专利名称：呋苄青霉素抗菌组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药制药技术领域，具体地说是一种呋苄青霉素抗菌组合药物。
背景技术：
20世纪80年代以来，由于抗生素使用增多和使用不当，导致细菌的耐药性增加，例如，肺炎链球菌引起细菌性脑膜炎、中耳炎、败血症和肺炎的重要致病菌，是儿童院外感染的主要致病菌，是成年人尤其是老年人社区感染的首位致病菌，由于肺炎链球菌对青霉素及其其他β-内酰胺抗生素产生来了耐药性，20世纪90年代以来耐青霉素的肺炎链球菌在全球广泛传播(国外医学，药学分册200027(6)344)，药物的治疗效果下降，危及病人的生命。
草绿色链球菌能引起的脑膜炎，心内膜炎及手术后的软组织感染等，在患者因疾病或治疗后抵抗力下降情况下，可以引起机会性感染。长期以来，青霉素是治疗链球菌病首选药物。近来有关耐青霉素和耐头孢菌素类的草绿色链球菌感染报道增多，给临床治疗带来困难。
到目前为止，还没有呋苄青霉素(Furbenicillin)(Can.966853专利)与克拉维酸(或称为棒酸，Clavulanic acid)稳定的盐以及舒巴坦(青酶烷砜酸Sulbactam，代号为CP45899)的稳定盐组成组合物或协同作用的报道。文献(Li JT，Moosdeen F，et al.J AntimicrobChemother 1982；9287)、(Li JT，Feng M，et al.Chin Med J 1981；94(9)617)、(李家泰等，北京医学院学报1982.14(3)195.)在β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶提取物与产酶耐药菌的影响等文中，对所使用的三种β-内酰胺酶抑制剂作了详细的说明，并标明其名称、结构式、来源，除UK-38006为钠盐外，克拉维酸和CP45899均为酸的形式。李家泰在中华医学杂志.1984.64(8)486，和北京医学院学报.1985.14(3)87，在提及β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸时，均清晰地表示为克拉维酸本身，而非它钾盐等。(谢李家泰等中国抗生素杂志.1988 13(4)252.)中所提到的的青酶烷砜(CP45899)含量为100％，显然是酸的形式。在《Merck索引》12版1518页中，化合物的钠盐的代号(CP45899-2)与酸CP45899是不同的。美国专利4367175，4490295，指出克拉维酸盐，如克拉维酸钾(Potassiumclavulanate)比克拉维酸更好的化学稳定性，更有利于产品的储藏和使用。文献指出β-内酰胺酶抑制剂的PH值对抑酶效果是有影响的，PH值接近中性，与抗生素协同杀菌作用越强(PH值对β-内酰胺酶抑制剂抑酶作用的影响，朱卫明等，中国抗生素杂志2000；25(5)368-381)，文献报道，克拉维酸和舒巴坦在低PH值条件下的抑酶效力均低于高时，而舒巴坦对PH值的敏感性表现特别明显，其在不同PH的条件下的抑制效力差异较大，其IC50在PH＝6和PH＝7时相差1-8.8倍左右；克拉维酸在PH＝7时，对SHV β-内酰胺酶的抑制作用最大可提高2倍。β-内酰胺酶水解β-内酰胺环是细菌对β-内酰胺类药物产生耐药的主要机理，而克拉维酸和舒巴坦的盐，特别是碱金属盐其PH值比酸更接近7，这对于提高抗菌效果，这对于对抗日益严重的细菌耐药性问题具有非常积极的价值。而且，在制造生理上可接受的制剂时，在满足主药成分稳定性的前提下，克拉维酸钾盐的PH值比克拉维酸更接近中性，人体的血液PH值范围PH＝7.4左右，有利于减少注射过程的副作用。因此当呋苄青霉素与克拉维酸或舒巴坦的盐组合成制剂时，要比与它们的酸组合更具有优越性！符合药物制剂学的要求。
发明内容
因此，开发新的、高效的抗感染药物显地非常迫切。本发明所提供的呋苄青霉素抗菌组合药物，在对抗肺炎链球菌和草绿色链球菌等致病菌方面，具有比单一组分更为突出的优点。
本发明涉及具有协同作用的呋苄青霉素抗菌药物组合物，其包括呋苄青霉素或其药用盐和克拉维酸的药用盐，或舒巴坦的药用盐，它们的组合物显示了比使用某单一成分更大的抗菌作用，即协同作用。
本发明的呋苄青霉素抗菌药物组合物，它是由呋苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂组成，呋苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的重量百分比为16∶1至1∶10。
呋苄青霉素可以是呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钾三水合物、或其药用盐。β-内酰胺酶抑制剂为棒酸(Clavulanic acid)的衍生物或舒巴坦(Sulbactam)的衍生物；棒酸(Clavulanic acid)的衍生物为棒酸钾、棒酸钠、棒酸钠四水合物、或其药用盐，舒巴坦(Sulbactam)的衍生物为舒巴坦钠(代号CP45899-2，Merck Index12版1518页)，或其药用盐。
本发明呋苄青霉素抗菌药物组合药物的优点是制成的粉针剂可以用于治疗细菌感染，例如呼吸系统感染、肝胆系统感染、腹腔感染、尿路感染、软组织和创面感染、盆腔感染、败血症、脑膜炎、以及其他妇科感染，粉针剂通常适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，也对一些耐青霉素微生物有效，用于人类的感染疾病的治疗，也适用于兽类感染疾病的治疗，其优点是抗菌谱更广，抗菌作用更强，是原来抗菌药物不能比拟的。
本发明的呋苄青霉素抗菌组合药物通常为注射给药，以静脉滴注为主。
本发明的呋苄青霉素抗菌组合药物经体外实验证明，呋苄青霉素与克拉维酸钾、舒巴坦钠表现出明显的协同作用，其抗菌能力比呋苄青霉素单独使用时更强，且成倍提高。
呋苄青霉素与克拉维酸钾体外抗菌试验(MICmg/l)细菌(株数) 呋苄青霉素钠棒酸钾组合物(2∶1)金黄色葡萄球菌6 0.062-0.5 8-64 0.016-0.25草绿色链球菌5 0.008-0.062 8-32 0.002-0.031肺炎链球菌6 0.008-0.062 8-32 0.001-0.031绿脓杆菌80.25-8 ＞128 0.062-4伤寒杆菌70.5-8 16-64 0.062-2呋苄青霉素与舒巴坦钠体外抗菌试验(MICmg/l)细菌(株数) 呋苄青霉素钠舒巴坦钠组合物(2∶1)金黄色葡萄球菌6 0.062-0.5 64-256 0.031-0.25流感杆菌5 0.25-4 32-256 0.031-1奇异变形杆菌5 0.5-16 64-256 0.25-8大肠杆菌7 1-324-320.5-8具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详述。
