专利名称：灯盏花素缓释片及制备方法
技术领域：
本发明是关于一种用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素缓释片及其制备方法，属于药物领域。
本发明的背景技术如下心脑血管疾病是当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是人类健康的头号杀手。世界卫生组织的统计数字可以说明这一点1.心脑血管系统疾病死亡人数占全部死亡人数的50％2.全球每年大约有2700万人死于心脑血管疾病3.今后25年内每年将有3100万人死于心脑血管系统疾病4.6500万美国人患有一种或多种心脑血管系统疾病5.每4名美国人中就有1名是心脑血管系统疾病患者6.北京市每20分钟就有1人死于心脑血管疾病在过去相当长一段时间内，心脑血管系统疾病在工业发达国家的发病率较世界其他国家或地区高得多，但是，随着经济的发展，上述疾病的发病率在越来越多的发展中国家也呈直线上升之势。
我国心脑血管系统疾病的发病趋势与世界范围内的情况大体相似，呈逐年上升状况。由六十年代的死亡病因第七位跃居首位，每年全国死于心脑血管疾病者约300万人，1000万人因心脑血管疾病致残。
在世界范围内，心脑血管系统药物是发展最为迅速的一类药物。1990年到1993年，心脑血管药物在世界药品市场的销售额增长率平均为9.1％，1994年至2000年间为10％，从1988年起，该类药物一直位居世界药品市场的首位，年销售额已达数百亿美元，所占份额高达22％。
灯盏花素是云南省药物研究所在民间用药的基础上从灯盏花中分离出的一类黄酮类成分，主要含灯盏乙素(为4’，5，6，7-四羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷)、少量灯盏甲素及其他黄酮类成分。从20世纪70年代始，云南省药物研究所、云南生物制药厂等多家单位以其总黄酮为原料制成多种制剂，如灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、灯盏花素片，这些制剂均已成为国家标准，详见下表。
以上制剂已在全国多个省市数百家医院广泛应用于临床治疗多种疾病，并充分肯定了其在防治心脑血管疾病方面显著的疗效。据报道，灯盏花素制剂治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、脑梗塞所致瘫痪等，总有效率达90％以上。
药理研究表明灯盏花素具有以下作用1、增加脑血流量，降低血管阻力，提高血脑屏障通透性。
2、对抗由二磷酸腺苷引起的血小板聚集及高粘滞血症，抑制血栓形成。
3、有效降低脑梗塞患者的血浆粘度、红细胞压积、血小板聚集率和纤维蛋白原，抑制缺血性脑血管病患者的脂蛋白代谢异常。
4、增加心肌营养血量，改善微循环，扩张冠状动脉，减慢心率，降低心肌收缩力，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，抗心肌缺血。
毒理研究表明，灯盏花制剂的安全范围很大，临床应用不良反应亦很少。
近年来的研究发现，心脑血管疾病的发作具有明显的昼夜变化规律，夜间(0-6时)发作次数最少，高峰在7-10时和10-20时。根据这一特点，国外相继研究开发了缓释和控释制剂，在控制病情、防止发病等方面取得了显著效果。
缓控释给药系统是近年来研究最热门的释药系统，在制剂学发展进程中属第二、第三代制剂。缓释制剂是指药物在规定环境中按要求缓慢、非恒速释放，与普通制剂相比，其血药浓度更平稳，峰谷波动更小，可避免由于多次给药使血药浓度超过治疗范围所导致的毒副作用，同时又能较长时间保持在有效的浓度范围内以维持疗效，提高药物的安全性、有效性及适应性，每天用药次数可从3-4次减少为1-2次，大大方便了患者(特别是需长期用药的患者)。
祖国医学中对丸剂有“丸者缓也，舒缓而治之”的记载，可见古代中医药学早已认识到药剂延缓释放可达到平稳持久疗效的目的。但随着药物缓释给药系统的迅速发展，原有的中药缓释理论已难以达到现代中药制剂临床治疗的需要，因此，加快中药缓释制剂的研究开发，是十分必要的。
中药历史悠久，疗效确切，但目前大多数药物制剂还停留在较低阶段，有效成分不清楚，作用机理不明确，质量控制不规范，因而很难被外国人接受。灯盏花素属于有效部位(总黄酮)制剂，可以克服上述缺点，在疗效、质量控制等方面类似西药，且安全性远远高于西药，因此采用先进的制剂技术将其开发成缓释制剂，会更易于打入国际市场。
本发明的目的，就是基于以上考虑，制备了灯盏花素的缓释制剂，有效成分清楚，作用机理明确，质量控制规范，与普通制剂相比，具有药效时间长，每日只需服用1-2次的优点。
