专利名称：用作抗炎、免疫调节及抗增殖药剂的新化合物的制作方法
说明书本发明涉及可用作抗炎、免疫调节及抗增殖药剂的新化合物。本发明特别涉及可抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及它们用于治疗和预防疾病的用途，特别是它们在对抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)有优势的疾病中的用途。
类风湿性关节炎(RA)是一种相当普遍的疾病，尤其是在老年人中。使用常见的药物例如非甾体抗炎药治疗类风湿性关节炎不能得到令人满意的效果。鉴于老年人口逐渐增多，特别是在西方发达国家或在日本，因此迫切需要开发治疗RA的新药物。
WO 99/38846和EP 0 646 578公开了报道用于治疗RA的化合物。
近来以新活性机理来治疗类风湿性关节炎的来氟米特由Aventis公司以商品名ARAVA投入市场[EP 780128，WO 97/34600]。来氟米特具有免疫调节及抗炎特性[EP 217206，DE 2524929]。其活性机理是基于嘧啶生物合成酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制作用。
在体内DHODH可催化细胞繁殖所必须的嘧啶的合成。DHODH的抑制作用可抑制(病态)快速增殖细胞的繁殖，而正常繁殖速度的细胞可从正常代谢细胞得到它们所需要的嘧啶碱基。对于免疫响应最重要的细胞是淋巴细胞，其利用独有的嘧啶合成来繁殖，并且对DHODH的抑制作用反应特别敏感。可抑制淋巴细胞繁殖的物质对于治疗自身免疫性疾病是非常重要的药物。
DHODH抑制性来氟米特(ARAVA)是用于治疗类风湿性关节炎的此类化合物(来氟米特)中的第一种药物。另一篇文献WO 99/45926公开了可作为DHODH抑制剂的化合物。
JP-A-50-121428公开了作为除草剂的N-取代的环戊烯-1，2-二羧酸单酰胺及其合成方法。例如通过使1-环戊烯-1，2-二羧酸酐与4-氯苯胺反应可制得N-(4-氯苯基)-1-环戊烯-1，2-二羧酸单酰胺。
在杂志Med.Chemistry，1999，Vol.42，第3308-3314页中公开了新的潜在抗疱疹化合物的有效组合合成和计算筛检方法。在第3313页的表3中列出了2-(2，3-二氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸、2-(2，6-二氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸及2-(2，3，4-三氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸关于IC50和细胞毒性的实验结果。
DE 3346814和US 4661630公开了羧酸酰胺。这些化合物对于大脑障碍疾病是有用的，并且也具有抗溃疡、抗哮喘、抗炎及胆固醇不足活性。
EP 0097056、JP 55157547、DE 2851379及DE 2921002中公开了四氢邻氨甲酰苯甲酸衍生物。
本发明的目的是提供一种可选择的有效性药剂，其可用于治疗需要DHODH抑制作用的疾病。
由此提出对DHODH、特别是人类DHODH有抑制作用的新一类化合物。
因此本发明涉及通式(I)的化合物及其盐 其中A是含有五个碳原子的非芳环系，其中环系至少包括一个双键，其中环中的一个或多个碳原子可被基团X取代，其中X选自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中环中的一个或多个碳原子可带有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分别是O、S或NR5；R1分别是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或烷基；R2是H、OR6或NHR7；
R3是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、O-芳基、O-环烷基、卤素、氨烷基、烷氨基、羟氨基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、烷硫基、S-芳基或S-环烷基；R4是H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基烷基、酰基甲基、(酰氧)烷基、非对称(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R7是H、烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、环烷基或O-环烷基；R8是氢或烷基；E是烷基、环烷基、或单环或多环取代的或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环；Y是氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、环烷基、单环或多环取代或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；条件是当环A是含有五个碳原子并且在CZ1和CZ2-取代基之间有一个双键的未取代碳环时，其中Z1＝Z2＝O，R2＝OH，r＝1，下面的化合物被排除
q＝0；Y＝氢；E＝亚苯基或亚萘基，用一个或两个氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基、2，3-二氟、2，6-二氟、2，3，4-三氟取代的亚苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亚苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亚苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亚苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
本发明也涉及通式(Ia)的化合物及其盐 其中A是含有4、6、7或8个碳原子的非芳环系，其中环系至少包括一个双键，其中环中的一个或多个碳原子可被基团X取代，其中X选自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中环中的一个或多个碳原子可带有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分别是O、S或NR5；R1分别是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或烷基；R2是H或OR6；R3是H、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-环烷基、卤素、氨烷基、烷氨基、羟氨基、羟烷基、卤代烷氧基、杂芳基、烷硫基、S-芳基、S-环烷基、芳烷基或卤代烷基；R4是H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷芳基、烷氧基烷基、酰基甲基、(酰氧)烷基、非对称(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氢或烷基；
E是烷基、环烷基、或单环或多环取代的或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环；Y是单环或多环取代或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；如果没有其它说明，烷基优选是1～6个碳原子的线性或带支链烷基，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、t-丁基、异丁基、戊基或己基，最优选的是甲基、乙基、异丙基或t-丁基。除非另有所指，术语“烷基”也包括下面详细说明的称为“不饱和烷基”的烷基衍生物。不饱和烷基是指含有一个或多个双键或叁键的烷基，优选是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异丙戊基、2-丁二烯基、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯)基、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其高级同系物和异构体。
可选择地在通式(I)或通式(Ia)化合物中的烷基可被一个或多个取代基R’取代，优选被卤素取代。
R’分别是H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R”分别是氢、卤代烷基、羟烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨烷基；环烷基是指含有3～8个碳原子的非芳环系，其中环中的一个或多个碳原子可被基团X取代，X按如上所定义的。
烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定义的。
烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定义的。
羟烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定义的。
卤代烷基是指被1～5个优选为3个卤原子取代的烷基，烷基按如上所定义的；优选为CF3。
卤代烷氧基是指被1～5个优选为3个卤原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定义的；优选为OCF3。
羟烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定义的。
烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定义的。
氨烷基是指H2N-烷基、单烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定义的。
卤素是指氯、溴、氟或碘，优选为氟。
芳基优选是指含有5～15个碳原子的芳基，特别是指苯基。可选择地，芳基可被一个或多个取代基R’取代，R’按如上所定义的，优选被卤代烷氧基取代。
芳烷基是指被1～3个优选为1个芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定义的。
