人，Arthritis Rheum，36819-26，1993)、炎性肠疾病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(Murch等人，Gut，32913-7，1991)、贝切特氏病(Akoglu等人，JRheumatol，171107-8，1990)、川崎病(Matsubara等人，Clin ImmunolImmunopathol，5629-36，1990)、脑型疟(Grau等人，N Engl J Med，3201586-91，1989)、成人呼吸窘迫综合征(Millar等人，Lancet2712-4，1989)、石棉沉着病和硅沉着病(Bissonnette等人，Inflammation，13329-39，1989)、肺部肉样瘤病(Baughman等人，J Lab Clin Med，11536-42，1990)、哮喘病(Shah等人，Clin ExpAllergy，251038-44，1995)、AIDS(Dezube等人，J Acquir ImmuneDefic Syndr，51099-104，1992)、脑膜炎(Waage等人，Lancet，1355-7，1987)、牛皮癣(Oh等人，J Am Acad Dermatol，42829-30，2000)、移植物抗宿主反应(Nestel等人，J ExpMed，175405-13，1992)、多发性硬化(Sharief等人，N Engl J Med，325467-72，1991)、系统性红斑狼疮(Maury等人，Int J TissueReact，11189-93，1989)、糖尿病(Hotamisligil等人，Science，25987-91，1993)和动脉粥样硬化(Bruunsdaard等人，Clin Exp Immunol，121255-60，2000)。
从上面引用的文献可以看出，TNF-α的抑制剂在治疗一大类疾病中是潜在有用的。抑制TNF-α的化合物在美国专利Nos.6,090,817；6,080,763；6,080,580；6,075,041；6,057,369；6,048,841；6,046,319；6,046,221；6,040,329；6,034,100；6,028,086；6,022,884；6,015,558；6,004,974；5,990,119；5,981,701；5,977,122；5,972,936；5,968,945；5,962,478；5,958,953；5,958,409；5,955,480；5,948,786；5,935,978；5,935,977；5,929,117；5,925,636；5,900,430；5,900,417；5,891,883；5,869,677和其它文献中有描述。
白介素6(IL-6)是另一种促炎症细胞因子，它显示出作用的多效性和多余性。IL-6参与了免疫反应、炎症和血细胞生成。它是肝脏急性期反应的潜在诱导子，也是下丘脑-垂体-肾上腺轴(受糖皮质激素的负调控)的强有力的刺激物。IL-6促进生长激素的分泌，但抑制促甲状腺素的释放。在几种炎症疾病中可以看到升高的IL-6浓度，并且有人建议抑制IL-6细胞因子亚族可以作为一种改进类风湿性关节炎治疗的方法(Carroll等人，Inflamm Res，471-7，1998)。另外，IL-6涉及动脉粥样硬化的形成和冠心病的病理形成(Yudkin等人，Atherosclerosis，148209-14，1999)。在类固醇药物停用综合征、与去调节的血管升压素分泌有关的疾病以及与增加的骨吸收有关的骨质疏松症中，如甲状旁腺功能亢进和性类固醇缺陷(Papanicolaou等人，Ann Intern Med，128127-37，1998)也可以见到IL-6的过度产生。
由于在几种疾病状态下都涉及IL-6的过度产生，因此很需要开发抑制IL-6分泌的化合物。抑制IL-6的化合物在美国专利Nos.6,004,813；5,527,546和5,166,137中有描述。
环加氧酶是一种在前列腺素生物合成中催化某一限速步骤的酶，其中前列腺素是炎症和疼痛的重要中介体。该酶以至少两种不同的异构体出现环加氧酶1(COX-1)和环加氧酶2(COX-2)。COX-1异构体在胃粘膜、血小板和其它细胞中组成性表达，并且涉及哺乳动物中内环境稳定的维持，包括保护消化道的完整。另一方面，异构体COX-2不是组成性表达的，而是由多种试剂诱导的，例如细胞因子、有丝分裂剂、激素和生长因子。特别是，COX-2在炎症反应期间被诱导(Dewitt DL，Biochim Biophys Acta，1083121-34，1991；Seibert等人，Receptor，417-23，1994)。阿司匹林和其它传统的非类固醇抗炎症药物(NSAIDS)是COX-1和COX-2的非选择性抑制剂。它们在缓解炎症疼痛和肿胀时是有效的，但是由于它们阻遏了COX-1的保护作用，因此产生了不需要的胃肠病理的副作用。因此，选择性抑制COX-2但不抑制COX-1的试剂在治疗炎症疾病中是优选的。近来，一种选择性抑制COX-2的二芳基吡唑磺酰胺(celecoxib)已经被FDA批准用在类风湿性关节炎的治疗中(Luong等人，Ann Pharmacother，34743-60，2000；Penning等人，J Med Chem，401347-65，1997)。COX-2也在许多癌症和癌前病变中表达，日益增加的证据表明选择性的COX-2抑制剂在治疗和预防直肠癌、乳腺癌和其它癌症中是有用的(Taketo MM，J Natl Cancer Inst，901609-20，1998；Fournier等人，J Cell Biochem Suppl，3497-102，2000；Masferrer等人，Cancer Res.，601306-11，2000)。1999年，celecoxib被FDA批准作为辅助物对患有家族性腺瘤息肉病的患者进行常规护理，如果不治疗，该疾病通常会导致直肠癌。
选择性抑制COX-2的化合物在美国专利Nos.5,344,991；5,380,738；5,434,178；5,466,823；5,474,995；5,510,368；5,521,207；5,521,213；5,536,752；5,550,142；5,552,422；5,604,260；5,639,780；5,643,933；5,677,318；5,691,374；5,698,584；5,710,140；5,733,909；5,789,413；5,811,425；5,817,700；5,849,943；5,859,257；5,861,419；5,905,089；5,922,742；5,925,631；5,932,598；5,945,539；5,968,958；5,981,576；5,994,379；5,994,381；6,001,843；6,002,014；6,004,950；6,004,960；6,005,000；6,020,343；6,034,256；6,046,191；6,046,217；6,057,319；6,071,936；6,071,954；6,077,850；6,077,868；6,077,869和6,083,969中有描述。
细胞因子IL-1β也参与了炎症反应。它刺激胸腺细胞的增殖、成纤维细胞生长因子的活性和前列腺素从滑膜细胞的释放。
升高的或者不受调节的细胞因子IL-1β的浓度与许多炎症疾病和其它疾病状态有关，包括(但不限于)成人呼吸窘迫综合征(Meduri等人，Chest 1071062-73，1995)、过敏(Hastie等人，Cytokine 8730-8，1996)、阿尔茨海默氏疾病(O’Barr等人，J Neuroimmunol 10987-94，2000)、食欲缺乏(Laye等人，Am J Physiol Regul Integr CompPhysiol279R93-8，2000)、哮喘(Sousa等人，Thorax 52407-10，1997)、动脉粥样硬化(Dewberry等人，Arterioscler Thromb VascBiol 202394-400，2000)、脑部肿瘤(Ilyin等人，Mol ChemNeuropathol 33125-37，1998)、恶病质(Nakatani等人，Res CommunMol Pathol Pharmacol 102241-9，1998)、癌(Ikemoto等人，Anticancer Res 20317-21，2000)、慢性关节炎(van den Berg等人，Clin Exp Rheumatol 17S105-14，1999)、慢性疲劳综合征(Cannon等人，J Clin Immunol 17253-61，1997)、CNS创伤(Herx等人，J Immunol 1652232-9，2000)、癫痫(De Simoni等人Eur J Neurosci122623-33，2000)、纤维化肺疾病(Pan等人，Pathol Int 4691-9，1996)、暴发性肝功能衰竭(Sekiyama等人，Clin