缓释药物制剂及其制备方法

专利名称：缓释药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及缓释药物制剂及其制备方法。具体的，本发明涉及盐酸沙丁胺醇药物缓释药物制剂及其制备。
2.背景技术沙丁胺醇是一种支气管扩张药，被认为是β-肾上腺素拮抗剂，其能刺激β-肾上腺素受体，导致支气管平滑肌舒张，并抑制肥大细胞过敏。沙丁胺醇显示出可用于缓解会引起哮喘的支气管痉挛和可逆的阻塞性气道病。
沙丁胺醇又称为(±)∝-[(四-丁基氨基)甲基]-4-羟基-m-二甲苯-∝，∝’-二醇硫酸(2∶1)盐，化学式为(C13H21NO3)2.H2SO4，分子量576.7，结构式如下 目前市售的沙丁胺醇如Volmax片，其有两种浓度，4和8mg，由Glaxo Wellcome Ltd.UK England，Muro Pharmaceutical Inc.，Tewksbury，Mass achusetts制备。口服给药Volmax片起效达12小时的持续作用，6小时内达到最大血浆药物浓度，血浆半衰期为大约9小时。Volmax片由药片一面上的激光钻孔洞(OROSTM技术)从聚合包衣片中释放药物。这种片包括控制速率的半透膜，和沙丁胺醇片芯及渗透剂。片芯组分周围的渗透性成分吸水进入片中，沙丁胺醇和渗透剂溶解，沙丁胺醇从激光钻孔洞中释放。
如No.5,837,379号美国专利所公开的，在此将其公开内容以其整体引入作为参考，公开了含有渗透片的缓释片，其含有渗透性活性药物片芯，周围用半透膜包裹。如其中所公开的，片芯可以分成两层，一层包含活性药物，另一层含有药物学非活性成分的推进层(pushlayer)，该非活性成分在胃肠液中具有渗透活性。而且，如其中所公开的，带有孔的外层水可渗透性包衣包裹片剂，以便药物从片剂中推出。这种类型的产品在Nos.4327725、4612008、4751071、4765989、4777049、4783337和4851229号美国专利中都已经公开。在此将其中每一个公开内容以其整体引入作为参考。
No.4503030号美国专利公开了输送药物到胃和肠道的渗透性装置，其中公开该装置包括环绕在隔室(称之为隔室)周围的有形屏障(shaped wall)，屏障在胃中能保持其理化整体性，却在肠道中丧失其理化整体性，在此将其公开内容以其整体引入作为参考。
No.4587117号美国专利公开了一种具有有形屏障和通道的口服渗透性装置，屏障在pH为3.5-8.0之间丧失其整体性，通道连接隔室与装置的外部，在此将其公开内容以其整体引入作为参考。
No.5837379号美国专利也公开了通过进入片剂表面的膜引起片芯膨胀并增加片剂内部的压力来控制的渗透性片。该申请也公开了引起部分水合片芯的非常轻微的膨胀，该水合片芯是通过使用相对少量的水膨胀性聚合物控制的。其公开了片芯的膨胀将导致膜破裂以减小内压，而一旦形成最初的裂缝或多个裂缝，不需要膜完全崩解，片芯组分中的膨胀作用将导致片芯成分从最初的裂缝中挤出。其还进一步公开了由膨胀或胀大渗透性膜施加的内压可通过片芯成分的第一部分经由最初裂缝的通道来减小。
而且，众所周知，如在Nos.5500227、6024982和6210714号美国专利中所公开的缓释片，药物的释放是通过包衣层与或基质阻止其中药物扩散来控制的。从这种制剂中药物的释放是被动的，如，药物成分的浓度是由如胃液渗入产生的，通过制剂的扩散。在此将其公开内容以其整体引入作为参考。
而且，No.6245351号美国专利公开了一种药物，其包括一种含有水不溶性物质和一种不含有碱基的可溶胀聚合物的包衣包裹的片芯，在此将其公开内容的全部引入作为参考。