杂芳基是指至少含有一个杂原子如O、N、S的5-或6-员杂环。杂环可以和其它环稠合。例如杂环可以选自2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-1，2，4-噁二唑基、5-1，2，4-噁二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-噁二唑基、4-1，2，5-噁二唑基、4-1，2，5-噁二唑基、3-1，2，5-噻二唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-1，2，5-噻二唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并-[b]-呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉，或者优选的是3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基。可选择地，杂环基可被一个或多个取代基R’取代，R’按如上所定义的。
E可选择地包括被一个或多个取代基R’取代的烷基，其中烷基按如上所定义的；或可选择地被一个或多个取代基R’取代的环烷基；如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；或碳环芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、蒽基，特别是1-蒽基、2-蒽基；及杂环芳基，如N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基-、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基及5-噁唑基。E也包括稠多芳环系，如9H-噻吨-10，10-二氧化物，其中碳环芳环或杂芳环与一个或多个杂芳环稠合。
本发明也提供一种药物组合物，其含有通式(I)化合物或通式(Ia)化合物，该通式(I)化合物包括权利要求1所放弃的化合物，可是自由形式或是药物可接受的盐及生理功能衍生物的形式，并含有药物可接受的稀释液或其载体。
本文所用的术语“生理功能衍生物”指本身不具药物活性但是可在体内即在以此化合物给药的受试者体内转化成药物活性形式的化合物。生理功能衍生物的例子是诸如本发明下面所公开的那些前药。
另一方面，本发明也提供一种治疗或预防疾病的方法，其中对抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)有优势，该方法包括将有效量的通式(I)或通式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐或其生理功能衍生物给药。
本发明也涉及通式(I)或通式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐或其生理功能衍生物在制备用于预防和治疗疾病的药物中的用途，其中嘧啶生物合成的抑制作用是有益的。
此外，本发明提供制备本发明化合物的方法，如所需要的通式(I)或通式(Ia)的酰胺。
合成通式(I)或通式(Ia)酰胺的第一种方法包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反应的步骤。
本发明制备通式(I)或通式(Ia)化合物的第二种方法包括使通式(IV)的胺和通式(V)或通式(Va)的芳基硼酸(HO)2B-E-[Dm-(CHR3)n]q-Y反应的步骤[M.P.Winters，Tetrahedron Lett，39，(1998)，2933-2936]。
本发明制备通式(I)或通式(Ia)化合物的第三种方法包括使通式(VI)的卤素衍生物和通式(VII)或通式(VIIa)的芳基硼酸反应的步骤[N.E.Leadbeater，S.M.Resouly，Tetrahedron，55，1999，11889-11894]。Q是卤素，如氯、溴、氟或碘，优选为溴。
本发明制备通式(I)[r＝0]或通式(Ia)[r＝0]化合物的第四种方法包括使通式(III)的胺和通式(VIII)的化合物反应的步骤[Bew，J.Chem.Soc.1955，1775-1777]。
在通式(I)的化合物中，非芳环系A含有五个碳原子。在通式(Ia)的化合物中，非芳环系A含有4、6、7或8个碳原子，优选为6个碳原子。如通式(I)或通式(Ia)所示，环系A至少包括一个位于CZ1和CZ2-取代基之间的双键。在优选实施方案中，本发明的化合物仅含有这种双键。在两个或多个双键的情况下，这些双键不是共轭的。在环系A中的一个或多个碳原子可被基团X取代，其中X选自S、O、N、NR4、SO或SO2。在一个优选实施方案中，一个碳原子被基团X＝S或X＝O取代。在更优选的实施方案中，没有碳原子被基团X取代。
在其它优选实施方案中，在通式(I)的化合物中，A是1-环戊烯基-1，2-、2，5-二氢-噻吩基-3，4-、2，5-二氢-呋喃基-3，4-、2，5-二氢-1H-吡咯基-3，4-、2，5-二氢-1-甲基-吡咯基-3，4-、2，5-二氢-1-乙基-吡咯基-3，4-、2，5-二氢-1-乙酰基-吡咯基-3，4-、2，5-二氢-1-甲基-磺酰基-吡咯基-3，4-。
在其它优选实施方案中，在通式(Ia)的化合物中，A是1-环丁烯基-1，2-、1-环己烯基-1，2-、1-环庚烯基-1，2-或1-环辛烯基-1，2-。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D是O、S、SO2、NR4或CH2。当m＝1时，D优选是S或更优选是O。
在其它优选实施方案中，在通式(I)的化合物中，m和q是0，Y是氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、环烷基或E，优选是F、CF3、OCF3，是可选择地被一个或多个取代基R’取代的苯基，更优选是可选择地被一个或多个F、Cl、甲氧基、CF3或OCF3取代的苯基。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R1分别是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或烷基，R1优选是H。
在通式(I)的化合物中，R2是H、OR6或NHR7，优选是OH或OR6。
在通式(Ia)的化合物中，R2是H或OR6，优选是OH或OR6。
在优选实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R6是苯甲酰氧甲基、异丁酰氧甲基、4-氨基丁酰氧甲基、丁酰氧甲基、1-(丁酰氧)乙基、1-(丁酰氧)-2，2-二甲丙基、1-二乙基膦酰氧乙基、2-(2-甲氧乙氧)-氧酰氧甲基、p-氨基苯甲酰甲基、烟酰氧甲基、新戊酰氧甲基、戊二酰氧甲基、[2-(2-甲氧乙氧)乙氧]-乙酰氧甲基、2-(吗啉基-4)-乙基、1-二乙基膦酰氧甲基。
在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，R3是H、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-环烷基、卤素、氨烷基、烷氨基、羟氨基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、杂芳基、烷硫基、S-芳基、S-环烷基、芳烷基，优选为H。
在通式(I)或通式(Ia)中，R4是H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
在通式(I)或通式(Ia)中，R8是氢或烷基，优选是H或甲基。
在通式(I)或通式(Ia)中，Z1和Z2各自分别是O、S或NR5，优选二者都是O。
在通式(I)中，Y是氢、卤素、烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取的E、取代或未取代的O-E、取代或未取代的O-烷芳基、取代或未取代的O-芳烷基，在所述取代的情况下，优选烷基-、环烷基-、芳基的一个或多个氢原子被卤素取代。Y也可以是
其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p按如上所定义的。优选的Y是E，更优选地Y是可选择的取代苯基。
在通式(Ia)中，Y是E，优选地Y是可选择的取代苯基。
在通式(I)或通式(Ia)中，E是可选择地被一个或多个取代基R’取代的烷基或环烷基，或者E是单环或多环取代的或未取代的环系，该环系至少含有一个芳环并可含有一个或多个选自S、O、N、NR4、SO或SO2的基团X。在优选实施方案中，E是单环芳环，或是芳二环，或是三环环系，或是环烷基。在环系中的碳原子被取代的情况下，优选一个、两个或三个碳原子被如上所定义的基团X取代。
在通式(I)或通式(Ia)中，优选地E是可选择地被一个或多个取代基R’取代的苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。
在本发明的优选实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，E是可选择地被一个或多个取代基R’取代的苯基，或是可选择地被一个或多个取代基R’取代的环烷基。
在通式(I)或通式(Ia)中，优选的取代基R’是硝基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、烷基或芳基，更优选地R’是Br、F、Cl、CF3、OCF3或甲氧基。
在通式(I)或通式(Ia)中，优选的杂芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基或噁唑基。