Exp Immunol 9871-7，1994)、龈炎(Biesbrock等人，Monogr Oral Sci 1720-31，2000)、肾小球肾炎(Kluth等人，J Nephrol 1266-75，1999)、格-巴综合征(Zhu等人，Clin Immunol Immunopathol 8485-94，1997)、热痛觉过敏(Opree等人，J Neurosci 206289-93，2000)、出血和内毒素血症(Parsey等人，J Immunol 1601007-13，1998)、炎性肠疾病(Olson等人，J Pediatr Gastroenterol Nutr 16241-6，1993)、白血病(Estrov等人，Leuk Lymphoma 24379-91，1997)、白血病关节炎(Rudwaleit等人，Arthritis Rheum 411695-700，1998)、系统性红斑狼疮(Mao等人，Autoimmunity 2471-9，1996)、多发性硬化(Martin等人，J Neuroimmunol 61241-5，1995)、骨关节炎(Hernvann等人，Osteoarthritis Cartilage 4139-42，1996)、骨质疏松症(zheng等人，Maturitas 2663-71，1997)、帕金森氏疾病(Bessler等人，Biomed Pharmacother 53141-5，1999)、POEMS综合征(Gherardi等人，Blood 832587-93，1994)、早产(Dudley，J Reprod Immunol 3693-109，1997)、牛皮癣(Bonifati等人，J BiolRegul Homeost Agents 11133-6，1997)、再灌注损伤(Clark等人，J Surg Res 58675-81，1995)、类风湿性关节炎(Seitz等人，JRheumatol 2315 12-6，1996)、感染性休克(van Deuren等人，Blood901101-8，1997)、系统性脉管炎(Brooks，等人，Clin Exp Immunol106273-9，1996)、颞颌关节疾病(Nordahl等人，Eur J Oral Sci 106559-63，1998)、结核病(Tsao等人，Tuber Lung Dis 79279-85，1999)、病毒性鼻炎(Roseler等人，Eur Arch Otorhinolaryngol Suppl1S61-3，1995)，以及由过劳、扭伤、损伤、手术、感染或其它疾病过程引起的疼痛和/或炎症。
由于众多疾病状态都与IL-1β的过度产生有关，因此就需要开发能抑制IL-1β的产生或活性的化合物。抑制IL-1β的方法和组合物在美国专利Nos.6,096,728；6,090,775；6,083,521；6,036,978；6,034,107；6,034,100；6,027,712；6,024,940；5,955,480；5,922,573；5,919,444；5,905,089；5,874,592；5,874,561；5,874,424；5,840,277；5,837,719；5,817,670；5,817,306；5,792,778；5,780,513；5,776,979；5,776,954；5,767,064；5,747,444；5,739,282；5,731,343；5,726,148；5,684,017；5,683,992；5,668,143；5,624,931；5,618,804；5,527,940；5,521,185；5,492,888；5,488,032和其它文献中有描述。
从上面的论述可以明显地看出，尽管前人做了大量的努力提供化合物来抑制如TNF-α、IL-1、IL-6、COX-2或者其它被认为对免疫反应、炎症或炎症疾病(如关节炎)起作用的试剂，但仍需要新的、改进的化合物来有效地治疗或抑制此类疾病。本发明的主要目的是提供有效治疗此类疾病的化合物，同时这些化合物也能有效治疗如胰岛素抗性、高脂血症、冠心病、多发性硬化和癌症。
发明概述在本发明的一个方面中，提供了具有下述化学式I的化合物， 其中Z是
H；A″；B″；或 其中n，m，q和r独立的是从0到4的整数，并且n+m≤4，q+r≤4；p和s独立的是从0到5的整数，并且p+s≤5；a、b和c是可以存在或不存在的双键；在存在的情况下，该双键可以是E或Z构型，在不存在的情况下，形成的立构中心可以具有R-或S-构型。
R、R’和R″独立的是H、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基、-CO2Z′(其中Z′是H、钠、钾或其它药学上可接受的抗衡离子，如钙、镁、铵、tromethamine等等)、-CO2R′″、-NH2、-NHR′″、-NR2′″、-OH、-OR′″、卤素、取代的直链或支链的C1-C20烷基或取代的直链或支链的C2-C20链烯基，其中R′″是直链或支链的C1-C20烷基或者直链或支链的C1-C20链烯基；A、A′和A″独立的是H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷基羧基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基；B、B′和B″是独立的H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20alkenoyl、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷基羧基氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基；
或者A和B一起、或A′和B′一起、或A″和B″一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；X、X′独立的是-NH、-NR′″、O或S。
这些化合物在治疗糖尿病、高脂血症和与胰岛素抗性有关的其它疾病(如冠状动脉疾病和外周血管疾病)中是有用的，在治疗和抑制炎症或炎症疾病(如炎症性关节炎和胶原血管病)中也是有用的，其中这些疾病由诸如细胞因子或环加氧酶(如TNF-α、IL-1、IL-6和/或COX-2)引起。这些化合物在治疗和预防其它由细胞因子和/或环加氧酶介导的疾病(如癌症)中也是有用的。
因此，本发明也提供了治疗糖尿病和相关疾病的方法，包括给患有糖尿病或相关疾病的主体施用治疗上有效量的具有化学式I的化合物。另外，本发明也提供了治疗炎症或炎症疾病或由细胞因子和/或环加氧酶介导的疾病的方法，该方法通过给需要此类治疗的主体施用有效量的根据化学式I的化合物来实现。从本说明书中也可以明显地看出其它的应用。
在此也提供了含有治疗上有效量的一种或多种根据化学式I的化合物的药物组分，以及药学上或生理上可接受的载体，以用于此处所述的治疗。
图表概述

图1A和B分别显示了db/db(自发性糖尿病)雄性小鼠的血糖浓度和体重的曲线图，该db/db小鼠在15天内施用根据本发明的化合物。
图2A和B分别显示了ob/ob(遗传性肥胖和自发性糖尿病)雄性小鼠的血糖浓度和体重的曲线图，该ob/ob小鼠在15天内施用根据本发明的化合物。
图3A和B分别显示db/db小鼠和ob/ob小鼠的血糖浓度曲线图，这两种小鼠在20-25天内施用根据本发明的化合物。
图4显示了db/db雄性小鼠在施用一定剂量的化合物后，72小时内的血糖浓度曲线图。
图5A、B、C和D分别显示了用根据本发明的化合物治疗之后，db/db小鼠血清中的甘油三酯浓度、游离脂肪酸浓度、glyc-Hb浓度和leptin浓度的曲线图。
图6A、B、C和D分别显示了用根据本发明的化合物治疗之后，ob/ob小鼠血清中的甘油三酯浓度、游离脂肪酸浓度、Glyc-Hb浓度和leptin浓度的曲线图。
图7A和B显示了用根据本发明的化合物治疗之后21天，小鼠肝脏中酶的试验。
图8显示了用本发明的化合物处理之后，3T3细胞对葡萄糖的摄入。
图9显示了本发明的化合物和rosiglitazone抑制LPS诱导产生TNF的对比结果的曲线图。
图10显示了本发明的化合物和rosiglitazone抑制LPS诱导产生IL-6的对比结果的曲线图。
图11显示了本发明的化合物和rosiglitazone抑制LPS诱导产生IL-1β对比结果的曲线图。
图12A和12B显示了本发明的化合物(图12A)和rosiglitazone(图12B)抑制LPS诱导的COX-2活性的对比结果的曲线图。
图13A、13B、13C和13D说明用根据本发明的化合物抑制胶原诱导的关节炎。
图14说明用根据本发明的化合物抑制实验性变异性脑脊髓炎(EAE)。
优选实施方案描述根据化学式I的优选的化合物是5-(4-(4-(1-甲酯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮，在下文称为化合物VIII。但是，很明显，本发明也涉及根据化学式I的其它化合物的提供和应用。
