专利名称：制备取代的8－芳基喹啉鎓苯磺酸盐的方法
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发明领域本发明涉及一种制备取代的8-芳基喹啉的苯磺酸盐的方法。特别是，本发明涉及一种制备6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉鎓苯磺酸盐的方法，它是一种磷酸二酯酶-4抑制剂。
相关背景激素是多样化地影响细胞活动的化合物。在许多方面，激素用为引起特定细胞应答和活性的″信使″。但是，激素所产生的许多效应不是仅由这一激素的单一效应所引起的。而是，该激素首先结合到受体上，从而引起第二化合物的释放，该化合物接着影响细胞活性。在这一情况下，激素被称为第一信使，而第二化合物则被称作第二信使。环腺苷酸(腺苷的3′，5′-环状单磷酸酯，″cAMP″或″环状AMP″)是已知的用于激素的第二信使，这些激素包括肾上腺素，胰高血糖素，降血钙素，促肾上腺皮质激素，促脂解素，促黄体生成激素，去甲肾上素，甲状旁腺激素，促甲状腺激素和抗利尿激素。因此，cAMP将细胞应答传递给激素。环腺甙酸也将细胞应答传递给各种神经传递介质。
磷酸二酯酶(″PDE″)是一类将3′，5′-环化核苷酸新陈代谢为5′-核苷一磷酸盐的酶，因此会终止cAMP第二信使的活性。一种特定的磷酸二酯酶，磷酸二酯酶-4(″PDE4″，又名″PDE-IV″)，一种高亲合性、cAMP特定的、IV类型PDE，作为有潜力的目标用于研制新型平喘药和消炎药化合物已经引起了人们的兴趣。众所周知，PDE4以至少四种同功酶的形态存在，每种均具有不同的基因编码。这四种已知的PDE4基因产物中的每一种均被认为在过敏和/或炎症性应答中起着不同的作用。因此，相信抑制PDE4，特别是抑制产生有害应答的特定PDE4异构体可能会有利地影响过敏和发炎症状。由此可见如果能够提供抑制PDE4活性的新型化合物和组合物将是有益的。
抑制PDE4活性的化合物用于治疗哺乳动物的，例如哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，嗜曙红细胞肉芽肿，干癣及其他良性或恶性增殖皮肤病，内毒素性休克(及相关的症状，如马的蹄叶炎和疝气)，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的多次灌注液伤害，炎症性关节炎，骨质疏松症，慢性血管球性肾炎，异位性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，动物的慢性阻塞性肺病，尿崩症，过敏性鼻炎，变应性结膜炎，春季结膜炎，动脉再狭窄，动脉粥样硬化，神经原发炎，疼痛，咳嗽，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，移植排斥反应和移植物抗宿主疾病，胃酸分泌过多，细菌、真菌或病毒引起的脓血症或脓毒性休克，发炎和细胞活素-传递的慢性组织变性，骨关节炎，癌症，恶病质，肌肉萎缩，抑郁症，记忆损伤，单极忧郁症，带有炎症性成分的急性和慢性神经变性病症，帕金森病，阿尔茨海默氏病，脊髓外伤，颅脑损伤，多发性硬化，肿瘤生长和正常组织的癌性发病。使用PDE4抑制剂主要关心的是呕吐副作用，若干个候选化合物中已经观察到这一现象，如C.Burnouf等人，(″Burnouf″)，Ann.Rep.InMed.Chem.，3391-109(1998)；B.Hughes等人，Br.J.Pharmacol.，1181183-1191(1996)；M.J.Perry等人，Cell Biochem.Biophys.，29113-132(1998)；S.B.Christensen等人，J.Med.Chem.，41821-835(1998)中所述；并且Burnouf还描述了各种化合物表现出的不良副作用严重程度的广泛变化。如M.D.Houslay等人在Adv.In Pharmacol.，44225-342(1998)和D.Spina等人在Adv.In Pharmacol.，4433-89(1998)中所述，对于治疗用PDE4抑制剂存在浓厚的兴趣和广泛的研究。
国际性专利出版物WO9422852描述了喹啉用作PDE4抑制剂。
A.H.Cook等人在J.Chem.Soc.，413-417(1943)中描述了γ-吡啶基喹啉。其它的喹啉化合物见述于Kei Manabe等人的J.Org.Chem.，58(24)6692-6700(1993)；Kei Manabe等人的J.Am.Chem.Soc.，115(12)5324-5325(1993)；以及Kei Manabe等人的J.Am.Chem.Soc.，114(17)6940-6941(1992)；许多研究人员描述了包括环系的化合物能有效用于各种各样的治疗和用途。例如，国际性专利出版物WO98/25883描述了酮式苯甲酰胺作为钙激活中性蛋白酶抑制剂，欧洲专利出版物EP811610和美国专利5,679,712，5,693,672及5,747,541描述了取代的苯甲酰基胍钠通道阻断剂，美国专利5,736,297描述了可用作光敏组合物的环系。