No.5254347号美国专利公开了一种控释药物制剂，其包括含有药物活性成分和疏水性聚合物质或疏水性聚合物质和亲水性聚合物形成的多孔膜，片芯用多孔膜包衣。其还公开了疏水性聚合物质可以是乙基纤维素，亲水性聚合物可以是水溶性聚合物质如甲基纤维素。在此将其公开内容的全部引入作为参考。
Nos.5674895、5840754、5912268、6124355和6262115号美国专利，都公开了以速控剂量输送奥昔布宁的剂型，在此将其公开内容的全部引入作为参考。

发明内容
本发明涉及缓释药物制剂。
本发明也涉及制备缓释药物制剂的方法。
本发明提供一种稳定的以硫酸沙丁胺醇缓释片形式存在的沙丁胺醇缓释片制剂，该缓释片制剂与Volmax片具有生物等效性，Volmax片包括4mg和8mg片，由Glaxo Wellcome Muro Pharmaceutical Inc.制备。
本发明提供一种能达到与使用渗透性装置制剂等效的扩散型控释制剂。
本发明也涉及控释药物制剂，其具有能在扩散型(diffusion)控释片中获得的想要的溶出速率。
本发明提供一种缓释片，含有沙丁胺醇和缓释剂的片芯；和包裹片芯，提供沙丁胺醇持续释放的缓释包衣。
缓释剂可以包括疏水性聚合物，疏水性聚合物可包括乙基纤维素。
缓释包衣可含有疏水性聚合物和亲水性聚合物，疏水性聚合物可包括乙基纤维素，且亲水性聚合物可包括甲基纤维素。
缓释包衣可含有乙基纤维素和甲基纤维素，缓释剂可包括乙基纤维素。
缓释包衣中的疏水性聚合物和亲水性聚合物以所述疏水性聚合物与所述亲水性聚合物的重量比为55-65∶45-35(重量百分比)的量存在；优选以疏水性聚合物与亲水性聚合物的重量比为53∶47的量存在。
缓释包衣的疏水性聚合物和亲水性聚合物可以分别包括乙基纤维素和甲基纤维素。
缓释包衣可具有大约5到25mg的重量，更优选8到13mg。
乙醇是制备片芯和缓释包衣的优选使用溶剂。
片芯可包括无水硫酸盐，如硫酸钙和/或乳糖一水化物。
含有8mg沙丁胺醇的制剂，具有如下沙丁胺醇溶出特性第2小时 不超过30％第6小时 50-75％第10小时不少于75％含有4mg沙丁胺醇的制剂，具有如下沙丁胺醇溶出特性第2小时 不超过20％第6小时 45-70％第10小时不少于75％缓释片与硫酸沙丁胺醇渗透性装置制剂具有生物等效性。
本发明也涉及用于持续释放沙丁胺醇的扩散型控释制剂，该制剂在其扩散型控释制剂结构中含有硫酸沙丁胺醇，且当其为含有8mg沙丁胺醇的缓释片制剂时，能提供具有如下的沙丁胺醇溶出特性第2小时 不超过30％第6小时 50-75％第10小时不少于75％本发明也涉及用于持续释放沙丁胺醇的扩散型控释制剂，该制剂在其扩散型控释制剂结构中含有硫酸沙丁胺醇，且当其为含有4mg沙丁胺醇的缓释片制剂时，能提供具有如下的沙丁胺醇溶出特性第2小时 不超过20％第6小时 45-70％第10小时不少于75％本发明也涉及用于持续释放沙丁胺醇的扩散型控释制剂，其包括在扩散型控释制剂结构中含有硫酸沙丁胺醇，且与硫酸沙丁胺醇渗透性装置制剂具有生物等效性。
其生物等效性是采取对空腹的健康成年男性以随机、单剂量、双交叉生物等效性研究来测定，以36个样本和血浆沙丁胺醇水平为准，当其为含有4mg沙丁胺醇的制剂时，AUC 0-t为53074pg.h/ml的80-125％，AUC inf为55606pg.h/ml的80-125％，Cmax为4383pg.h/ml的80-125％。
生物等效性可以采取对进食和空腹的健康成年男性以随机、单剂量、三组交叉生物等效性研究来测定，以16个样本为基准，当其为含有8mg沙丁胺醇的制剂时，其中进食的成年男性血浆沙丁胺醇水平为，AUC 0-t为106139pg.h/ml的80-125％，AUC inf为109692pg.h/ml的80-125％，Cmax为7149pg.h/ml的80-125％。