根据本发明的化合物可以联合生理上可接受的载体或媒介物以提供药物组合物，例如，以片剂或胶囊形式存在的冻干粉末(和多种填充剂和粘合剂一起)。组合物中化合物的剂量可以变化相当大，以供本领域的普通技术人员选择，并且可以由经验决定。
如前所述，本发明的化合物在治疗以升高的血糖浓度为特征的糖尿病中是有用的，该糖尿病是血糖过多的疾病，如糖尿病，包括I型和II型糖尿病，本发明的化合物在另外一些高血糖相关的疾病如肥胖症、升高的胆固醇、高脂血症(如高甘油三酯血症)、肾相关疾病等的治疗中也是有用的。该化合物在和胰岛素和/或高胰岛素血症相关的疾病的治疗中也是有用的，除糖尿病外，这些疾病还包括雄激素过多疾病(如多囊性卵巢综合征)(Ibanez等人，J.Clin Endocrinol Metab，853526-30，2000；Taylor A.E.，Obstet Gynecol Clin North Am，27583-95，2000)、冠状动脉疾病(如动脉粥样硬化和血管再狭窄)和外周血管疾病。另外，本发明的化合物在炎症和免疫疾病的治疗中也是有用的，这些炎症和免疫疾病包括那些由促炎症细胞因子相关的信号传导途径介导的疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病、牛皮癣以及接触性和变应性皮炎。
“治疗”的意思是本发明的化合物以一定数量施用，并且该数量至少足以(例如)降低血糖过多疾病患者的血糖浓度，或者抑制或预防炎症或免疫疾病患者中促炎症细胞因子或类似反应的发生。对糖尿病而言，化合物通常以足够将血糖浓度、游离脂肪酸浓度、胆固醇浓度等降低至可接受范围内的量施用，其中可接受范围的意思是正常血糖浓度或上述其它物质正常浓度的±10％，通常是±5％，或者缓解症状和/或降低与这些参数的升高的浓度有关的并发症的风险。许多主体都可以用本化合物治疗以降低血糖浓度，如牲畜、野生或稀有动物、宠物和人类。本化合物可以通过任何方便的施用技术给患有血糖过多疾病的主体施用，如静脉内施用、皮内施用、肌肉内施用、皮下施用、口服等。但是，口服时每天的剂量是优选的。传送给宿主的剂量必须依赖于化合物传送的途径，但通常在0.1-500mg/kg人体重范围内，或者典型地在1-50mg/kg人体重范围内。当本发明的化合物用来治疗炎症或免疫疾病时，本发明也涉及到了基本相似的施用类型和剂量。
本发明的化合物也可以用在使用可接受药物媒介物的药物组合物中，以进行肠内或胃肠外施用，例如，水、醇、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。化合物可以配制成固体形式，如片剂、胶囊、锭剂和栓剂，或者配成液体形式，如溶液、混悬液和乳浊液。制备物可以经皮传送，或者局部应用。
根据本发明的代表性化合物可以通过下面图解IA、IB、II和III所公开的方法合成，其中图解IA说明化合物VIII的制备，而图解IB、II和III较概要地描述合成方法。
图解IA
图解IB
图解II
图解III
参考图解IA，醛(II)和酸(III)可以在乙酸酐和三乙胺中缩合成不饱和酸(IV)。将酸酯化形成化合物(V)之后，用对氟苯醛将酚式羟基变成醚(VI)。接着醛(VI)与噻唑烷二酮缩合形成化合物(VII)，用氢还原化合物(VII)中杂环外的键以形成目标化合物(VIII)。
在图解IB中概括了图解IA中的步骤。通式IIb、IIIb、IVb、VIb、VIIb和VIIIb分别对应于图解IA中的通式II、III、IV、VI、VII和VIII。
在图解II中，显示了化合物的通常合成，其中Z＝H、A″或B″。醛或酮(IX)与杂环二酮缩合形成二环化合物(X)，它可以选择性地氢化形成产物(XI)。
在图解III中，显示了三环产物(XV)和(XVI)的通常合成。醛或酮(XII)和(XIII)缩合形成二环化合物(XIV)。化合物(XIV)与杂环二酮缩合形成三环产物(XV)，它可以选择性地氢化形成(XVI)。
在化学式I中，直链或支链的C1-C20烷基表示如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、异戊基、新戊基等的基团。直链或支链的C2-C20链烯基表示不饱和的基团，如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基，包括含有多个不饱和位点的基团，如1，3-丁二烯等。卤素基团包括氯、氟、溴、碘。取代的直链或支链的C1-C20烷基或取代的直链或支链C2-C20链烯基表示被如卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烷氧基等基团取代的烷基或链烯基。C1-C20酰氨基或酰氧基表示氧或氨基结合在酰基上(RCO)，其中R可以是氢、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基。链烯基是-C＝C-，其中R可以是氢、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20烷基。烷氧羰基表示ROCO-基团，其中R可以是氢、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基。C1-C20烷基羧基氨基表示RCON(R)-基团，其中R可以是独立的氢、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基。羧基是HO2C-基团，烷酰基是RCO-基团，其中R是直链或支链的碳链。芳酰基是Ar-CO-，其中Ar是芳香基团如苯基、萘基、取代的苯基等。芳烷酰基是Ar-R-CO-基团，其中Ar是芳香基团，如苯基、萘基、取代的苯基等，R是支化的直链烷基。
如前面所述，本发明的化合物(其中，a、b或c代表双键)可以具有E或Z构型。另一方面，当a、b或c不存在时，即存在单键，产生的化合物可以是R-和/或S-立体异构体。本发明涉及此类立体异构体的混合物，以及单个的、分离的立体异构体。单个的立体异构体可以用旋光拆分试剂获得。或者，通过使用已知构型的光学纯度起始物质的立体有择合成来获得所要的对映体。
通过参考前面所示的图解IA，下面描述了化合物VIII，即5-(4-(4-(1-甲酯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮的制备。
实施例1(a)3-(3，5-二甲氧基苯基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-丙烯酸(化合物IV)的合成在3，5-二甲氧基苯甲醛(500g，3mol)和对羟基苯乙酸(457g，3mol)的混合物中加入乙酸酐(1L)和三乙胺(420mL)。在加热下，这一不均匀的混合物在大约70℃变得均匀。在130-140℃下搅拌6h，将混合物冷却至室温。在50分钟内向反应混合物中缓慢加入浓盐酸(1L)，并使温度维持在20-30℃。将得到的浅黄色沉淀在布氏漏斗中过滤，并用DI水清洗。固体溶解在3N NaOH(5L)中，搅拌1h，并过滤。滤液用浓盐酸酸化至pH1，同时维持温度25-30℃。将沉淀的产物过滤，，用水清洗得到粗产物。粗产物从MeOH-H2O中再结晶，然后在40℃下干燥6h。产物浅黄色固体428g(47％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.48(br，1H)，9.42(s，1H)，7.59(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，6.35(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，3.56(s，6H)。
(b)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-丙烯酸甲酯(化合物V)的合成在氩中，将甲醇(3L)加入彻底干燥的化合物IV(427.5g，1.42mol)。在氩中，将浓硫酸(100mL)加入经过搅拌的混悬液，并回流加热20h。在30℃下，减压使甲醇挥发。用乙酸乙酯(3L)吸收剩余物质，并用水(2×1L)、饱和NaHCO3水溶液(pH8，2×1L)、饱和NaCl水溶液(2×1L)清洗。有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并使溶剂挥发。所获得的粗产物在高真空下彻底干燥，并以此状态用于下一步骤。产物白色固体433.6g(97％)。1HNMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，6.77(d，J＝7.9Hz，2H)，6.33(t，J＝2.2Hz，1H)，6.26(d，J＝2.2Hz，2H)，5.74(s，1H)，3.81(s，3H)，3.60(s，6H)。
