专利名称：注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂及制备方法
技术领域：
本发明属于药品制造方法，具体涉及注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂及制备方法。
背景技术：
因卡膦酸二钠(Incadronate Disodium，YM175)是日本山之内制药公司开发的第三代二膦酸盐，临床前及临床研究均表明，其治疗恶性肿瘤并发的高钙血症性能优于第二代二膦酸盐帕米膦酸二钠(Pamidronate)、骨质疏松症治疗性能优于第二代二膦酸盐阿仑膦酸二钠(Alendronate)。因卡膦酸二钠于1997年11月在日本上市，静脉给药用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症，商品名为Bisphonal，是水针剂。
因卡膦酸二钠化学结构为 至目前为止，国内外未见有因卡膦酸二钠粉针剂的文献报导。
发明内容
本发明的目的在于为该药品提供一种新的粉针剂型，提出了一种注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂及制备方法。
本发明具体内容为根据日本《药务公报》1997年第1742号报导，注射用因卡膦酸二钠每瓶含因卡膦酸二钠10mg。在此基础上并根据我国新药申报的有关规定进行处方筛选和制备工艺筛选。
注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂，由因卡膦酸二钠灭菌水溶液加或不加适量药用辅料，冷冻干燥而成，每支西林瓶中含因卡膦酸二钠1～20mg。制备方法为因卡膦酸二钠加注射用水溶解，加或不加适量药用辅料，调至pH7.0，用混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于瓶中，高温灭菌，冷却至室温，分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签即得。因卡膦酸二钠采用国产化产品。
1.处方筛选(1)溶液pH值调节配制含因卡膦酸二钠10mg/mL、12.5mg/mL、16.67mg/mL溶液，定容前测得pH值分别为7.00、7.02、7.00，以0.1MHCl调节pH至7.00，加水至刻度定容。分别取上述溶液1.0mL(10mg/mL)、0.8mL(12.5mg/mL)、0.6mL(16.67mg/mL)置10mL西林瓶中，冷冻干燥。上述三种冻干粉针配成含因卡膦酸二钠5mg/mL水溶液，测得pH值分别为7.00、7.01、7.03。
(2)溶液渗透压调节a.因卡膦酸二钠渗透压测定因卡膦酸二钠以注射用水配制成12.5mg/mL浓度，测得渗透压为99、102、105mOsm/Kg，平均值为102mOsm/Kg。
b.注射用因卡膦酸二钠每瓶含主药10mg，临用前溶于500mL氯化钠注射液中，静脉滴注使用。为确定因卡膦酸二钠引起氯化钠注射液渗透压变化值，以因卡膦酸二钠5mg、10mg、20mg分别溶于500mL氯化钠注射液，测定渗透压。结果见表1。
表1 因卡膦酸二钠氯化钠注射液渗透压测定
c.注射用因卡膦酸二钠氯化钠注射液渗透压测定注射用因卡膦酸二钠溶于500mL氯化钠注射液，测定渗透压。结果见表2。
表2 因卡膦酸二钠氯化钠注射液渗透压测定
上述结果表明，10mg因卡膦酸二钠溶于500mL氯化钠注射液，溶液渗透压与氯化钠注射液相比无明显变化，且符合临床用药的渗透压规定，根据注射用因卡膦酸二钠的用药特点，即临用前一支注射用因卡膦酸二钠溶于500mL氯化钠注射液后使用，制备注射用因卡膦酸二钠冷冻干燥前，调节溶液渗透压无实际意义，故本品在制备过程中无需调节渗透压。
(3)赋形剂的选择赋形剂选择目的在于使因卡膦酸二钠溶液冷冻干燥时易于成形。配制含赋形剂的因卡膦酸二钠溶液，以一定体积分装于10mL西林瓶中，使每瓶中因卡膦酸二钠含量为10mg，冷冻干燥，观察冻干成形情况。结果见表3。
表3赋形剂选择
上述结果显示，各组样品均具有较好的冻干成形特性，外观为白色疏松状粉末。
2.处方根据处方筛选结果，注射用因卡膦酸二钠处方为因卡膦酸二钠(以无水物计) 5.93g辅料 适量注射用水 适量以0.1MHCl或0.1MNaOH调节至pH7.0，加注射用水至500mL，以每瓶0.8ml分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥。
3.制备工艺筛选因卡膦酸二钠以注射用水溶解，加入(或不加)适量药用辅料，以0.1MHCl或0.1MNaOH调至pH7.0，定容配制成12.5mg/ml溶液，用0.2μm混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于瓶中，分别于120℃灭菌20、30、60分钟，冷至室温，以每瓶0.8ml分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂。
不同灭菌时间降解物检测取120℃灭菌0、20、30、60分钟后的注射用因卡膦酸二钠各一瓶，各加水0.25ml使溶解，作为供试品溶液，检测结果表明无降解物产生。
各不同灭菌条件制备的注射用因卡膦酸二钠无菌检查均符合规定。
根据上述结果，选择120℃灭菌30分钟作为制备注射用因卡膦酸二钠的灭菌条件。