在本发明特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是碳环非芳环系，Y是H或F，E是或者未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是碳环非芳环系，E和Y分别是取代或者未取代的亚苯基和苯基。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(这样m＝1)，R3是H(这样n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳环非芳环系。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(这样m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳环非芳环系。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(这样m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是碳环非芳环系。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳环系，其中一个碳原子被O取代，Y是H或F，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳环系，其中一个碳原子被O取代，E和Y分别是取代或者未取代的亚苯基和苯基。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(这样m＝1)，R3是H(这样n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳环系，其中一个碳原子被O取代。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(这样m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳环系，其中一个碳原子被O取代。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(这样m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳环系，其中一个碳原子被O取代。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳环系，其中一个碳原子被S取代，Y是H或F，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，q＝0，r＝1，A是非芳环系，其中一个碳原子被S取代，E和Y分别是取代或者未取代的亚苯基和苯基。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(这样m＝1)，R3是H(这样n＝1)，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳环系，其中一个碳原子被S取代。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝O(这样m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳环系，其中一个碳原子被S取代。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，在通式(I)或通式(Ia)的化合物中，D＝S(这样m＝1)，n＝0，q＝1或2，r＝1，E是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亚苯基，Y是未取代或者被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，A是非芳环系，其中一个碳原子被S取代。
在通式(I)中，q是0～10，优选q是0、1或2。如果q是1并且n是0或1，那么D优选是O(这样m＝1)并且r＝1。
本发明优选的化合物是2-(联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲基-苯基-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(二苯甲基-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苄氧基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-硝基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(10，10-二氧代-9，10-二氢-10λ6-噻吨基-2-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-三氟-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-戊酸、4-(3-氟-苄基氨基甲酰基)-2-甲基-戊酸；2-甲基-4-[4-(4-硝基-苯磺酰基)-苯基氨基甲酰基]-戊酸、2-[N’-(联苯基-4-羰基)-肼基羰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-苯氧基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、3-(联苯基-4-氨基甲酰基)-丙烯酸、2-苯基氨基甲酰基-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、4-羟基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡啶-2-羧酸、2-(2-乙氧基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、6-硝基-N-(4-三氟-甲基-苯基)-邻氨甲酰苯甲酸、2-(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、3-[(2-羧基-环戊烯基-1-羰基)-氨基]-5-硝基-苯甲酸、2-(3-甲基磺酰基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-对苯二甲酸、4-[(2-羧基-环戊烯基-1-羰基)-氨基]-邻苯二甲酸、2-(4-乙酰氨基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-乙酰基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氨基-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4-三氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4，5-四氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-五氟苯基氨基甲酰基-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，4，6-四氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，4-二-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，4，6-三氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，6-二氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3-二氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-吡嗪-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-5，6-二氢-[1，4]二噻烯-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-7-氧杂-双环[2.2.1]-5-庚烯-2-羧酸、3-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-异烟酸、2-(4-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-环丁烷-羧酸、2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(嘧啶基-2-氨磺酰基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-甲基-异噁唑基-3-氨磺酰基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-苄氧基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯磺酰基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5，6-二氢-4H-环戊烷[c]吡咯-1，3-二酮、2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-庚基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯乙烯基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-m-甲苯磺酰基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6，2’，3’，4’，5’，6’-壬氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯基氨基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(联苯基-4-氨基甲酰基)-环己烷羧酸、6-(联苯基-4-氨基甲酰基)-环己烯-3-羧酸、2-(2’-氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-三氟甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-氯-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氯-联苯基-3-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’，4’-二氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙酰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-乙氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’，4’-二甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’，4’-二甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