(c)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(化合物VI)的合成在氩中，化合物V(433g，1.37mol)溶于干DMF(1.6L)中，并将NaH(60％，溶于油，60.4g，1.51mol)加入其中。将对氟苯甲醛(185ml，1.71mol)加入所产生的桔黄色溶液，在80℃加热18h。让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3L)稀释，用水(3×1L)提取，再用盐水(1×1L)提取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并使溶剂挥发。剩余物质悬于甲醇(3L)中，搅拌过夜。使混悬液冷却，再过滤。所得的固体在40℃下真空干燥。产物445g(77％)。1HNMR(CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝2.9Hz，2H)，7.08(d，J＝2.9Hz，2H)，6.36(t，J＝2.2Hz，1H)，6.25(d，J＝2.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.63(s，6H)。
(d)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(化合物VII)的合成2，4-噻唑二酮(98.6g，0.84mol)、苯甲酸(134g，1.10mol)和哌啶(107.4g，1.26mol)依次加入经过搅拌的溶于无水甲苯(2.5L)的化合物VI(352g，0.82mol)的混悬液，以回流温度加热5h，并用迪安-斯达克装置持续去除水。将甲苯(1L)从反应混合物中除去，混合物在冷的4℃房间内放置过夜。将分离的固体过滤掉，母液减压挥发干燥。将得到的剩余物质重新溶于MeOH-乙醚混合物(1∶1，3L)中。溶液在4℃下放置过夜，产生更多固体。将这些固体过滤，滤过和未滤过的物质一同冷却，40℃下在真空干燥箱中干燥过夜。产物362.5g(86％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.53(br，1H)，7.78(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，2H)，7.25(d，J＝9.2Hz，2H)，7.15(d，J＝4.3Hz，2H)，7.12(d，J＝4.3Hz，2H)，6.42(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，3.73(s，3H)和3.59(s，6H)。
(e)5-(4-(4-(1-甲酯基)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮的合成，该化合物也称为3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(化合物VIII)将化合物VII(30g，58mmol)溶于温暖的二噁烷(900mL)，转移入2L的氢化瓶中，加入10％Pd-C(约50％水，15g)，60psi下，在Parr氢化器中氢化24h。之后，再加入15g Pd-C，继续氢化24h。催化剂滤过硅藻土床，并将溶剂挥发掉。
剩余物质溶于乙腈(500ml)中，并吸附于C-18二氧化硅(50g)上。将被吸附物质放在含有C-18反相硅胶(400g)的柱顶。用溶于水的CH3CN(45％，2L)、溶于水的CH3CN(50％，2L)、溶于水的CH3CN(55％，2L)洗脱柱，以洗脱不需要的组分。当开始用溶于水的60％CH3CN的洗脱液洗脱时，收集所需组分。根据组分的HPLC纯度将它们混和。减压挥发乙腈。用冷冻干燥法除去水分。产物12g(40％)。白色固体；M.P.126-128℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.01(br，1H)，7.73(s，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.40(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，4.92(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，3.37(dd，J＝1 4.8和4.3Hz，1H)和3.12(dd，J＝14.8和9.4Hz，1H)；IR(KBr)vmax3200，2950，2850，1700，1600，1500，1350，1150和850cm-1；EIMSm/z，518，[M-H]-265，249和113。
参考附图，如图1A中所示，在15天中，化合物VIII以单一口服剂量(50mg/kg体重)给db/db雄性小鼠施用。可以观察到血糖浓度的实质性降低。与用不含活性组分的媒介物治疗的对照相比，治疗组的体重没有增加(图1B)。
化合物以单一口服剂量(50mg/kg体重)给ob/ob小鼠口服施用。如图2A所示，血糖浓度降低了62％，类似于db/db小鼠，对照组和治疗组之间没有显著的体重增加(图2B)。这与用噻唑烷二酮类化合物对糖尿病动物的治疗相反，已知该治疗是同动物的体重增加相联系的。参阅Okuno等人，J.Clin.Invest.，101，1354-1361(1998)和Yoshioka等人，Metabolism，42，75-80(1993)。第15天之后，对两种模型停止治疗，如图3A和3B所示，葡萄糖浓度增加。图4显示了药物的时间效果。对db/db小鼠口服施用单一剂量的化合物，其效果可以持续24h以上。
也测量了甘油三酯的浓度。甘油三酯是脂肪酸和甘油的酯，它不能在血浆中自由循环，必须结合在蛋白质上，以称为脂蛋白的大分子复合体转运。甘油三酯用McGowen等人在1983年描述的酶方法测量，并稍加改进以确定db/db和ob/ob小鼠的甘油三酯浓度。用化合物治疗15天后，db/db小鼠的甘油三酯浓度下降24％(图5A)，同治疗10天后的对照相比，ob/ob小鼠的甘油三酯浓度下降了65％(图6B)。
在酰基辅酶A合酶(Wako Chemicals USA)存在的情况下，用辅酶A酶法测定游离脂肪酸(FFA)。同对照动物相比，用化合物治疗的db/db小鼠和ob/ob小鼠的游离脂肪酸浓度明显较低。用化合物治疗之后15天，db/db小鼠的FFA浓度降低34％(图5B)。同对照相比，治疗之后10天，ob/ob小鼠的FFA降低了33％(图6C)。
血中糖血红蛋白(GHb)的百分比反映了血糖的平均浓度。它是糖尿病总体控制的一个量度，并且可以用来监测平均血糖浓度。在血红细胞中，血红蛋白的糖基化持续发生。但是，由于该反应是非酶催化的，并且不可逆，因此细胞中的糖血红蛋白反映了细胞在它的生命期间的平均血糖浓度。用Abraham等人在J.Lab.Clin.Med.，102，187(1983)中描述的使用烃基硼酸酯的亲和层析进行了一项试验。用化合物治疗15天后，db/db小鼠的GHb浓度下降0.7％(图5C)，而在ob/ob小鼠中，治疗之后GHb浓度同对照相比，降低了1.3％(图6D)。
根据标准方法用ELISA测量了血液中胰岛素的浓度。用化合物治疗10天后，ob/ob小鼠的血清胰岛素下降了58％(图6A)，从而证明它能用作胰岛素致敏剂。
肥胖症被认为是许多成人疾病(如糖尿病和心脏病)的重要风险因素。leptin是肥胖基因产物，它是在ob/ob小鼠的研究中确认的，在该小鼠中，由于该基因的突变而缺少leptin(Zhiang等人，Nature，372，425(1994)。leptin是一个分子量约为16kDa的蛋白质，它在脂肪组织中表达，并且通过抑制食欲和刺激代谢来促进体重减轻。现在认为leptin在肥胖综合征中起了重要作用。根据实验在db/db小鼠中，根据标准方法用ELISA测定leptin的浓度，用化合物治疗15天后，同对照组相比，血清leptin增加了23％(图5D)。
用待测化合物治疗21天后，在ob/ob小鼠血清中化验肝酶谷草转氨酶/天冬氨酸转氨酶(AST/GOT)和谷丙转氨酶/丙氨酸转氨酶(ALT/GPT)。用troglitazone也进行了测试。在几种肝脏疾病和肝坏死中发现这些酶的浓度升高了。在图7A中，同未治疗的小鼠或用troglitazone治疗的小鼠相比，小鼠的AST浓度没有升高。类似的，图7B显示同未治疗的小鼠或用troglitazone治疗的小鼠相比，小鼠的ALT浓度也没有升高。
参考图8，用待测化合物治疗之后测量了3T3-L1分化的脂肪细胞对葡萄糖的摄取。根据Tafuri在Endocrinology，137，4706-4712(1996)中描述的方法进行了化验。用不同浓度的待测化合物处理血清饥饿细胞48h，接着清洗，并在37℃下，在无葡萄糖的培养基中孵育30分钟。接着加入14C-脱氧葡萄糖，在孵育时，监测摄取30分钟。清洗之后，细胞裂解(0.1％SDS)并计数。如图8中所示，在所示的待测化合物浓度下，葡萄糖的摄取比基本浓度增加了3.5-4倍。