生物等效性可以采取对进食和空腹的健康成年男性以随机、单剂量、双交叉生物等效性研究来测定，以37个样本和，血浆沙丁胺醇水平为基准，当其为含有8mg沙丁胺醇的制剂时，血浆沙丁胺醇水平为，其中AUC 0-T为1125573pg.h/ml的80-125％，Cmax为14522pg.h/ml的80-125％。
附图简述；本发明将根据下面标注的多幅非限定性的附图进一步详细阐述，其中

图1.显示表16中所列数据的血浆沙丁胺醇浓度对时间的平均血浆沙丁胺醇浓度半对数图(SEMI-LOG)；图2.显示表16中所列数据的血浆沙丁胺醇浓度对时间的平均血浆沙丁胺醇浓度线形图；图3.显示表17中所列数据的血浆沙丁胺醇浓度对时间的平均血浆沙丁胺醇浓度半对数图；图4.显示表17中所列数据的血浆沙丁胺醇浓度对时间的平均血浆沙丁胺醇浓度线形图；图5.显示表18中所列数据的血浆沙丁胺醇浓度对时间的平均血浆沙丁胺醇浓度半对数图；和图6.显示表18中所列数据的血浆沙丁胺醇浓度对时间的平均血浆沙丁胺醇浓度线形图。
发明详述这里列出的详细说明仅仅根据本发明的实施例和为了解释而对多种实施方案进行的讨论得出的，其是为了提供被认为是最有用和最容易理解的本发明的基本原理和概念方面的说明而阐述的。在这点上，没有采取必要的本发明的基本原理的理解更详细的能在多个方面表明本发明的详细内容的尝试，说明和附图共同使本领域技术人员清楚怎样在实践中实施本发明的一些形式。
本申请中所有百分比的测定，除非另有说明，都是以给定的样品重量的100％为基准进行测定的。因此，例如，30％代表每100重量份样品中的30份。
除非另有说明，涉及化合物或组分，包括化合物和组分自身，及与其它化合物或组分的联合，比如多种化合物的混合物。
在进一步讨论之前，下述术语的定义将有助于理解本发明这里采用的渗透性制剂装置或渗透性片剂装置是指这样的制剂或片剂其中一种或多种渗透剂被用于成形和用于提供与制剂或片剂相关的渗透压或渗透压力，使得主要由于渗透压或渗透压力引起活性成分从制剂或片剂中释放，比如，但不仅限于，压力促使活性成分从制剂或片剂的孔由压力推出而释放，或者由产生压力使片剂层膨胀而释放。
这里采用的扩散型控释是指其中活性成分并不是由于压强或压力而释放，而主要是由于符合FICK’S定律的扩散而释放的制剂或片剂。
不希望受到理论约束，扩散包括原子由于它们的无规则运动的动力能量所导致的混入过程。相反地，渗透作用是被动的选择性扩散过程，比如，由溶剂中原子内部能量被迫产生。
当在本发明说明书和权利要求书中提到溶出度或溶出特性时，溶出是依照实施例中所陈述的溶出步骤，或与其等同的溶出技术进行的。
总体上说，本发明涉及缓释药物制剂。这些制剂特别适用于硫酸沙丁胺醇的缓释。具体的，本发明涉及一种包括含有硫酸沙丁胺醇和缓释剂的片芯；和包括亲水性剂和疏水性剂的缓释包衣，且可有一个或多个包衣。片芯和缓释包衣分别互相制剂，以获得药学可接受的体外溶出特性，尤其是与渗透装置所获得的沙丁胺醇生物等效的溶出特性或特征。
根据本发明的片剂获得想要的体外溶出特性，和FDA证实的沙丁胺醇片剂即Volmax片的生物等效，在片剂内，与被渗透控制如Volmax片相比，本发明的片是通过扩散控制的。
根据本发明，标注量的沙丁胺醇在每个特定的时间间隔内释放的优选百分比是通过实施例中阐述的溶出度测定试验测定，对8mg沙丁胺醇，是第2小时 不超过30％第6小时 50-75％第10小时不少于75％而且，根据本发明，标注量的沙丁胺醇在每个特定的时间间隔内释放的优选百分比是通过实施例中阐述的溶出度测试得出的，对4mg沙丁胺醇，是第2小时 不超过20％第6小时 45-70％第10小时不少于75％片剂的含水量优选不超过0.5重量％。而且，在制剂中使用的乙醇的残留含量优选少于0.5重量％。
根据本发明，片芯包括活性药物成分和缓释剂。活性成分优选包括硫酸沙丁胺醇。