可以预见，灯盏花素缓释片研制成功，将会在临床预防、治疗心脑血管疾病等方面发挥巨大的作用，为传统中药打入国际市场奠定基础，必将创造出巨大的社会和经济效益。
本发明的目的是采用如下的技术方案实现的本发明制剂按重量百分比含有如下组分灯盏花素 5～55％辅料 45～95％优选 灯盏花素 15～45％辅料 45～95％其中辅料包括骨架材料、填充剂、润滑剂。
骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料、不可溶骨架材料，片剂中骨架材料可为单用一种，也可以是任意两种混合使用或三种混合使用，从而得到亲水凝胶骨架片、生物溶蚀性骨架片及混合材料骨架片。
上述骨架材料中，亲水凝胶骨架材料包括海藻酸钠、海藻酸钾、羟丙甲基纤维素、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，聚乙烯吡咯酮，丙烯酸树脂。
生物溶蚀性骨架材料包括蜂蜡、硬酯酸、巴西棕榈蜡、氢化植物油、单硬脂酸甘油和十八烷醇。
不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚丙烯、聚乙烯等。
制备本发明灯盏花素缓释片的方法，是将主药、辅料混合物直接或制成颗粒后压片制成。可按如下方法实施1.该片由含有亲水凝胶骨架材料和/或生物溶蚀骨架材料的混合物直接或制成颗粒压制制成。
2.该片由含有亲水凝胶骨架材料的混合物加入不溶性骨架材料混合直接压片或制成颗粒压片制成。
3.该片由含有生物溶蚀性骨架材的混合物加入不溶性骨架材料混合直接压片或制成颗粒压片制成。
4.该片由含有亲水凝胶骨架材料和生物溶蚀性骨架材料的混合物加入不溶性骨架材料混合直接压片或制成颗粒压片制成。
所得片剂以总黄酮含量为指标，按照中国药典(2000版)二部附录XD第一法测定释放度，研究了其体外释放情况。结果表明，本品能够达到缓释的目的。
实施例1成分 重量百分数灯盏花素 32％羟丙甲基纤维素40％乳糖 16％微晶纤维素5.5％聚乙烯吡咯烷酮5.5％硬酯酸镁 1％无水乙醇 适量制备工艺将主药与羟丙甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用无水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
本处方中所使用的骨架材料为亲水凝胶骨架材料。
本实施例释放度如下时间 累积释放百分数1hr 18％2hr 34％4hr 64％6hr 85％实施2成分 重量百分数灯盏花素 28％羟丙甲基纤维素12％硬酯酸16％磷酸氢钙 10％聚乙烯吡咯烷酮9％微晶纤维素10％乳糖 14％硬酯酸镁 1％无水乙醇 适量制备工艺将主药与羟丙甲基纤维素、硬脂酸、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素混匀，用无水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
本处方所使用的骨架材料为亲水凝胶骨架材料与生物溶蚀性骨架材料的混合材料。
本实施例释放度如下时间累积释放百分数1hr 23％2hr 41％4hr 57％6hr 75％8hr 88％
实施3成分重量百分数灯盏花素30％羟丙甲基纤维素(低粘度) 28％羟丙甲基纤维素(高粘度) 3％乳糖16％微晶纤维素 16％交联羧甲基纤维素钠 3％聚乙烯吡咯烷酮 3％硬脂酸镁1％无水乙醇适量制备工艺将主药与羟丙甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮混匀，用无水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
本处方所用骨架材料为两种亲水凝胶骨架材料的混合物。
本实施例的释放度如下时间累积释放百分数1hr 18％2hr 39％4hr 75％6hr 92％实施4成分 重量百分数灯盏花素 32％巴西蜡 22％硬脂酸 20％乳糖 10％微晶纤维素 10％
聚乙烯吡咯烷酮 5％硬脂酸镁 1％无水乙醇 适量制备工艺将主药与巴西蜡、硬脂酸、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用无水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
本处方使用的骨架材料为生物溶蚀性骨架材料。
本实施例的释放度如下时间累积释放百分数1hr 17％2hr 28％4hr 50％6hr 70％8hr 80％实施5成分 重量百分数灯盏花素 42％羟丙甲基纤维素 14％硬脂酸 7.5％乳糖 28％聚乙烯吡咯烷酮 7.5％硬脂酸镁 1％无水乙醇 适量制备工艺将主药与羟丙甲基纤维素、硬脂酸、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用无水乙醇制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