-苯氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-三氟甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-三氟甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺酰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-氯-噻吩基-2)-苯基-氨基甲酰基-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-噻吩-2-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并呋喃基-2-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并[b]噻吩基-2-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-噻吩基-3-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-甲基磺酰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氟-4-噻吩基-3-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(5-氯-噻吩基-2)-2-氟-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并呋喃基-2-2-氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯并[b]噻吩基-2-2-氟-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-二氟-苄基氨磺酰基)-苯基氨基甲酰基[-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-乙氧基-3-氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-3-氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3’，4’-二-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2’，4’-二-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-苯氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙酰基-3-氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3’-三氟甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-三氟甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、4-[(2-羧基-环戊烯基-1-羰基)-氨基]-4’-苯氧基-联苯基-3-羧酸甲酯、4-(联苯基-4-氨基甲酰基)-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸、2-(3’-氰基-3-氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[2-氯-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-3’-氰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-苯氧基-联苯基4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-苯氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-2-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲氧基-3-三氟甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-3’-氰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-甲基磺酰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-4’-氰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-氰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氰基-3-氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-氰基-3-三氟甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺酰基-3-三氟甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-苯氧基-3-三氟甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-氰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲氧基-2-甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-甲基-4’-苯氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氰基-2-甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴-4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[3，5-二溴4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-3’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，3’-二氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-吡啶基-3-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4’-甲基磺酰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺酰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-3-甲基-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[2-氰基-4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-4-吡啶基-3-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氟-4-吡啶基-3-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-4’-甲基磺酰基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(6-甲氧基-吡啶基-3)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-甲基磺酰基-2-甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、4-[(2-羧基-环戊烯基-1-羰基)-氨基]-联苯基-3-羧酸甲酯、4-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基氨基甲酰基)-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸、4-(2’-氯-联苯基-4-氨基甲酰基)-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸、2-[(联苯基-2-甲基)-氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯氧基-苄基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[(联苯基-4-甲基)-氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4’-(2-羧基环戊烯基-1-羰基氨基)-3，3’-二-甲氧基联苯基-4-氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、4-(3，5-二氟-3’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸、4-[3，5-二溴-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸、环戊1-烯基-1，2-二羧酸单-联苯基-4-酯、2-(4-苄氧基-3-氯-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[3-氯-4-(2-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-苯基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、12-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄基氧)-苯基氨基甲酰基-环戊烯基-1-羧酸、2-(联苯基-4-甲基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4’-氟-3，3’-二甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5，4’-三氟-3’-甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