参阅图9，RAW细胞与化合物VIII或rosiglitazone(0.1，1，10，50或100μM)在含有10％FBS的RPMI-1640中37℃下预先孵育1h。1h后，加入LPS(0.1μg/ml)，细胞再孵育6h。收集细胞上清液，等分试样，并在-70℃冷冻，接着用ELISA对其中的一份试样确定TNF-α的浓度。和rosiglitazone相比，化合物VIII是TNF-α的更好的抑制剂。
参阅图10，RAW细胞与化合物VIII或rosiglitazone(0.1，1，10，50或100μM)在含有10％FBS的RPMI-1640中37℃下预先孵育1h。1h后，加入LPS(0.1μg/ml)，细胞再孵育6h。收集细胞上清液，等分试样，并在-70℃冷冻，接着用ELISA对其中的一份试样确定IL-6的浓度。和rosiglitazone相比，化合物VIII是IL-6的更好的抑制剂。
参阅图11，RAW细胞与化合物VIII或rosiglitazone(0.1，1，10，50或100μM)在含有10％FBS的RPMI-1640中37℃下预先孵育1h。1h后，加入LPS(0.1μg/ml)，细胞再孵育6h。收集细胞上清液，等分试样，并在-70℃冷冻，接着用ELISA对其中的一份试样确定IL-1β的浓度。和rosiglitazone相比，化合物VIII能更好得抑制IL-1β。
参阅图12A和12B，RAW细胞与化合物VIII(12A)或rosiglitazone(12B)(0.1，1，10，50或100μM)在含有10％FBS的RPMI-1640中37℃下预先孵育1h。1h后，加入LPS(0.1μg/ml)，细胞再孵育6h。收集细胞上清液，等分试样，并在-70℃冷冻，等分的试样用来确定COX-2和COX-1的活性。化合物VIII，而不是rosiglitazone抑制了COX-2的活性(通过50μl样品中的PGE2产生来测量)。但两种化合物都不抑制COX-1的活性。
转录因子NF-κB协调许多基因的激活，这些基因涉及对促炎症细胞因子的反应，因此它在炎症疾病的发展中起了重要作用。通过抑制性蛋白质IκB的磷酸化，NF-κB得到活化。为了检验化合物VIII对LPS激活的IκB的磷酸化的作用，RAW264.7细胞和媒介物、15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2(3μM)(作为阳性对照)、化合物VIII(3、10或30μM)或rosiglitazone(3、10或30μM)在37℃下孵育1h。接着，在有或没有LPS(10ng/ml)的情况下，细胞用IFN-γ(10U/ml)在37℃下孵育5分钟或15分钟。接着裂解细胞，在4-20％聚丙烯酰氨凝胶上，电泳分离细胞裂解液(27微克/道)，印迹至硝化纤维素膜上，并用抗磷酸-IκB的抗体探测。结果表明，化合物VIII，而不是rosiglitazone显示了剂量依赖性的对IκB磷酸化的抑制。
图13A-D说明了使用化合物VIII的治疗对胶原诱导的关节炎的抑制。7周之内，通过给DBA/1Lac小鼠皮内施用溶于完全佐剂的胶原(100微克/只小鼠)来诱导关节炎。在第21天，皮下施用溶于不完全佐剂的加强免疫。两天之后，当关节炎评分大约为1时，将动物分成两组。一组在17天内，每天口服50mg/kg剂量的化合物VIII。第二组接受溶于水的10％PEG，并作为媒介物治疗组。在药物施用后24h，以不同的时间间隔监测体重(图13A)、临床评分(图13B)、关节病变(图13C)和足垫厚度(图13D)。如这些图中所示，同媒介物治疗组相比，用化合物VIII治疗的小鼠显示明显低的临床评分、关节病变和足垫厚度。在媒介物治疗组和治疗组之间没有体重变化。
实验性变异性脑脊髓炎(EAE)是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘炎症疾病。EAE表现出人类多发性硬化(MS)的许多临床和病理表现，它作为动物模型来测试对MS的潜在治疗试剂(Scolding等人，Prog.Neurobiol.，43143-73，2000)。图14说明EAE被化合物VIII抑制。基本上根据Owens和Sriram(Neurol Clin，1351-73，1995)的方法在SJL/J小鼠中诱导具有活性的EAE。在第0天和第7天，用400μg溶于完全弗氏佐剂的小鼠脊索匀浆给每只初次试验的小鼠皮下免疫。然后用50μg或200μg的化合物VIII或媒介物每天给小鼠进行一次皮下注射。根据所给出的数字级别给偏瘫分级。如图14中所示的临床评分的急剧下降表明，200μg剂量的化合物VIII的治疗对缓解EAE是非常有效的。
从上面的描述可以很明显地看出，根据本发明的化合物(以化合物VIII来代表)不仅能降低血糖浓度、甘油三酯浓度、游离脂肪酸浓度、糖血红蛋白和血清胰岛素，而且能够提高leptin的浓度，而又不显示明显的体重或肝脏毒性的增加。在体外，该化合物也能抑制TNF-α、IL-6、IL-1β的产生以及COX-2的活性，并且，如图13A-13D和14所示，该化合物可以用来抑制关节炎，还有可能用来治疗多发性硬化。上述特性表明，本发明的化合物在治疗胰岛素抗性相关疾病、高脂血症、冠状动脉疾病和外周血管疾病中是有用的，并且在治疗炎症、炎症疾病、免疫疾病和癌症，特别是由细胞因子和环加氧酶介导的那些疾病中也是有用的。
尽管通过化合物VIII的制备和应用对本发明进行了例示，但是应该明白同化学式I所代表的化合物的范围相一致，本发明还有更广泛的应用。这包括，例如，化合物VII不仅能用作制备化合物VIII的中间体，而且也显示了它本身的与化合物VIII的活性一致的有用的生物学活性。
本发明范围之内的其它代表性化合物的合成用以下的实施例来说明实施例23-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(化合物XVII)的合成化合物XVII是化合物VIII的代谢物，它可以根据以下的反应图解通过化合物的水解VIII来制备
向经过搅拌的、冷至10℃以下的、溶于甲醇(50ml)的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(化合物VIII)的混悬液中加入NaOH水溶液(2N，50mL)，在室温下搅拌15h。所得的浅黄色溶液冷至10℃，用盐酸水溶液(5％，115mL)酸化。分离的固体过滤，并用水(3×30mL)清洗，从甲醇中再结晶，干燥得到产物，其表征如下1HNMR(DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.92(dd，J＝9.2和4.4Hz，1H)，3.58(s，6H)，3.38(dd，J＝14.0和4.0Hz，1H)和3.13(dd，J＝14.4和9.2Hz，1H)。
实施例33-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(化合物XVIII)的合成化合物XVIII可以用下面的化学式代表
它从化合物(XVII)按如下方法制备而来将化合物(XVII)(0.423g，0.837mmol)和无水DMF(10mL)加入带有搅拌棒的干净并且干燥的瓶中。接着边搅拌边加入碳酰二咪唑(0.271g，1.67mmol)，反应物加热至60℃1h，同时通过油扩散器放气。接着让反应混合物冷却至0℃，加入溶于甲醇(2.1mL，4.2mmol)的2M氨。用10％柠檬酸(10mL)、乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)分配混合物，从而使反应完成。用水(2×30mL)和盐水(1×20mL)依次清洗有机相，并用无水硫酸镁干燥。对有机物的浓缩提供粗产物。粗产物用硅胶色谱纯化，使用溶于1％乙酸的乙酸乙酯-己烷(1∶1)到乙酸乙酯-己烷(3∶2)梯度洗脱液洗脱。对合适组分的浓缩产生了200mg(47％)白色-浅黄色的伯酰胺固体。分析1H-NMR，400MHz(DMSO-d6)δ12.06(br，1H)，7.40(s，1H)，7.34(br，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(br，1H)，6.36(m，1H)，6.20(s，1H)，6.19(s，1H)，4.91(dd，J＝4.0Hz，1H)，3.57(s，6H)，3.12(dd，J＝9.2Hz，1H)。
实施例43-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2.4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基丙烯酰胺(化合物XIX)的合成化合物(XIX)用下面的化学式代表