美国专利5,491,147，5,608,070，5,622,977，5,739,144，5,776,958，5,780,477，5,786,354，5,798,373，5,849,770，5,859,034，5,866,593，5,891,896，和国际性专利出版物WO95/35283描述了为三取代芳基或杂芳基苯基衍生物的PDE4抑制剂。美国专利5,580,888描述了为苯乙烯基衍生物的PDE4抑制剂。美国专利5,550,137描述了为苯氨基羰基衍生物的PDE4抑制剂。美国专利5,340,827描述了为苯基羧酰胺化合物的PDE4抑制剂。美国专利5,780,478描述了为四元取代的苯基衍生物的PDE4抑制剂。国际性专利出版物WO96/00215描述了可用作PDE4抑制剂的取代的肟衍生物。美国专利5,633,257描述了为环(烷基和烯基)苯基-烯基(芳基和杂芳基)化合物的PDE4抑制剂。
但是，目前仍然需要可治疗性地抑制PDE4并具有最小副作用的新型化合物和组合物。此外还需要有效的制备可治疗性地抑制PDE4的化合物的方法。
发明概述本发明涉及一种合成6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉及其苯磺酸盐的方法。
附图简述
图1是6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉苯磺酸盐的形式A多形体X射线粉末衍射中计数对θ角的图。
图2是6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉苯磺酸盐的形式B多形体X射线粉末衍射中计数对θ角的图。
图3是6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉苯磺酸盐的形式A(底部记录线)与形式B(上部记录线)X射线粉末衍射的比较。
图4是6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉苯磺酸盐的形式A多形体X射线粉末衍射的特征峰图。
图5是6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉苯磺酸盐的形式B多形体X射线粉末衍射的特征峰图。
发明详述本发明通过以下方法形成化合物(″游离碱″)6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉
步骤1.Skraup反应 在20℃下向甲磺酸(8-10当量)中加入间硝基苯磺酸钠(0.6-0.8当量)，随后加入硫酸铁七水合物(0.01-0.05当量)。向所得混合物中加入2-溴-4-甲基苯胺(1当量)。
加入甘油(2-3当量)并将所得溶液在120-140℃下加热和陈化直到反应完成。
将混合物冷却到70-90℃，用水稀释。然后把溶液冷却到约20℃，并用NaOH水溶液和碳酸氢钠中和。加入MTBE(甲基叔丁基醚)，过滤混合物并分离各相(产物在MTBE层中)。步骤2.溴化 将步骤1 MTBE溶液的溶剂换成氯苯。通过硅胶过滤和部分浓缩后，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS，0.6-0.8当量)和2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN，0.01-0.1当量)。把脱气的混合物在55-85℃下加热，所得混合物用环己烷稀释。加入另外的NBS(0.3-0.5当量)和AIBN(0.01-0.05当量)。在大约55-85℃下加热脱气混合物直到反应完成。将混合物冷却到10-40℃，用环己烷稀释并陈化。通过过滤分离固体。步骤3.形成砜 在10-60℃下，向溴甲基-溴喹啉(前述步骤的产物，1当量)的DMF溶液中加入甲烷亚磺酸钠粉末(1.0-1.5当量)。将混合物在大约50-70℃下加热30分钟。用水稀释混合物，与此同时在剧烈搅拌下将温度保持在大约50-70℃，然后冷却到约10-20℃并陈化。过滤混合物，顺序用1∶4的DMF/水，然后是水洗涤固体并干燥。
步骤4.甲基化作用 将砜(前述步骤的产物，1当量)的DMF溶液冷却到约-10-0℃。加入叔丁氧化钠(约1当量)。慢慢加入甲基碘/DMF溶液(约1当量的MeI)溶液，并同时将温度保持在大约-10-0℃。
加入第二部分的叔丁氧化钠(约1当量)，随后加入甲基碘/DMF溶液(约1当量)，并同时将温度保持在-5-10℃(如果反应没有完成则可以加入额外的碱和MeI)。通过加入水猝灭反应并将产物结晶，分离和干燥。步骤5.Suzuki偶合 向前述步骤的砜溶液(1当量)中加入Pd/C(5或10w％，0.005-0.1当量)、碳酸钾(2-3当量)，和3-甲酰基苯基硼酸(1-2当量)。将脱气的反应混合物在60-120℃下加热直到反应完成。过滤混合物，将滤液用水稀释。将产物结晶，过滤分离并干燥。步骤6.噁二唑