实施例1本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.25克与克拉维酸钾0.0625克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例2本-呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与克拉维酸钾0.125克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例3本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与克拉维酸钾0.25克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例4本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠2克与克拉维酸钾0.5克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例5本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与克拉维酸钾0.25克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例6本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与克拉维酸钾0.5克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例7本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠2克与克拉维酸钾1克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例8本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与克拉维酸钾0.125克制成组合制剂，按冻干粉针制备工艺程序操作进行。
实施例9本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与克拉维酸钾0.25克制成组合制剂，按冻干粉针制备工艺程序操作进行。
实施例10本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠2克与克拉维酸钾0.5克制成组合制剂，按冻干粉针制备工艺程序操作进行。
实施例11本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与克拉维酸钾0.5克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例12本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与克拉维酸钾1克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例13本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与克拉维酸钾2克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例14本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1.6克与克拉维酸钾0.1克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例15本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钾三水合物1克与克拉维酸钾0.25克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例16本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钾三水合物1克与克拉维酸钾0.5克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例17本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钾三水合物1克与克拉维酸钾1克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例18本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与舒巴坦钠0.25克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例19本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与舒巴坦钠0.25克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例20本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠0.5克与舒巴坦钠0.5克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例21本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与舒巴坦钠0.5克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例22本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与舒巴坦钠1克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
实施例23本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与舒巴坦钠0.5克制成组合制剂，按冻干粉针制备工艺程序操作进行。
实施例24本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与舒巴坦钠1克制成组合制剂，按冻干粉针制备工艺程序操作进行。
实施例25本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钠1克与舒巴坦钠2克制成组合制剂，按冻干粉针制备工艺程序操作进行。
实施例26本呋苄青霉素抗菌组合药物由呋苄青霉素钾三水合物1克与舒巴坦钠0.2克制成组合制剂，按粉针制备工艺程序操作进行。
此外，两个活性成分也可以分别填充在两个不同的西林瓶中，形成组合包装，在临床治疗中发挥其协同作用。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1.一种呋苄青霉素抗菌药物组合物，其特征在于它是由呋苄青霉素(Furbenicillin)与β-内酰胺酶抑制剂组成，呋苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的重量百分比为16∶1至1∶10。
2.根据权利要求书1所述的呋苄青霉素抗菌药物组合物，其特征在于；呋苄青霉素为呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钾三水合物、或其药学上可接受的药用盐。
3.根据权利要求书1所述的呋苄青霉素抗菌药物组合物，其特征在于；β-内酰胺酶抑制剂为棒酸(Clavulanic acid)的衍生物或舒巴坦(Sulbactam)的衍生物。
4.根据权利要求书3所述的呋苄青霉素抗菌药物组合物，其特征在于棒酸(Clavulanic acid)的衍生物为棒酸钾(Potassiumclavulanate)、棒酸钠、棒酸钠四水合物、或其药用盐，舒巴坦(Sulbactam)的衍生物为舒巴坦钠，舒巴坦钾、或其药学上可接受的药用盐。
全文摘要
一种呋苄青霉素抗菌药物组合物，其包括呋苄青霉素或其药用盐和克拉维酸的药用盐，或舒巴坦的药用盐，它们的组合物显示了比使用某单一成分更大的抗菌作用，即协同作用。
文档编号A61K31/43GK1448136SQ0211565
公开日2003年10月15日 申请日期2002年4月1日 优先权日2002年4月1日
发明者刘力 申请人:刘力