并通过以下方式制备将化合物(XVII)(0.422g，0.835mmol)和无水DMF(10mL)装入带有搅拌棒的干净而且干燥的瓶中。，接着边搅拌边加入碳酰二咪唑(0.271g，1.67mmol)，反应物加热至60℃1h，同时通过油扩散器放气。接着让反应混合物冷却至0℃，加入溶于THF(2.1mL，4.2mmol)的2M二甲胺溶液。用10％柠檬酸(10mL)、乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)分配混合物，从而使反应完成。用水(2×30mL)和盐水(1×20mL)依次清洗有机相，并用无水硫酸镁干燥。对有机物的浓缩提供粗产物。使用溶于1％乙酸的乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脱液对粗产物进行硅胶色谱纯化。对组分的浓缩产生了381mg(86％)灰白的叔二甲酰胺固体。分析1H-NMR，400MHz(DMSO-d6)δ11.97(br，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.35(m，1H)，6.29(s，1H)，6.28(s，1H)，4.91(dd，J＝4.4Hz，1H)，3.58(s，6H)，3.12(dd，J＝9.2Hz，1H)，3.05(br，3H)，2.91(s，3H)。
实施例53-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2.4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N-甲氧基，N-甲基丙烯酰胺(化合物XX)的合成化合物(XX)用以下方式制备将化合物(XVII)(0.450g，0.890mmol)和无水DMF(10mL)装入带有搅拌棒的干净而且干燥的瓶中。接着边搅拌边加入碳酰二咪唑(0.29g，1.78mmol)，反应物加热至60℃1h，同时通过油扩散器放气。接着让反应混合物冷却至0℃，加入溶于水(10mL)的N-甲基-N-甲氧基羟胺盐酸盐(0.434g，4.45mmol)和三乙胺(0.62mL)，搅拌过夜。用10％柠檬酸(10mL)、乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)分配混合物，从而使反应完成。用水(2×30mL)和盐水(1×20mL)依次清洗有机相，并用无水硫酸镁干燥。对有机物的浓缩提供粗产物。用乙酸乙酯-氯仿(1∶5)洗脱液对粗产物进行硅胶色谱纯化。对合适组分的浓缩产生了400mg(82％)灰白的叔N-甲基-N-甲氧基酰胺固体。分析1H-NMR，400MHz(DMSO-d6)δ12.06(br，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.35(m，1H)，6.29(s，1H)，6.28(s，1H)，4.91(dd，J＝4.4Hz，1H)，3.58(s，6H)，3.12(dd，J＝9.2Hz，1H)，3.05(br，3H)，2.91(s，3H)。
化合物(XX)的结构可以用下面的化学式表示 实施例63-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2.4-二氧代-噻唑烷-5-基亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物Vc)的合成化合物Vc根据以下反应图解制备
(a)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(化合物Va)的合成将10％披钯木碳(50％湿，2.1g)加入溶于二噁烷(60mL)的3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.1g)混悬液中。70psi下，在Parr摇动器中进行氢化反应6.5h。将催化剂滤过硅藻土床，并使溶剂挥发。产率定量的。分析1HNMR(CDCl3)δ7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，6.29(t，J＝2.4Hz，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，2H)，3.78(t，J＝8.7Hz，1H)，3.72(s，6H)，3.62(s，3H)，3.3 1(dd，J＝13.5&8.4Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.5&6.9Hz，1H)。
(b)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基]-丙酸甲酯(化合物Vb)的合成在氩下，向溶于DMF(2mL)的氢化钠(60％，溶于油，0.25g，6.3mmol)混悬液中加入溶于无水DMF(3mL)的Va(2.0g，6.3mmol)。再向产生的黄色溶液中加入对氟苯甲醛(0.68mL，6.3mmol)，并在80℃下加热18h。反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并使溶剂挥发。粗产物滤过一个较小的硅胶床。产率1.83g(68.8％)。分析1HNMR(DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝5.4Hz，2H)，7.01(d，J＝5.4Hz，2H)，6.30(t，J＝2.1Hz，1H)，6.25(d，J＝2.1Hz，2H)，3.86(t，J＝7.8Hz，1Hz)，3.76(s，6H)，3.66(s，3H)，3.36(dd，J＝12.6和8.1Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.5&7.5Hz，1H)。
(c)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(化合物Vc)的合成向经过搅拌的Vb(1.81g，4.3mmol)溶于无水甲苯的(25mL)的混悬液中，依次加入2，4-噻唑烷二酮(0.56g，4.74mmol)、苯甲酸(0.68g，5.60mmol)和哌啶(0.60mL，6.03mmol)，在回流温度下加热2h，并用迪安-斯达克装置连续去除水分。减压蒸干溶剂。得到的剩余物质用硅胶色谱纯化，并用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到Vc。产率1.82g(81.3％)。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.53(br，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝4.8Hz，2H)，7.03(d，J＝4.8Hz，2H)，6.33-6.28(m，3H)，4.01(t，J＝7.5Hz，1H)，3.66(s，6H)，3.56(s，3H)，3.22(dd，J＝13.8&8.4Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.5&7.2Hz，1H)。
实施例7本发明的其它特定的代表性化合物包括以下(a)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯
(b)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯 在本发明更广阔的范围内，以下附加的化合物或许会被作为化合物的例子提到5-(4-氟苯基)-噻唑烷-2，4-二酮 5-(3，5-二甲氧基-苯亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
5-(3，5-二甲氧基-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮 很明显，在本发明里可以有许多如上所述的修改，如下面的权利要求中所定义的修改。
权利要求