工艺过程中降解物检测取因卡膦酸二钠、灭菌前溶液、120℃30分钟灭菌后溶液、冻干品，配成适当浓度，检测结果表明无降解物产生。
4.制备工艺因卡膦酸二钠以注射用水溶解，加或不加适量药用辅料，以0.1MHCl或0.1MNaOH调至pH7.0，定容配制成12.5mg/ml溶液，用0.2μm混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于瓶中，于120℃灭菌30分钟，冷至室温，以每瓶0.8mL分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签；每支西林瓶中含因卡膦酸二钠10mg。
冷冻干燥步骤因卡膦酸二钠溶液分装于10mL西林瓶，开花丁基塞塞于瓶口，置冷冻干燥机干燥箱中，启动冷冻干燥机，设置干燥箱温度为-30℃，到达该温度后维持4小时，升温至-10℃，维持12小时，升温至10℃维持4小时，升温至24℃维持2小时，升温至40℃维持4小时。真空下压紧瓶塞，充氮气，关机，铝盖封口，贴签即得。
包装和存放10瓶装，每瓶含因卡膦酸二钠10mg。低温、阴凉干燥处存放。
本发明优点是注射用因卡膦酸二钠采用冻干粉针剂型较水针剂型稳定性更好，有效期更长。
附图为注射用因卡膦酸二钠冻干温度--时间曲线。
具体实施例方式
实施例1精确称取因卡膦酸二钠5.93g(以无水物计)，加注射用水300ml使溶解，以0.1MHCl或0.1MNaOH调节至pH7.0，加注射用水至500mL，即12.5mg/ml，用0.2μm混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于瓶中，于120℃灭菌30分钟，冷至室温，以每瓶0.8ml分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签，即得。
实施例2精确称取因卡膦酸二钠5.93g(以无水物计)，加注射用水300ml使溶解，加甘露醇6.25g，以0.1MHCl或0.1MNaOH调节至pH7.0，加注射用水至500mL，即12.5mg/ml，用0.2μm混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于瓶中，于120℃灭菌30分钟，冷至室温，以每瓶0.8ml分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签，即得。
权利要求
1.一种注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂及制备方法，其特征是(a)注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂，由因卡膦酸二钠灭菌水溶液，加或不加适量药用辅料，冷冻干燥而成，每支西林瓶中含因卡膦酸二钠1～20mg；(b)制备方法因卡膦酸二钠加注射用水溶解，加或不加适量药用辅料，调pH值7.0，用混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于瓶中，高温灭菌，冷却至室温，分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签。
2.如权利要求1所述的一种注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂及制备方法，其特征是因卡膦酸二钠以注射用水溶解，加或不加适量药用辅料，以0.1MHCl或0.1MNaOH调至pH7.0，定容配制成12.5mg/ml溶液，用0.2μm混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于瓶中，于120℃灭菌30分钟，冷至室温，以每瓶0.8mL分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签；每支西林瓶中含因卡膦酸二钠10mg。
3.如权利要求1和2所述的一种注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂及制备方法，其特征是所述的冷冻干燥步骤为因卡膦酸二钠溶液分装于10ml西林瓶，开花丁基塞塞于瓶口，置冷冻干燥机干燥箱中，启动冷冻干燥机，设置干燥箱温度为-30℃，到达该温度后维持4小时，升温至-10℃，维持12小时，升温至10℃维持4小时，升温至24℃维持2小时，升温至40℃维持4小时；真空下压紧瓶塞，充氮气，关机，铝盖封口，贴签。
全文摘要
注射用因卡膦酸二钠冻干粉针剂及制备方法。本品是第三代二膦酸盐类药物,是治疗恶性肿瘤并发的高钙血症和恶性肿瘤骨转移的有效药物,该药品于1997年11月以水针剂型在日本上市。本发明提供的粉针剂及制备方法包括采用国产因卡膦酸二钠,加注射用水溶解,加或不加适量药用辅料,调节至pH7.0,以混合纤维素酯微孔滤膜过滤,封装于瓶中高温灭菌,冷至室温分装于10ml西林瓶中,冷冻干燥成粉针剂。真空下加瓶塞,铝盖封口,贴签即得。至目前为止,国内外文献未见该药品有粉针剂的报导,采用粉针剂型较之水针剂型其稳定性更好,有效期更长。
文档编号A61K9/19GK1363277SQ02112560
公开日2002年8月14日 申请日期2002年1月16日 优先权日2002年1月16日
发明者谢敏浩, 罗世能, 刘娅灵, 何拥军, 邹霈 申请人:江苏省原子医学研究所