根据本发明的片芯，优选用包含活性成分和缓释剂的微粒通过制粒过程制备的。这些颗粒优选具有平均颗粒直径大约125μ到1700μ，更优选大约180μ到1000μ，最优选大约250μ到600μ。
片芯中的活性成分的含量优选大约4或8mg活性成分。例如，对硫酸沙丁胺醇而言，片芯的成分可优选大约4.8到9.6mg。
片芯优选构成可提供全部剂量4或8mg的沙丁胺醇。片芯优选用4.8mg沙丁胺醇制备，以提供全部剂量4mg的沙丁胺醇，片芯优选用9.6mg沙丁胺醇制备，以提供全部剂量8mg的沙丁胺醇。因此，本发明的片剂既可采用包含的一定量活性成分如沙丁胺醇制备，也可采用其药学上可接受的盐优选硫酸沙丁胺醇制备。
制剂中使用的硫酸沙丁胺醇优选具有粒径分布，采用在空气法中的颗粒根据Mavern Mastersizer(Mavern 2600c with PS 64 dry powderfeeder，镜头100mm，obscuration 0.1到0.4)测定。优选的，被添加到片芯中的硫酸沙丁胺醇颗粒至少50％不超过(NMT)25μm，至少90％不超过55μm。不希望受到理论约束，认为这些参数内的颗粒能同时提供良好的溶出度和片芯硬度。具体的沙丁胺醇分批测定具有下述表1中表示的粒径分布

缓释剂可以包括一种或多种成分，其与缓释包衣联合控制活性药物成分尤其是沙丁胺醇从片芯中的释放，以获得想要的溶出特性，特别的，与FDA证实的硫酸沙丁胺醇制剂具有生物等效性。该缓释剂可以包括多种水不溶性材料，这样的水不溶性材料包括如疏水性聚合物，包括，但不限于，一种或多种乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯、乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯-乙基铵三甲基氯异丙烯酸酯共聚物和N-乙烯基-2-吡咯烷基纤维素酯、纤维素酯、聚乙烯酯、具有四元铵-烷基的丙烯酸类聚合物，以及PlasdoneK-90、聚维酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物。优选的，该缓释剂包括一个或多个乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯、乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯-乙基铵三甲基氯异丙烯酸酯共聚物和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。更优选的，该缓释制剂包括乙基纤维素，比如Ethocel N-10，其购自Dow Chemical，Midland，Michigan公司。
片芯可以采用任意方法制备，比如采用任何常规的制备技术。因此，片芯可通过混合活性成分和至少一种可限制活性成分自身及其它成分释放的赋形剂。例如，片芯可包括常规的多种赋形剂，比如那些常规包含在片剂片芯中的组分，包括稀释剂、粘合剂、制粒溶剂、制粒剂、抗聚集剂(antiaggregating agent)、缓冲剂、润滑剂。
例如，稀释剂包括，但不限于，一种或多种糖类如蔗糖、乳糖、甘露糖；淀粉；微晶纤维素；山梨醇，麦芽糖糊精，乳清，磷酸钙；硫酸钙；硫酸钠或类似的无水硫酸钠；乳酸钙；无水乳糖；及乳糖一水化物。优选的，稀释剂包括硫酸钙和/或乳糖一水化物。优选的，无水乳糖不包括在片芯中，因为它有从溶剂如乙醇中吸水的能力，从而促进不想要的增重。
粘合剂的例子包括，但不限于，一种或多种聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚异丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、山梨醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、琼脂、淀粉等。