1.具有化学式I的化合物 其中Z是 H；A″；B″；或 其中n，m，q和r独立的是从0到4的整数，前提是n+m≤4，q+r≤4；p和s独立的是从0到5的整数，并且p+s≤5；a、b和c是可以存在或不存在的双键；在存在的情况下，双键可以是E或Z构型，在不存在的情况下，形成的立构中心可以具有R-或S-构型；R、R’和R″独立的是H、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基、-CO2Z′，其中Z′是H、钠、钾或其它药学上可接受的抗衡离子，如钙、镁、铵、tromethamine等等、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、卤素、取代的直链或支链的C1-C20烷基或取代的直链或支链的C2-C20链烯基，其中R是直链或支链的C1-C20烷基或者直链或支链的C1-C20链烯基；A、A′和A″独立的是H、C1-C20酰氨、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷基羧基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基；B、B′和B″是独立的H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20alkenoyl、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷基羧基氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基；或者A和B一起、或A′和B′一起、或A″和B″一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；X、X′独立的是-NH、-NR、O或S。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z是
3.根据权利要求1的化合物，其中Z是氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中Z是A″。
5.根据权利要求1的化合物，其中Z是B″。
6.根据权利要求1的化合物，其中Z是
7.根据权利要求2的化合物，其中X是硫，X’是-NH；A″n、B″、B’、Ap、A’q、R和R″都是氢。
8.根据权利要求7的化合物，其中B是甲氧基，s是2，R’是甲酯基。
9.根据权利要求8的化合物，其是5-(4-(4-(1-甲酯基-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
10.一种药物组合物，它含有治疗上有效量的具有化学式I的化合物和生理上可接受的载体 其中Z是 H；A″；B″；或 其中n，m，q和r独立的是从0到4的整数，前提是n+m≤4，q+r≤4；p和s独立的是从0到5的整数，前提是p+s≤5；a、b和c是可以存在或不存在的双键；在存在的情况下，双键可以是E或Z构型，在不存在的情况下，形成的立构中心可以具有R-或S-构型；R、R’和R″独立的是H、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基、-CO2Z′，其中Z′是H、钠、钾或其它药学上可接受的抗衡离子，如钙、镁、铵、tromethamine等等、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、卤素、取代的直链或支链的C1-C20烷基或取代的直链或支链的C2-C20链烯基，其中R是直链或支链的C1-C20烷基或者直链或支链的C1-C20链烯基；A、A′和A″是独立的H、C1-C20酰氨、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨、C1-C20烷基羧基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基；B、B′和B″独立的是H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20alkenoyl、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨、C1-C20烷基羧基氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基；或者A和B一起、或A′和B′一起、或A″和B″一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；X、X′独立的是-NH、-NR、O或S。
11.根据权利要求10的组合物，其中Z是
12.根据权利要求10的组合物，其中Z是A″。
13.根据权利要求10的组合物，其中Z是B″。
14.根据权利要求10的组合物，其中Z是
15.根据权利要求10的组合物，其中X是硫，X’是-NH，A″、B″、A’qB’、Ap、R和R″都是氢。
16.根据权利要求15的组合物，其中R’是甲酯基；B是甲氧基，s是2。
17.根据权利要求1 6的组合物，其中所述化合物是5-(4-(4-(1-甲酯基-2-(3，5二甲氧基苯基)乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
18.一种治疗糖尿病的方法，包括给患有糖尿病的主体施用治疗上有效量的根据化学式I的化合物的步骤，该化合物处于生理上可接受的载体中 其中Z是 H；A″；B″；或 其中n，m，q和r独立的是从0到4的整数，前提是n+m≤4，q+r≤4；p和s独立的是从0到5的整数，前提是p+s≤5；a、b和c是可以存在或不存在的双键；在存在的情况下，双键可以是E或Z构型，在不存在的情况下，形成的立构中心可以具有R-或S-构型；R、R’和R″独立的是H、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基、-CO2Z′，其中Z′是H、钠、钾或其它药学上可接受的抗衡离子，如钙、镁、铵、tromethamine等等、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、卤素、取代的直链或支链的C1-C20烷基或取代的直链或支链的C2-C20链烯基，其中R是直链或支链的C1-C20烷基或者直链或支链的C1-C20链烯基；A、A′和A″是独立的H、C1-C20酰氨、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨、C1-C20烷基羧基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基；B、B′和B″是独立的H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20alkenoyl、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨、C1-C20烷基羧基氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基；或者A和B一起、或A′和B′一起、或A″和B″一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；X、X′是独立的-NH、-NR、O或S。
19.根据权利要求18的方法，其中Z是
20.根据权利要求19的方法，其中Z是H。
21.根据权利要求18的方法，其中Z是A″。
22.根据权利要求18的方法，其中Z是B″。
23.根据权利要求18的方法，其中Z是空7行
24.根据权利要求1 8的方法，其中R″、A″、B″、A’q、B’、Ap和R都是氢，X是硫，X’是NH。
25.根据权利要求18的方法，其中R″是甲酯基，B是甲氧基，s是2。
26.根据权利要求18的方法，其中所述化合物是5-(4-(4-(1-甲酯基-2-)3，5-二甲氧基苯基)乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
27.一种治疗炎症的方法，包括给患有炎症的主体施用治疗上有效量的根据化学式I的化合物的步骤，该化合物处于生理上可接受的载体中 其中Z是 H；A″；B″；或 其中n，m，q和r独立的是从0到4的整数，前提是n+m≤4，q+r≤4；p和s独立的是从0到5的整数，前提是p+s≤5；a、b和c是可以存在或不存在的双键；在存在的情况下，双键可以是E或Z构型，在不存在的情况下，形成的立构中心可以具有R-或S-构型；R、R’和R″是独立的H、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基、-CO2Z′，其中Z′是H、钠、钾或其它药学上可接受的抗衡离子，如钙、镁、铵、tromethamine等等、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、卤素、取代的直链或支链的C1-C20烷基或取代的直链或支链的C2-C20链烯基，其中R是直链或支链的C1-C20烷基或者直链或支链的C1-C20链烯基；A、A′和A″是独立的H、C1-C20酰氨、C1-C20酸基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷基羧基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基；B、B′和B″是独立的H、C1-C20酰氨基、C1-C20酸基、C1-C20烷酰基、C1-C20alkenoyl、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨、C1-C20烷基羧基氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基；或者A和B一起、或A′和B′一起、或A″和B″一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；X、X′是独立的-NH、-NR、O或S。