本实施例所用骨架材料为亲水凝胶骨架材料和生物溶蚀性骨架材料的混合骨架材料。
本实施例的释放度如下时间 累积释放百分数1hr 14％
2hr 26％4hr 48％6hr 73％8hr 82％实施6成分 重量百分数灯盏花素 31％丙烯酸树脂 30％羟丙甲基纤维素 8％乳糖 20％微晶纤维素 10％硬脂酸镁 1％5％乙基纤维素乙醇溶液适量制备工艺将主药与丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素，用5％乙基纤维素乙醇溶液制粒，烘干，整粒，加硬脂酸镁压片。
本处方所用骨架材料为两种亲水凝胶骨架材料和不溶性骨架材料的混合物。
本实施例的释放度如下时间 累积释放百分数1hr 40％2hr 67％4hr 86％6hr 90％实施7成分 重量百分数灯盏花素 38％丙烯酸树脂22％硬脂酸13％
乳糖 13％微晶纤维素13％水适量硬脂酸镁 1％制备工艺将主药与丙烯酸树脂、硬脂酸、乳糖、微晶纤维素，用水制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。
本处方所用骨架材料为亲水凝胶骨架材料与生物溶蚀性骨架材料的混合物。
本实施例的释放度如下时间 累积释放百分数1hr 24％2hr 42％4hr 65％6hr 73％8hr 87％实施8成分 重量百分数灯盏花素 28％乳糖 5％微晶纤维素9％羟丙甲基纤维素52％聚乙烯吡咯烷酮5％5％乙基纤维素乙醇溶液 适量硬脂酸镁 1％制备工艺将主药与乳糖、微晶纤维素，羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混匀，用5％乙基纤维素乙醇溶液制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片。
本处方所用骨架材料为亲水凝胶骨架材料与不溶性骨架材料的混合材料。
本实施例的释放度如下时间 累积释放百分数1hr 40％
2hr 54％4hr 68％6hr 75％8hr 83％
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管病的灯盏花素缓释片，其特征是含有重量百分比5～55％的灯盏花素，45～95％的辅料。
2.根据权利要求1的灯盏花素缓释片，其特征是含有重量百分比15～45％的灯盏花素，55～85％的辅料。
3.根据权利要求1～2的灯盏花素缓释片，其特征是骨架型缓释片。
4.根据权利要求3的灯盏花素缓释片，其特征是亲水凝胶骨架片。
5.根据权利要求3的灯盏花素缓释片，其特征是生物溶蚀性骨架片。
6.根据权利要求3的的灯盏花素缓释片，其特征是混合材料的骨架片，包括亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架片和不溶性骨架材料中任意两种混合或三种混合。
7.根据权利要求4、6所述片剂，其亲水凝胶骨架材料包括海藻酸钠、海藻酸钾、羟丙甲基纤维素、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸树脂。
8.根据权利要求5、6所述片剂，其生物溶蚀性骨架材料包括蜂蜡、硬酯酸、巴西棕榈蜡、氢化植物油、单硬脂酸甘油和十八烷醇。
9.根据权利要求6所述片剂，其中不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚丙烯、聚乙烯等。
10.一种制备灯盏花缓片的方法，其特征如下处方灯盏花素 5～55％辅料 45～95％制法将主药、辅料混合后直接压片或先制成颗粒再压片制成。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗心脑血管疾病的灯盏花素缓释片及其制备方法，含有重量百分比为5－55％的灯盏花素为主料，制成骨架型缓释片，骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料，可单用一种，也可以是任意两种混合使用或三种混合使用，从而得到亲水凝胶骨架片、生物溶蚀性骨架片及混合材料骨架片。本发明具有药效时间长，每日只需服用1－2次的优点。
文档编号A61K31/7042GK1515264SQ0310002
公开日2004年7月28日 申请日期2003年1月6日 优先权日2003年1月6日
发明者包景新, 赵宗晔, 黄春丹, 姜庆伟, 于慧, 刘敬阁, 刘成林, 杨文斌 申请人:北京天衡药物研究院