润滑剂和抗聚合剂包括，但不限于，一种或多种滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、石蜡、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂酰基硫酸钠、月桂酰基硫酸镁和dl-亮氨酸。优选的，润滑剂包括硬脂酸和/或硬脂酸镁。
溶剂包括，但不限于，一种或多种丙酮、乙醇、异丙醇(IPA)和/或亚甲基氯。优选的，用于片芯的溶剂包括乙醇。优选避免应用氯化溶剂如亚甲基氯。因此，片剂最好不包括氯化溶剂，比如亚甲基氯。可调整溶剂的量到能实现颗粒制剂的足够量而并不需要会使混合物转化成大团块而不是自然颗粒的高量。而且，优选控制溶剂加入时间以实现充分的制粒。制粒溶液的温度在填料时优选是不超过26℃，以避免结块。
组分可以在一步或多个步骤中混合和/或采取任意合适的技术制粒，，如低剪切制粒机、流化床、高剪切制粒机。
随着制粒技术的发展，采用或不采用硫酸钙分别制剂以研究它对产品溶出特性的冲击作用是很重要的。基于硫酸沙丁胺醇可从不含硫酸钙的片剂中快速释放药物，优选将硫酸钙添加到片芯中以控制药物从片剂中释放。
接着是片芯颗粒的生成，颗粒在充分条件下干燥，以获得优选含有不超过0.5重量％乙醇和优选不超过0.5重量％水的颗粒。因此，对商业批量而言，优选的批量干燥在大约50℃温度下优选干燥至少16小时，以确保溶剂如乙醇和/或水挥发。
片芯压缩成片以达到硬度优选在大约2到6kP之间，更优选值为大约4kP。
缓释包衣被投料到片剂的片芯的表面，优选直接分层扑到片芯上。缓释包衣与片芯缓释剂制剂以获得想要的溶出特性，与市售硫酸沙丁胺醇片剂如Volmax片具有生物等效性。
缓释包衣包括优选由疏水性和亲水性聚合物结合的膜。优选的，活性药物成分，优选硫酸沙丁胺醇在缓释包衣中不存在。在这点上，优选的，活性成分优选沙丁胺醇仅存在于片芯中。
构成薄膜的疏水性聚合物并不受具体限制，只要其具有成膜能力，且在水中不溶，而溶于与水易混合的有机溶剂中。疏水性聚合物的例子包括，但不限于，一种或多种乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯、乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯-乙基铵三甲基氯异丁烯酸共聚物和N-乙烯-2-吡咯烷酮纤维素酯、纤维素酯、聚乙烯酯、具有四元铵-烷基的丙烯酸类聚合物、和PlasdoneK-90、吡咯烷酮、N-乙烯-2-吡咯烷酮的均聚物。优选的，可以包括，例如乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、异丁烯酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯、乙基丙烯酸酯-甲基异丁烯酸酯-乙基铵三甲基氯异丁烯酸共聚物和N-乙烯-2-吡咯烷酮。最优选的，疏水性聚合物包括乙基纤维素、比如购自Dow Chemical MidlandMichigan公司的Ethocel N-10。
亲水性聚合物可以是水不溶性聚合物，包括但不限于，一种或多种甲基纤维素、可选择的具有硫酸基的多糖如pullulan、环糊精、烷甲基藻酸盐等；具有羟基或羧烷基的多糖，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚乙二醇等也都可以被包括。优选的，亲水性聚合物包括甲基纤维素，如购自Dow Chemical Midland Michigan公司的Methocel E-15。