-氟-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，2’-二甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-氯-3-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-甲氧基-3’-三氟甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-氟-3-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，2’，4’-三甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-3-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，3’-二甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氟-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3-氯-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2-氯-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-3-三氟甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2，3，5，6-四氟-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-3-甲基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氯-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[2-(4-氯-3，5-二甲基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(2，4-氟-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-乙氧基-3，5-二氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3’-乙氧基-3，5--二氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-3’-三氟甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5，2’-三氟-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-2’，4’-二甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(2’-甲氧基-3-硝基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸、2-(3，5-二氟-2’-甲氧基-联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸。
本发明所用的通式(I)或通式(Ia)的化合物可和无机或有机酸或碱形成盐。例如，此类盐的例子是碱金属盐或铵盐，特别是钠和钾盐。
通式(I)或通式(Ia)的化合物可通过各种方法制得，包括在JP-A-50-121428中所述的方法。在本发明方法的优选实施方案中使用下面的两个合成方法。
方法1第一步从R.N.Mc Donald and R.R.Reitz，J.Org.Chem.37，(1972)2418-2422所公开的相应的α，α’-二溴烷二羧酸制得环烯-1，2-二羧酸。环戊烯-1，2-二羧酸也可从大量的庚二酸制得[D.C.Owsley und J.J.Bloomfield，Org.Prep.Proc.Int.3，(1971)61-70；R.Willsttter，J.Chem.Soc.(1926)，655-663]。
通常可通过氰化合成来合成在环系中或环系上取代的二羧酸[ShWu-Jiüan Lee et.al.，Bull.Inst.Chem.Academia Sinica Number 40，(1993)，1-10 or B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.13，1948，123-133；and B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.12，1947，328-332；L.A.Paquette et.al.，J.Org.Chem.Soc.97，(1975)，6124-6134]。
然后通过将二羧酸与醋酸酐反应使其转化成相应的酸酐[P.Singhand S.M.Weinreb，Tetrahedron 32，(1976)，2379-2380]。
在V.A.Montero at al.，J.Org.Chem.54，(1989)，3664-3667；P.tenHaken，J.Heterocycl.Chem.7，(1970)，1211-1213；K.Alder，H.Holzrichter，J.Lieb.Annalen d.Chem.524，(1936)，145-180；K.Alder，E.Windemuth，J.Lieb.Annalen d.Chem.543，(1940)，56-78；and W.Flaig，J.Lieb.Annalen d.Chem.568，(1950)，1-33中公开了制备通式(II)的不同酸酐的其它方法。
然后这些酸酐与通式(I)或通式(Ia)所需要的酰胺相对应的胺反应。通过使用在J.V.de Julian Ortiz et al.，J.Med.Chem.42，(1999)，3308中公开的反应条件(实施例中的设计路线A)或通过使用4-二甲基氨基吡啶(实施例中的设计路线B)可实现此反应。
方法2通式(I)或通式(Ia)的酰胺也可通过使通式(IV)的胺和通式(V)的芳基硼酸反应而合成[M.P.Winters，Tetrahedron Lett，39，(1998)，2933-2936]。
通常通过钯偶联可合成二芳胺[G.W.Kabalka et al.，Chem.Commun.，(2001)，775；A.Demeter，Tetrahedron Lett.38；(1997)，5219-5222；V.Snieckus，Chem.Commun.22，(1999)，2259-2260]。
方法3通式(I)或通式(Ia)的酰胺也可通过使通式(VI)的卤素衍生物和通式(VII)或通式(VIIa)的芳基硼酸反应而合成[N.E. Leadbeater，S.M.Resouly，Tetrahedron，55，1999，11889-11894]。
方法4通式(I)[r＝0]或通式(Ia)[r＝0]的化合物可通过使通式(III)的胺和通式(VIII)的化合物反应而合成[Bew，J.Chem.Soc.1955，1775-1777]。
本发明的化合物可用于各种人类或动物疾病中，优选是人类疾病，其中嘧啶新陈代谢的抑制作用是有益的。此类疾病是-纤维症、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病，特别是关节病-各种形式的风湿病-急性免疫障碍或紊乱，如败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、急性呼吸困难综合症、中风、再灌注损伤、CNS损伤、严重形式的敏感症、移植物抗宿主和宿主抗移植物反应、alzheimer病或pyresis病、心血管再狭窄、慢性肺炎、硅肺病、肺肉瘤、骨吸收病。这些免疫障碍也包括免疫体系所需要的调节和抑制。
-所有类型的自体免疫病，特别是类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、多发性硬化症、胰岛素相关糖尿病、非胰岛素相关糖尿病、红斑狼疮、溃疡性结肠炎、Morbus Crohn、发炎性肠疾病及其它慢性炎症、慢性痢疾；-皮肤病，如牛皮癣-进行性视网膜萎缩症-所有感染，包括机会感染。
本发明的化合物及由此制得的药物通常可用于治疗细胞增殖紊乱、治疗或预防免疫性疾病或病症(例如炎症、神经免疫性疾病、自体免疫性疾病等)。
本发明的化合物也可用于开发免疫调节和抗炎药物，或者更普遍地用于治疗疾病，其中嘧啶生物合成的抑制作用是有益的。
本发明的化合物也可用于治疗由恶性细胞增殖引起的疾病，如各种形式的血液癌和固形癌。因此本发明的化合物及由此制得的药物通常可用于调节细胞活性、细胞增殖、细胞存活、细胞分化、细胞周期、细胞成熟及细胞死亡或引起全身性新陈代谢变化，如糖、脂质或蛋白质新陈代谢的变化。它们也可用于加强细胞发育，包括在例如由毒剂、辐射、免疫治疗、发育缺陷、营养不良、吸收不良、免疫失调、贫血症等引起的细胞缺失或破坏后血细胞的繁殖和发育(预血细胞生成作用)，或者可对组织发育和退化提供治疗控制，及对细胞、组织维护和血细胞自我平衡提供治疗性变体。
这些疾病和病症包括但不限于癌症，如血液癌(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或固形瘤(例如胸部、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、直肠、泌尿生殖器、胃肠、皮肤、胰腺、大脑、子宫、盲肠、头和颈、卵巢、恶性黑素瘤、星细胞瘤、小细胞肺癌、神经胶质瘤、基底和鳞状细胞癌、肉瘤如卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和骨肉瘤)，涉及T-细胞障碍的治疗，如再生障碍性贫血和DiGeorge综合症、Graves’病。
此前发现来氟米特可抑制HCMV在细胞培养中的复制。在发达国家中眼疱疹是感染性失明最普通的原因。仅在美国每年就约有50,000病例，其中90％是原发感染复发症。抗病毒药和皮质类固醇可治疗复发症。另一种疱疹病毒细胞巨化病毒是需要帮助患者的视网膜损伤和失明最普通的原因。本发明的化合物可单独使用或与其它的抗病毒药如Ganciclovir和Foscarnet混合使用以治疗此类疾病。