28.根据权利要求27的方法，其中Z是
29.根据权利要求27的方法，其中Z是H。
30.根据权利要求27的方法，其中Z是A″。
31.根据权利要求2 7的方法，其中Z是B″。
32.根据权利要求2 7的方法，其中Z是
33.根据权利要求2 7的方法，其中R″、A″、B″、A’q、B’、Ap和R都是氢，X是硫，X’是NH。
34.根据权利要求33的方法，其中R’是甲酯基，B是甲氧基，s是2。
35.根据权利要求27的方法，其中所述化合物是5-(4-(4-(1-甲酯基-2-)3，5二甲氧基苯基)乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
36.一种治疗免疫疾病的方法，包括给患有免疫疾病的主体施用治疗上有效量的根据化学式I的化合物的步骤，该化合物处于生理上可接受的载体中 其中Z是 H；A″；B″；或 其中n，m，q和r独立的是从0到4的整数，前提是n+m≤4，q+r≤4；p和s独立的是从0到5的整数，前提是p+s≤5；a、b和c是可以存在或不存在的双键；在存在的情况下，双键可以是E或Z构型，在不存在的情况下，形成的立构中心可以具有R-或S-构型；R、R’和R″独立的是H、直链或支链的C1-C20烷基、直链或支链的C2-C20链烯基、-CO2Z′，其中Z′是H、钠、钾或其它药学上可接受的抗衡离子，如钙、镁、铵、tromethamine等等、-CO2R、-NH2、-NHR、-NR2、-OH、-OR、卤素、取代的直链或支链的C1-C20烷基或取代的直链或支链的C2-C20链烯基，其中R是直链或支链的C1-C20烷基或者直链或支链的C1-C20链烯基；A、A′和A″是独立的H、C1-C20酰氨、C1-C20酸基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨、C1-C20烷基羧基氨基、羧基、氰基、卤素、羟基；B、B′和B″是独立的H、C1-C20酰氨基、C1-C20酸基、C1-C20烷酰基、C1-C20alkenoyl、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨、C1-C20烷基羧基氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基；或者A和B一起、或A′和B′一起、或A″和B″一起连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；X、X′是独立的-NH、-NR、O或S。
37.根据权利要求36的方法，其中Z是
38.根据权利要求36的方法，其中Z是H。
39.根据权利要求36的方法，其中Z是A″。
40.根据权利要求36的方法，其中Z是B″。
41.根据权利要求36的方法，其中Z是
42.根据权利要求36的方法，其中R″、A″、B″、A’q、B’、Ap和R都是氢，X是硫，X’是NH。
43.根据权利要求42的方法，其中R’是甲酯基，R是甲氧基，s是2。
44.根据权利要求36的方法，其中所述化合物是5-(4-(4-(1-甲酯基-2-)3，5二甲氧基苯基)乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
45.一种抑制TNF-α、IL-1、IL-6或COX-2的活性的方法，包括给需要此类抑制的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
46.一种治疗炎症、炎症疾病或免疫疾病的方法，包括给需要此类治疗的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
47.一种抑制细胞因子或环加氧酶的不需要的作用的方法，包括给需要此类抑制的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
48.一种治疗由细胞因子或环加氧酶介导的炎症疾病的方法，包括给需要此类治疗的宿主施用根据权利要求1的化合物。
49.一种治疗胰岛素抗性的方法，包括给需要此类治疗的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
50.一种治疗高脂血症的方法，包括给需要此类治疗的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
51.一种治疗冠心病的方法，包括给需要此类治疗的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
52.一种治疗多发性硬化的方法，包括给需要此类治疗的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
53.一种治疗癌症的方法，包括给需要此类治疗的宿主施用治疗上有效量的根据权利要求1的化合物。
54.权利要求45、46、47、48、49、50、51、52或53中的方法，其中化合物是5-(4-(4-(1-甲酯基)-2-(3，5二甲氧基苯基)-乙烯基)-苯氧基)-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
55.根据权利要求1的化合物，它选自3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰氨、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸和3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
56.根据权利要求1的化合物，它是3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸。
57.一种含有治疗上有效量的化合物和生理上可接受的载体的药物组合物，该化合物选自3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-N-甲氧基-N-甲基-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯、3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸和3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
58.权利要求57的药物组合物，其中所述化合物是3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸。
59.权利要求18、45、46、47、48、49、50、5 1、52或53的方法，其中所述化合物选自3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-N-甲氧基-N-甲基-丙烯酰胺、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸、3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-亚甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸和3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5基-甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
60.根据权利要求59的方法，其中化合物是3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸。
全文摘要
提供了含有噻唑烷二酮或噁唑烷二酮部分的新的二苯基乙烯化合物和其衍生物，它们对降低II型糖尿病动物模型中的血糖浓度、血清胰岛素浓度、甘油三酯浓度和游离脂肪酸浓度是有效的。同以前报道的能降低leptin浓度的噻唑烷二酮化合物相反，本化合物能提高leptin浓度，并且对肝脏没有已知的毒性。公开了该化合物在许多治疗中是有用的，包括炎症、炎症和免疫疾病、胰岛素抗性、高脂血症、冠状动脉疾病、癌症和多发性硬化的治疗。
文档编号A61P13/12GK1537002SQ01820445
公开日2004年10月13日 申请日期2001年6月5日 优先权日2000年6月9日
发明者P·尼吉, B·纳格, S·麦狄舍拉, D·德伊, P 尼吉, 疑崂 申请人:卡里克斯治疗公司