改变缓释包衣中的疏水性聚合物与亲水性聚合物的重量百分比可影响片剂中沙丁胺醇的溶出。因此，对每个具体的制剂而言，可改变疏水性聚合物与亲水性聚合物的重量百分比以获得制剂想要的溶出特性。优选的，疏水性聚合物与亲水性聚合物的重量百分比包括55-65∶45-35，优选的疏水性聚合物与亲水性聚合物的重量百分比为57∶43。
缓释包衣的溶剂可包括多种溶剂，包括，但不限于，丙酮、乙醇、异丙醇(IPA)、和/或亚甲基氯。优选的，缓释包衣的溶剂包括乙醇。优选尽量避免使用氯化溶剂如亚甲基氯。也可以使用多种溶剂的组合，比如，但不限于乙醇和异丙醇、及异丙醇与水，变性醇(denaturedalcohol)∶水和乙醇∶水的联合。
发现使用丙醇作为包衣溶剂比使用乙醇为包衣溶剂制备的片剂释药更慢。而且，当异丙醇被同时用于制粒和包衣时，发现比同时使用乙醇制粒和包衣制备的产品的释药更慢。因而，乙醇是制粒和包衣的优选溶剂。
为获得具有Volmax片生物等效性的产品，疏水性聚合物和亲水性聚合物互相混合制备的缓释包衣与包在片芯中的缓释剂共同作用可获得具有想要的溶出特性和/或生物等效性的缓释包衣。例如，采用这里公开的优选制剂，重量百分比为57份的Ethocel N-10与43份的Methocel E-15，优选的包衣增重为大约每片5-25mg。优选的，对采用R&D装置制备的4mg和8mg片，包衣增重为大约每片20mg，其具有与Volmax类似的释药特性。对4mg和8mg硫酸沙丁胺醇片而言，市售片分别增重8.7和12.4mg。缓释包衣的优选增重为大约5到25mg，更优选大约8到13mg。
缓释包衣的包衣可以采用多种技术制备，比如常规的包衣技术如穿孔盘(perforated pan)，或使用流化床技术。这些方法容易被操作片剂制备领域的人员理解。在喷雾包衣中使用的喷枪的角度可以调整，比如，但不限于30°和75°之间，优选角度为65°。
不希望受理论的约束，亲水性聚合物提供了活性成分从片芯中扩散的多孔层。在这一点上，认为扩散是通过亲水性聚合物溶出而出现的孔进行的。
在本发明的制剂中，通过充分控制缓释包衣的重量、疏水性聚合物与亲水性聚合物的重量百分比和片芯中缓释剂的量，获得具有想要的体外溶出速率的片剂是可能的。例如，也不希望受理论的约束，当片芯中的药物活性成分是一种想要在给药后的短期内起效的药物时，最好制成薄膜，亲水性聚合物溶出后会出现许多大孔，然而当药物想要持续释放一段较长时间时，最好制成厚膜，亲水性聚合物溶出后会出现许多小孔。
对一种固定的缓释包衣的组合物而言，活性药物成分溶出速率的不同可以通过改变包衣的重量而实现。因此，较高量的缓释包衣同较低量的缓释包衣相比，可使活性成分溶出的平衡浓度保持较长时间。所以，缓释包衣的量在片剂制备过程中应当准确的监测，以确保获得想要的缓释包衣组合物的溶出速率。例如，缓释包衣的重量可通过测定在应用缓释包衣之前的片芯重量，然后确定片芯和缓释包衣的总重量而监测。这两个值之间的差将是缓释包衣引起的增重。例如，增重10mg将获得比增重9mg更慢的溶出速率。
片剂可包括选择性的包衣，比如可以提供cosmetic elegance和/或便于产品包装的包衣。例如，可选择的包衣可包括彩色包衣，但不限于Opadry Green。另一种可选择的包衣也包括，例如，清澈的溶液，比如，但不限于Opadry Clear。这些可选择的包衣可以联合应用，比如将CLEAR COAT应用到颜色包衣的外面。
根据本发明的药物活性成分优选包括硫酸沙丁胺醇，但也包括其它活性成分。然而，本发明特别适合采用硫酸沙丁胺醇作为活性药物成分。在这一点上，如上述提及的，本发明提供具有与那些符合渗透原理的药物片相似溶出速率和生物等效的硫酸沙丁胺醇缓释制剂。
本发明将通过下述实施例进一步阐述。这些实施例是非限定性的，不限制本发明的范围。
除非另有说明，实施例中的所有的百分比、部分等都是按重量计。