向羟基苯并三唑(″HOBt″)水合物(1-1.5当量)、4-甲基磺酰基苯基乙酸(1当量)在乙腈中的混合物中加入EDC盐酸盐(1-1.5当量)。将浆液在大约20-30℃下陈化30分钟。
其它的N-OH化合物，如N-羟基苯邻二甲酰亚胺、2-羟基吡啶N-氧化物、N-羟基丁二酰亚胺也可以用来替代HOBt。其它的碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二酰亚胺可用于替代EDC盐酸盐(乙基二甲基氨基丙基碳二酰亚胺盐酸盐)。
向浆液中加入乙酰胺肟(1-1.5当量)。然后将所得混合物在回流下加热直到反应完成。将所得溶液浓缩并用乙酸乙酯稀释。用碳酸氢钠水溶液洗涤得到的混合物。把溶液的溶剂置换成2-丙醇，并使产物冷却结晶，分离和干燥。步骤7.缩合形成游离碱化合物 向来自以上步骤5的醛(1当量)在2-丙醇中形成的浆液中加入从以上步骤6得到的噁二唑(1-1.5当量)，随后加入哌啶(0.2-1.5当量)。
其它的溶剂，如，DMF，乙腈，1-丙醇，甲苯，酯及其他醇可以代替2-丙醇。哌啶用作碱性引发剂。可以使用其它的胺类碱，特别是仲胺代替哌啶。
将所得混合物在分子筛存在下回流加热直到反应完成。冷却后，过滤分离产物并干燥。
可得到两种晶形的游离碱化合物的苯磺酸盐(″形式A″和形式B″)。这两种形式是通过以下方法制备的步骤8.盐的形成
形式A向以上步骤7得到的游离碱(1当量)在乙酸乙酯中的浆液中加入苯磺酸(1-1.2当量)。其它酯可以用于代替乙酸乙酯。加入甲醇并加热所得混合物直到固体溶解。其它醇，如乙醇或丙醇可以用于代替甲醇。
将所得溶液过滤并浓缩。浓缩过程中产物结晶出来。将所得混合物用乙酸乙酯稀释并陈化。通过过滤收集黄色固体。
HPLC表明为摩尔比为1∶1的6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉和苯磺酸。
DSC测定其m.p.为193℃。
形式A的X射线粉末衍射(″XRPD″)示于图1，其识别峰列于下表并示于图4。
形式B向以上步骤7得到的游离碱(1当量)的在醋酸异丙酯(i-PrOAc)和甲醇(1∶1)的混合物中形成的浆液中加入苯磺酸(1-1.2当量)。其它酯可以用于代替i-PrOAc，其他醇，如乙醇或丙醇可以用于代替甲醇。将混合物在20-50℃陈化直到固体溶解。将所得溶液过滤和蒸馏，与此同时通过加入9∶1(v/v)的i-PrOAc/甲醇的混合物而保持其体积。在蒸馏过程中产物结晶出来。
将所得混合物在20-70℃陈化2-10小时以确保完全形成形式B。通过过滤分离所得灰白色固体并干燥。
HPLC表明为摩尔比为1∶1的6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉和苯磺酸。
DSC测定其m.p.为210℃。
形式B的X射线粉末衍射(″XRPD″)示于图2，其识别峰列于下表并示于图5。在图3中用箭头标出的识别峰对比了这两个谱图。
权利要求
1.一种形成基本上包含下式的反应产物混合物的方法 所述方法包括使下列式的化合物 与下列式的化合物 在有效量碱性引发剂的存在下反应。
2.一种形成基本上包含式(I)化合物苯磺酸盐的反应产物混合物的方法，其中所述式(I)的化合物的特征在于其X射线粉末衍射峰在10.0，19.5，21.4，22.4和30.5处 所述方法包括将有效量的苯磺酸加入到化合物(I)在有效量酯溶剂中形成的混合物中以形成反应混合物；把有效量醇溶剂加入所述反应混合物中以形成反应溶液；导致发生结晶以有效地形成晶体，该晶体的特征在于其X射线粉末衍射峰在10.0，19.5，21.4，22.4和30.5处。
3.一种形成基本上包含式(I)化合物的苯磺酸盐的反应产物混合物的方法，其中所述式(I)的化合物的特征在于其X射线粉末衍射峰在14.4，17.7，20.0，20.2，23.7和28.9处 所述方法包括将有效量的苯磺酸加入到化合物(I)在有效量的溶剂酯和溶剂醇的约等体积混合物中以形成反应混合物；使所述反应混合物中的固体溶解以形成反应溶液；导致发生结晶以有效地形成晶体，该晶体的特征在于其X射线粉末衍射峰在14.4，17.7，20.0，20.2，23.7和28.9处。
全文摘要
合成了取代8－芳基喹啉及其苯磺酸盐。
文档编号A61P11/08GK1483032SQ01820914
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月14日 优先权日2000年12月20日
发明者R·德斯蒙德, D·A·康伦, A·德拉胡斯, G·－J·候, B·皮皮克, C·莱布伦德, A·维拉亚, R 德斯蒙德, ず, た, 康伦, 悸椎 申请人:麦克公司