本发明的化合物也可用于治疗由人类及动物中的原生动物感染所引起的疾病。此类兽或人类病原原生动物优选是Apicomplexa(顶复门)或Sarcomastigophora(肉足鞭毛门)的细胞内活性寄生虫，特别是锥体虫、疟原虫、利什曼虫、巴贝西虫、泰氏梨形虫、隐孢子虫、Sacrocystida、变形虫、双孢子球虫和毛滴虫。这些活性物质或相应的药物特别适于治疗由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引起的Malaria tropica、由间日疟原虫(Plasmodium vivax)或卵形疟原虫(Plasmodium ovale)引起的Malariatertiana、由三日疟原虫(Plasmodium malariae)引起的Malaria quartana。它们也适于治疗由弓浆虫(Toxoplasma gondii)引起的弓形体病、例如由贝氏孢子球虫(Isospora belli)引起的球虫病、由猪人肉孢子虫(Sarcocystissuihominis)引起的肠内肉孢子虫病、由痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)引起的痢疾、由隐孢子虫(Cryptosporidium Parvum)引起的隐包子虫病、由Trypanosoma cruzi引起的Chargas’病、由Trypanosoma bruceirhodesiense或gambiense引起的昏睡病、皮肤和内脏及其它形式的利什曼病。它们也适于治疗受兽类病原原生动物感染的动物，例如Theileria parva这种病原体引起的牛东海岸热(bovine East coast fever)、Trypanosomacongolense congolense或Trypanosoma vivax vivax、Trypanosoma bruceibrucei这种病原体在非洲引起的那加那牛病(Nagana)、Trypanosoma bruceievansi引起的Surra、Babesia bigemina这种病原体在牛和水牛中引起的德克萨斯牛瘟(Texas fever)、Babesia bovis这种病原体引起的欧洲牛巴贝西虫病(european bovine Babesiosi)和狗、猫、绵羊的巴贝西虫病(Babesiosi)、Sarcocystis ovicanis和ovifelis病原体在统筹兼顾、牛、猪中引起的Sarcocystiosis、Cryptosporidia病原体中和鸟中引起的隐孢子虫病(Cryptosporidioses)、Eimeria和Isospora属病原体在兔、牛、绵羊、山羊、猪、鸟中特别是在小鸡和火鸡中引起的球虫病(Coccidiosis)。本发明化合物的用途特别优选用于治疗Coccidiosis或Malaria感染，或用于制备治疗这些疾病的药物或饲料。这种治疗可是预防性或治疗性的。本发明的化合物在治疗疟疾时可以和其它的抗疟疾药物混合使用。
本发明的化合物还可用于病毒感染或例如由Pneumocystis Carinii引起的其它感染。
通式(I)或通式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐能够以其本身作为药物、与另一种化合物的混合物、或允许肠内或肠胃外使用并且除了通常药物无害的赋形剂和添加剂外至少还含有一种有效剂量的通式(I)或通式(Ia)的化合物或其盐作为活性成分的药物制剂形式给药至动物，优选是哺乳动物，特别是人类、狗和小鸡。通式(I)或通式(Ia)的化合物也能以其盐的形式给药，其可通过使各自化合物与生理可接受的酸和碱反应而得到。
药物可以口服给药，例如以药丸、片剂、包衣片、糖衣片、硬或软凝胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂或悬浮液、或气溶胶混合物的形式给药。然而也可直肠给药，例如以栓剂形式，或肠胃外给药，例如以注射剂或浸剂形式，或皮肤给药，例如以油膏、药膏或酊剂形式。
除了通式(I)或通式(Ia)的活性化合物外，药物组合物还可包括习惯上通用的惰性载体材料或赋形剂。从而药物组合物也可包括添加剂，例如填充物、增充剂、分解剂、粘合剂、滑动剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、缓冲物及其它溶剂或增溶剂或可实现保存作用的试剂、及用于改变渗透压的盐、涂层剂或抗氧化剂。其也可包括两种或更多种通式(I)或通式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐及其它治疗活性物质。
这样本发明的化合物能够仅以一种物质的形式或与其它活性化合物组合的形式使用，例如与已公知的用于治疗前述疾病的药物混合，从而在后者的情况下，观察到有利的附加增强作用。给药至人体的适宜量是5～500mg。
为制备药物制剂，可使用药物上惰性的无机或有机赋形剂。为制备药丸、片剂、包衣片、硬凝胶胶囊，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软凝胶胶囊和栓剂中的赋形剂例如是脂肪、石蜡、半固态和液态多元醇、天然或硬化油等。用于制备溶液和糖浆的适合赋形剂例如是水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多元醇等。用于制备注射溶液的适合赋形剂例如是水、醇、甘油、多元醇或蔬菜油。
剂量可在大范围内变化并需适于每个个体病例的个体病症。对于上述用途而言，适宜的剂量根据给药方式、欲治疗的特定疾病及所需要的效果而变化。然而一般而言，以每千克动物体重约1～100mg的剂量可得到令人满意的结果，优选是1～50mg/kg。对于较大哺乳动物例如人类适合的剂量为约10mg～3g/天，可适宜一次给药、以每天2～4次的分剂量给药或以连续释放形式给药。
一般而言，在本发明优选的给药形式口服给药的情况下，对于每个人类个体适宜的日剂量约为10mg～5000mg，优选为50～500mg。在以其它形式给药的情况下，日剂量是在相似的范围内。
通式(I)或通式(Ia)的化合物也可用作前体(前药)形式或适宜的变化形式，其可在体内释放活性化合物。诸如优选实施方案的R6那样的前体可例如通过用酯基掩蔽自由酸基而制得，然后其在体内反转成自由酸基[F.W.Sum et.al.Bioorg. & Med.Chem.Lett.9(1999)，1921-1926；AdaRephaeli et.al.Drug Development Research 50(2000)379-391；H.Ishikawa，Current Med.Chem.6(1999)，575-597]。此外诸如优选实施方案的R5那样的前体可例如通过用羟基掩蔽脒而制得，然后其在体内反转成自由脒[R.M.Scarborough，J.Med.Chem.43，19，(2000)，3454-3473]。
通过下面的非限制性实施例、表1和
图1进一步阐明本发明。
图1表明以100μM浓度使用的2-(联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸引起的人类淋巴细胞增殖的下降。
下面的实施例表明本发明化合物的合成实施例，并验证它们的DHODH抑制作用。
实施例1.通式(I)的化合物的合成通过合成路线(A)或路线(B)得到通式(I)的化合物。胺是从Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Grünwalder Weg 30，D-82041 Deisenhofen，Maybridge，plc Trevillet，Tintangel，Cornwall PL34 OHW，England购得，或通过常规方法合成二芳胺。
4-氨基苯基苄基醚的合成搅拌p-硝基苯酚(5mmol)、NaOH(7.5mmol)、水(10ml)、异丙醇(10ml)、CH2Cl2(15ml)、Et3N+CH2PhCl-(1.4mmol)和苄基氯(5.8mmol)的混合物2天。分离出下层，用Na2CO3溶液洗涤，然后用水洗涤，蒸发至干，产率60％。在60-70℃的温度下搅拌回流Fe粉(1.3g)、水(3ml)、AcOH(0.25ml)、NH4Cl(0.08g)、乙醇(5ml)、硝基化合物(5.2mmol)的混合物2小时。过滤掉铁氧化物沉淀，用30ml乙醇洗涤。将混合液体蒸发至干。残余物用水稀释，过滤，用水洗涤，在＜70℃的温度下干燥，从CCl4和正己烷中重沉淀。产率50％。
二芳胺合成的常规方法常规方法I在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)和水(1ml)的混合物中溶解芳基溴(100mg，1eq)、芳基或杂芳基硼酸(1.2eq，0.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.03eq)、碳酸铯(1.5eq)。搅拌下将混合物回流16h。然后将混合物冷至室温。分离水相和有机相后，用EtOAc洗涤水相，浓缩有机相，然后用制备性薄层色谱(Merck，20×20cm，硅胶60 F254，1mm)纯化，洗脱液为(正己烷EtOAc，82)。
常规方法II在正丁醇(1eq)中研磨芳基硼酸(2.5eq)、钯黑(0.25eq)、氟化钾(6.5eq)、4-碘苯胺(1eq)，并搅拌回流8小时。过滤反应混合物，真空除溶剂，用硅胶色谱纯化残余物，洗脱液为己烷EtOAc(7∶3)。
通式(I)化合物合成的常规方法合成路线(A)将相应胺(1eq)的溶液缓慢地加到60℃二羧酸(1eq)的甲苯溶液中。在此温度下搅拌混合物1小时，然后冷至室温并过滤。用2M HCl洗涤沉淀，然后用乙醇∶水(1∶1)重结晶。用HPLC-质谱法表征由此得到的酰胺。合成路线(B)将相应胺(1eq)的干二氯甲烷溶液缓慢地加到室温二羧酸酐(1eq)和4-二甲基氨基吡啶(1eq)的干二氯甲烷溶液中。16小时后，真空蒸发浓缩混合物。残余物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的残余物是相应的酰胺，并用HPLC-质谱法表征。
合成路线(C)将相应胺(1eq)的干二氯甲烷溶液缓慢地加到室温二羧酸酐(1eq)的干二氯甲烷溶液中。16小时后，真空浓缩混合物。得到的残余物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的残余物是相应的酰胺，并用HPLC-质谱法表征。
按如上所述的方法A和方法B合成了化合物1和化合物2。按照方法C合成了化合物13到化合物52。按照方法B合成了所有其它的化合物。