实施例采用与本发明有关的下述步骤A.溶出步骤—确定本发明的溶出速度和溶出特性根据本发明采用的溶出步骤包括下述步骤使用符合USP24、Method<724>的Van Kel Model VK-7000溶出装置。六个实施例中溶出部件都具有符合USP24 Method<711>标准的浆柄(paddle shafts)或类似部件，并采用装有UV监测器的HPLC系统。溶出步骤采用下述试剂和标准试剂和标准水 纯净水氯化钠 ACS试剂1-辛烷硫酸钠盐 试剂级醋酸铵 ACS试剂2-丙醇 HPLC级甲醇 HPLC级冰醋酸 ACS试剂硫酸沙丁胺醇已知纯度标准或USP RS标准溶出介质的制备将9.0g氯化钠溶解在1000ml水中，加热到37℃±0.5℃，过滤、脱气、形成0.9％氯化钠溶液。
流动相的制备
将600mg 1-辛烷硫酸钠盐和20.0g醋酸铵溶入920mg水中。再加入30ml 2-丙醇、10ml甲醇和40ml冰醋酸，适当混合。
真空抽滤，超声脱气5分钟。也可采用氦喷雾。
标准溶液的制备A.常备标准溶液精确称重大约24mg硫酸沙丁胺醇，并定量转入100ml的含有50ml溶解介质的容量瓶中。超声溶解标准液，再用溶解介质稀释到定量，混合。
B.制备标准溶液吸取4.0ml常备标准溶液移入容量瓶，对4mg片用200ml容量瓶，对8mg片用100ml容量瓶。
用溶解介质稀释到容量体积并混合。
将一部分溶液通过0.45μm孔径的SRI(Scientific Resources，Inc.Catalog#4425-NC)或等值的nylon disk fiter，弃除最初的几ml液。用过滤的物质填入1ml HPLC玻璃瓶。
溶出度测定的色谱系统根据如下表2制备液相色谱系统

溶出度测试是采用900ml溶出介质(0.9％氯化钠溶液)和在划槽搅拌速度为50rpm下进行的，样品按照USP24 Method<711>处理。由于每次抽出10ml样品用于测定，将预加热到37℃±0.5℃的10ml溶出介质加入到溶出试管中以代替抽出用于测定的溶解液。
采用符合下述参数平均值的标准HPLC技术进行样品分析—平行测定沙丁胺醇进样液的峰面积相应值的相对标准偏差(RSD)应当不超过3.0％。
—沙丁胺醇的拖尾因子不超过2.0。
用于沙丁胺醇蜂值的每体积理论板数应当不少于2000。
微粒粒径和粉末纯度可采用符合USP-23NF18的筛分析机测定，例如采用ATM Sonic Sifter Model L3P。
实施例1-7下述表3和4举例说明用于下述实施例中的按照本发明的4和8mg制剂。



*＝组分被除去**＝制粒中混合蓝色和黄色染料***＝用opadry green代替opadry white表4续上

除非另有说明，按照本发明采用下述步骤制备片剂片芯的制备用#18孔筛过筛包括乳糖一水合物、硫酸沙丁胺醇和硫酸钙的组分，并用#12孔筛过筛缓释剂(Ethocel N-10)。在不含I-BAR的双壳混合机(twin shell blender)中混合成分形成均一的混合物。将所有组分倒入AMF搅拌机中，设置为45±5RPM。
在温的(50℃±5℃)溶剂中(乙醇)制备缓释剂(Ethocel N-10，2kg)溶液。搅拌溶液至澄清，比如最少搅拌1小时。然后，冷却溶液至不超过26℃。开启搅拌器，泵入(pump into)Ethocel N-10溶液粒化成分，比如进给溶液3分钟。混合获得充足的微粒，比如用时大约6到9分钟。铺开干燥，比如置于50℃±5℃的不锈钢盘上，用时不超过16小时，直到在75℃时的平均干燥损失小于0.5％。
在具有调节给料器(screwfeeder)、有孔无锈钢盘的#0065的fitzmill中碾磨干燥颗粒，设置为中等速度、knives forwardand feeder at 3.5±0.5mg。