实施例(化合物1)(合成路线A)将117mg(0.5mmol)4-苄氧基苯胺的1ml甲苯溶液缓慢地加到60℃69mg(0.5mmol)5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]呋喃1，3-二酮的2ml甲苯溶液中。在此温度下搅拌混合物1小时，然后冷至室温并过滤。用2M HCl洗涤沉淀，然后用乙醇/水(1∶1)重结晶，制得产品158mg(85％)。(化合物2)(合成路线A)将8.6g(51mmol)联苯基-4-胺的50ml甲苯溶液缓慢地加到60℃7.0g(51mmol)5，6-二氢-4H-环戊烷并[c]呋喃1，3-二酮的50ml甲苯溶液中。在此温度下搅拌混合物1小时，然后冷至室温并过滤。用2M HCl洗涤沉淀，然后用乙醇/水(1∶1)重结晶，制得产品14g(91％)。(化合物47)(合成路线C)将2，5-二氢呋喃-3，4-二羧酸(1eq)溶解在干二氯甲烷中，然后加入醋酸酐(10eq)。室温搅拌混合物15小时。真空除溶剂。向固体产物中加入苯胺(1eq)，并用干二氯甲烷溶解。室温搅拌混合物15小时。真空除溶剂，产物用乙醇/水(1∶1)结晶，产率75-90％。
(化合物49)(合成路线C)按照合成路线C合成4-(联苯基-4-氨基甲酰基)-2，5-二氢噻吩-3-羧酸(1eq)，并和3-氯过氧化苯甲酸(10eq)溶解在二氯甲烷。室温搅拌混合物5小时。分离溶剂后，产物用乙醇/水(1∶1)结晶，产率51％。
2，5-二氢噻吩-3，4-二酸酐的合成将4-氧代四氢噻吩-3-羧酸甲酯(4g，25mmol)的甲醇溶液(7ml)冷至0℃，并向其中加入氰化钾(1.68g，30mmol)的水溶液(10ml)。用乙酸(1.5ml，25mmol)酸化混合物，并在0℃下搅拌混合物8小时。然后用H3PO4酸化混合物，用盐水(50ml)稀释，再用CH2Cl2(4×30ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩得到4-氰基-四氢噻吩-3-羧酸甲酯，产率75％。
在乙酸(10ml)和浓HCl(15ml)的混合物中回流4-氰基-四氢噻吩-3-羧酸甲酯(3.5g，18.7mmol)20小时。溶液用水(50ml)稀释，然后用活性碳净化。过滤反应混合物，减压浓缩。残余物用水(30ml)溶解，再次浓缩。用丙酮研磨固体残余物，用氯化铵过滤，真空浓缩，制得3-羟基-四氢噻吩3，4-二羧酸4-甲酯，产率80％。
回流3-羟基-四氢噻吩-3，4-羧酸4-甲酯(2.87g，14.9mmol)的醋酸酐(20ml)溶液4h。过滤反应混合物，减压浓缩。用Na2SO4干燥，真空浓缩。用苯重结晶固体产物，制得2，5-二氢噻吩-3，4-二酸酐，产率26％。2，5-二氢呋喃3，4-二羧酸的合成在甲苯中将2.3g(0.1mol)的钠研磨成粉，用75ml乙醚取代溶剂。在搅拌下将11ml(0.1mol)乙醇酸甲酯加到混合物中直到氢气释放终止。将10ml(0.12mol)经蒸馏的丙烯酸甲酯的50ml DMSO溶液加到蒸馏乙醚后剩余的干钠衍生物中，同时使反应保持在4℃的温度。15分钟后，室温下再搅拌溶液30-40分钟，然后加入4℃的含水H2SO4，用乙醚萃取。用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后减压蒸馏除乙醚，制得4.5g(31％)4-氧代-四氢呋喃3-羧酸甲酯。
搅拌下向4℃3.9g(60mmol)KCN的5.5ml水溶液中加入2.9g(20mmol)4-氧代-四氢呋喃3-羧酸甲酯的乙醚(26ml)溶液。将3.5ml H2SO4(18N)加到盐的沉淀物中，并搅拌16小时。然后分离有机溶液，用苯洗涤盐两次，用硫酸钠干燥，然后浓缩，制得4-氰基-四氢呋喃3-羧酸甲酯。
将4-氰基-四氢呋喃3-羧酸甲酯溶解在4.9ml吡啶中，在4℃的温度下在氮气下于90分钟内用4.4ml(60mmol)SOCl2处理。将生成的溶液加热至室温，搅拌6小时，然后加入40ml 4℃的水，再用苯萃取。将萃取混合物干燥，真空浓缩，制得4-氰基-2，5-二氢呋喃3-羧酸甲酯，产率90％。
在6ml浓HCl中回流1.1g 4-氰基-2，5-二氢呋喃3-羧酸甲酯3小时。溶液在5℃下过夜。然后过滤掉沉淀(0.55g)，真空蒸发水溶液，残余物用EtOAc处理。干燥有机溶液，真空蒸发，制得0.4g沉淀。用硅胶纯化沉淀混合物，制得2，5-二氢呋喃-3，4-二羧酸(0，8g)。
1a.通式(Ia)化合物的合成按照方法B所述的合成化合物11。
2.DHODH活性的抑制作用分析标准分析混合物含有50μM Decyclo ubichinone、100μM二氢乳清酸、60μM 2，6-二氯靛酚及20mU DHODH。所用重组酶的体积活度是30U/ml。在30℃下在50mM TrisHCl(150mM KCl 0.1％Triton X-100，pH 8.0)中以最终1ml的体积进行测量。混合组分，通过加入二氢乳清酸启动反应。然后利用分光光度法测量2分钟内在600nm处的吸收减少来跟踪反应过程。
在标准分析中用其它可变化量的抑制剂进行抑制性研究。为测定IC50值(达到50％抑制作用时所需要的抑制剂浓度)，至少应用五种不同的抑制剂浓度。
用Prof.M.Lffler，Marburg，Germany[M.Lffler，Chem.Biol.Interact.124，(2000)，61-76]提供的重组人及重组大鼠的DHODH进行这些研究。
作为参照使用来氟米特A77-1726(化合物12)的活性新陈代谢[Jckelet.al.Biochemical Pharmacology 56(1998)，1053-1060]。
抑制分析的结果表明在下面的表1中。从IC50值的对比可看出，本发明所用的化合物与来氟米特的活性新陈代谢相比不仅对人类酶具有可比较或更好的抑制活性，而且对人类酶具有较高的特异性。
3.人类T-细胞增殖分析从当地红十字会得到健康捐赠者的血沉棕黄层，根据制造商推荐的协议利用AccuspinTMSystem-Histopaque-1077(Sigma)从这些人体中分离出单核细胞(MNC)。将细胞以5×104或1×105细胞/孔的密度接种于96孔平底培养板中，孔中含有用10％的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素补充的RPMI 1640。用1μg/ml植物凝集素(PHA，Sigma)或20nMPMA(佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯)/10μM离子霉素(Calbiochem)激活细胞，并培养最终体积为100μl的测试化合物48小时。根据制造商提供的淋巴细胞分析协议使用CellTiter 96Aqueous单溶液细胞增殖分析(Promega)测定增殖。
2-(联苯基-4-氨基甲酰基)-环戊烯基-1-羧酸(100μM)可引起人类淋巴细胞增殖下降40％，表明此化合物在体内对DHODH有抑制作用(参见图1)。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物及其盐 其中A是含有五个碳原子的非芳环系，其中环系至少包括一个双键，其中环中的一个或多个碳原子可被基团X取代，其中X选自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中环中的一个或多个碳原子可带有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分别是O、S或NR5；R1分别是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或烷基；R2是H、OR6或NHR7；R3是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、O-芳基、O-环烷基、卤素、氨烷基、烷氨基、羟氨基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、烷硫基、S-芳基或S-环烷基；R4是H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基烷基、酰基甲基、(酰氧)烷基、非对称(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R7是H、烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、环烷基或O-环烷基；R8是氢或烷基；E是烷基、环烷基、或单环或多环取代的或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环；Y是氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、环烷基、单环或多环取代或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；及其中烷基是指饱和或未饱和的烷基，其可选择地被一个或多个取代基R’取代；R’分别是H、-NO2、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；R”分别是氢、卤代烷基、羟烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨烷基；环烷基是指含有3～8个碳原子的非芳环系，其中环中的一个或多个碳原子可被基团X取代，X按如上所定义的；烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定义的；烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定义的；羟烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定义的；卤代烷基是指被1～5个优选为3个卤原子取代的烷基，烷基按如上所定义的；卤代烷氧基是指被1～5个优选为3个卤原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定义的；羟烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定义的；烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定义的；氨烷基是指H2N-烷基、单烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定义的；卤素是指氯、溴、氟或碘；芳基是指含有5～15个碳原子的芳基，可选择地其被一个或多个取代基R’取代，R’按如上所定义的；芳烷基是指被1～3个芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定义的；杂芳基是指至少含有一个选自O、N、S的杂原子的5-或6-员杂环，其可以和其它环稠合，可选择地其可被一个或多个取代基R’取代，R’按如上所定义的；条件是当环A是含有五个碳原子并且在CZ1和CZ2-取代基之间有一个双键的未取代碳环时，其中Z1＝Z2＝O，R2＝OH，r＝1，下面的化合物被排除q＝0；Y＝氢；E＝亚苯基或亚萘基，用一个或两个氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基、2，3-二氟、2，6-二氟、2，3，4-三氟取代的亚苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亚苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亚苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亚苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
2.一种通式(Ia)的化合物及其盐 其中A是含有4、6、7或8个碳原子的非芳环系，其中环系至少包括一个双键，其中环中的一个或多个碳原子可被基团X取代，其中X选自S、O、N、NR4、SO或SO2，其中环中的一个或多个碳原子可带有取代基R1；D是O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2各自分别是O、S或NR5；R1分别是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或烷基；R2是H或OR6；R3是H、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、O-芳基、O-环烷基、卤素、氨烷基、烷氨基、羟氨基、羟烷基、卤代烷氧基、杂芳基、烷硫基、S-芳基、S-环烷基、芳烷基或卤代烷基；R4是H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷芳基、烷氧基烷基、酰基甲基、(酰氧)烷基、非对称(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氢或烷基；E是烷基、环烷基、或单环或多环取代的或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环；Y是单环或多环取代或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10；及其中烷基是指饱和或未饱和的烷基，其可选择地被一个或多个取代基R’取代；R’分别是H、-NO2、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-烷基、-SO2-烷基、-NR”-CO-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨烷基、烷氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、羟烷基、羟烷氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；R”分别是氢、卤代烷基、羟烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨烷基；环烷基是指含有3～8个碳原子的非芳环系，其中环中的一个或多个碳原子可被基团X取代，X按如上所定义的；烷氧基是指O-烷基，烷基按如上所定义的；烷硫基是指S-烷基，烷基按如上所定义的；羟烷基是指HO-烷基，烷基按如上所定义的；卤代烷基是指被1～5个优选为3个卤原子取代的烷基，烷基按如上所定义的；卤代烷氧基是指被1～5个优选为3个卤原子取代的烷氧基，烷氧基按如上所定义的；羟烷氨基是指(HO-烷基)2-N-或HO-烷基-NH-，烷基按如上所定义的；烷氨基是指HN-烷基或N-二烷基，烷基按如上所定义的；氨烷基是指H2N-烷基、单烷基氨烷基或二烷基氨烷基，烷基按如上所定义的；卤素是指氯、溴、氟或碘；芳基是指含有5～15个碳原子的芳基，可选择地其被一个或多个取代基R’取代，R’按如上所定义的；芳烷基是指被1～3个芳基取代的烷基，烷基和芳基按如上所定义的；杂芳基是指至少含有一个选自O、N、S的杂原子的5-或6-员杂环，其可以和其它环稠合，可选择地其可被一个或多个取代基R’取代，R’按如上所定义的。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均为O，且r＝1。
4.如权利要求1所述的化合物，其中r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均为O，r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基，r＝1，且R2是OH或OR6。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2均为O，r＝1，E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基，且R2是OH或OR6。
8.如权利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均为O，且r＝1。
9.如权利要求2所述的化合物，其中r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基。
10.如权利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均为O，r＝1，且E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基。
11.如权利要求2所述的化合物，其中E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基，r＝1，且R2是OH或OR6。
12.如权利要求2所述的化合物，其中Z1和Z2均为O，r＝1，E是苯基、1-萘基、2-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9H-噻吨-10，10-二氧化物或环烷基，且R2是OH或OR6。
13.一种药物组合物，含有权利要求1或权利要求3～7中任意一项所述的化合物，其可是自由形式或是药物可接受的盐及生理功能衍生物的形式，并含有药物可接受的稀释液或载体。
14.一种药物组合物，含有权利要求2或权利要求8～12中任意一项所述的化合物，其可是自由形式或是药物可接受的盐及生理功能衍生物的形式，并含有药物可接受的稀释液或载体。
15.如权利要求1所述的用作药物的化合物，包括如下化合物，其中环A是含有五个碳原子并且在CZ1和CZ2-取代基之间有一个双键的未取代碳环，其中Z1＝Z2＝O，r＝1，R2＝OHq＝0；Y＝氢；E＝亚苯基或亚萘基，用一个或两个氯原子、或用2-甲基、4-甲基、4-甲氧基、4-乙氧基、2，6-二乙基、2-氯-4-甲基、4-溴、4-氰基取代的亚苯基；q＝0；Y＝苯基；E＝亚苯基；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亚苯基；Y＝4-氯苯基；D＝O、S；q＝1；m＝1；n＝1；R3＝H；E＝亚苯基；Y＝4-苯基；D＝O。
16.如权利要求2所述的用作药物的化合物。
17.如权利要求1、权利要求3～7中任意一项所述的通式(I)化合物、生理功能衍生物、其药物可接受的盐在制备用于治疗疾病或治疗性适应症的药物中的用途，所述的通式(I)化合物包括权利要求1所排除的化合物，其中二氢乳清酸脱氢酶的抑制作用是有益的。
18.如权利要求2、权利要求8～12中任意一项所述的通式(Ia)化合物、生理功能衍生物、其药物可接受的盐在制备用于治疗疾病或治疗性适应症的药物中的用途，其中二氢乳清酸脱氢酶的抑制作用是有益的。
19.如权利要求17所述的用途，其中所述的疾病或适应症选自风湿病、急性免疫障碍、自体免疫病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎症、由人类及动物中的原生动物感染所引起的疾病、由病毒感染和Pneumocystis Carinii引起的疾病、纤维症、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病。
20.如权利要求18所述的用途，其中所述的疾病或适应症选自风湿病、急性免疫障碍、自体免疫病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎症、由人类及动物中的原生动物感染所引起的疾病、由病毒感染和Pneumocystis Carinii引起的疾病、纤维症、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病。
21.如权利要求1所述的化合物用于抑制DHODH的用途。
22.如权利要求2所述的化合物用于抑制DHODH的用途。
23.一种制备通式(I)化合物的方法，包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反应的步骤，或使通式(IV)的胺和通式(V)的硼酸反应的步骤，或使通式(VI)的卤素衍生物和通式(VII)的芳基硼酸反应的步骤。
24.一种制备通式(Ia)化合物的方法，包括使通式(II)的酸酐和通式(III)的胺反应的步骤，或使通式(IV)的胺和通式(Va)的硼酸反应的步骤，或使通式(VI)的卤素衍生物和通式(VIIa)的芳基硼酸反应的步骤。R4是H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R5是H、OH、烷氧基、O-芳基、烷基或芳基；R6是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷芳基、烷氧基烷基、酰基甲基、(酰氧)烷基、非对称(酰氧)烷二酯或二烷基磷酸酯；R8是氢或烷基；E是烷基、环烷基、或单环或多环取代的或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环；Y是单环或多环取代或未取代的环系，该环系可含有一个或多个基团X并至少含有一个芳环，或是 m是0或1；n是0或1；p是0或1；r是0或1；及q是0到10。
全文摘要
本发明涉及用作抗炎、免疫调节及抗增殖药剂的通式(I)的化合物或其盐。
文档编号A61K31/277GK1525954SQ02812497
公开日2004年9月1日 申请日期2002年7月9日 优先权日2001年7月10日
发明者波恩德·克拉默, 约翰恩·莱班, 加布里尔·加西亚, 韦勒·泽贝, 莱班, 尔 加西亚, 波恩德 克拉默, 泽贝 申请人:4Sc股份公司