用#18孔筛过筛其余成分硬脂酸和硬脂酸镁，在合适的容器中收集。转移碾磨过的组分，用不含I-BAR的双壳混合机过筛组分，并混合直至均匀，优选大约5分钟。
设置表压为”转，深凹、plan tooling，并挤压混合物到标准值100mg±7mg(compress the blend at a nominal value of at 100mg±7mg)。在4kp(范围2-6kp)硬度下压缩。这些实施例中的片芯具有厚度为0.130”-0.155”，具有的脆碎度小于1％。
缓释包衣溶液的制备将Methocel E-15和Ethocel N-10溶于乙醇和纯净水的混合物中，混合直至澄清，比如最少5小时，制备得缓释(ER)包衣溶液。加入甘油三乙酸酯，搅拌优选15多分钟，至分布均匀。应用前贮存这种溶液最少10小时，比如15到16小时。
膜包衣溶液的制备；制备膜包衣溶液采用Opadry Green和纯净水，搅拌悬浮液直到分散均匀，比如两小时。
制备膜包衣澄清溶液采用Opadry Green和纯净水，搅拌悬浮液直到分散均匀并澄清，比如两小时。
加入聚乙二醇溶液并搅拌15多分钟。
用缓释包衣溶液包衣片芯将片芯片转入48”带孔盘中，设置喷雾枪为65°角度，并调节雾化空气压为25PSI雾化空气压。调整用于缓释包衣溶液的泵以提供溶液为130ml/min/gun(范围100-130ml/min/gun)。设置空气压为75℃或更小以使片芯片变暖。调节包衣盘(coating pan)为6RPM盘速(4-8RPM范围)。在入口空气温度为70℃±5℃下干燥缓释包衣溶液包衣片30分钟。测定包衣增重。
用膜包衣溶液包衣采用上述包衣，只是液体速率为90±15ml/min/gun.。在70℃±5℃下干燥片10分钟。确定包衣增重。
实施例1实施例1涉及采用上述及表3中列出的成分和步骤制备的8mg片。采用上述讨论的溶出步骤进行溶出度测试。在实施例中，EthocelE-10与Methocel E-15包衣重量百分比为57∶43。结果显示在下面表5中。特别的，发现本发明的片剂中硫酸沙丁胺醇的释放与市售产品相当。
表3也列出了按照本发明的4mg片制剂的实施例。

实施例2实施例2涉及采用上述及表3中列出的成分和步骤制备的4mg片。采用上述讨论的溶出步骤进行溶出度测试。具体的，该实施例与实施例1类似，只是在制粒和包衣中采用异丙醇取代乙醇，并采用4mg制剂。结果显示在下面表6中。特别的，发现本发明的片剂中硫酸沙丁胺醇的释放比市售产品慢一些。

实施例3实施例3涉及采用上述及表3中列出的成分和步骤制备的8mg片。采用上述讨论的溶出步骤进行溶出度测试。具体的，该实施例与实施例1类似，只是省去了CaSO4，增加乳糖一水合物的用量使片芯达到100mg。结果显示在下面表7中。该实施例中，Ethocel E-10与Methocel E-15包衣重量百分比为50∶50。发现本发明的片剂中硫酸沙丁胺醇的释放比市售产品快一些。

实施例4实施例4涉及采用上述及表3中列出的成分和步骤制备的8mg片。采用上述讨论的溶出步骤进行溶出度测试。具体的，该实施例与实施例1类似，采用PVP K-90代替Ethocel N-10做粘合剂。该实施例中，Ethocel E-10与Methocel E-15包衣重量百分比为50∶50。结果显示在下面表8中。发现按照本发明的片剂中硫酸沙丁胺醇的释放比市售产品快一些。

实施例5实施例5涉及采用上述及表3中列出的成分和步骤制备的8mg片。采用上述讨论的溶出步骤进行溶出度测试。具体的，该实施例与实施例1类似，微粒中的一部分Ethocel N-10用CaSO4代替。结果显示在下面表9中。发现本发明的片剂中硫酸沙丁胺醇的释放比市售产品快一些。

实施例6实施例6涉及采用上述及表3中列出的成分和步骤制备的4mg片。采用上述讨论的溶出步骤进行溶出度测试。具体的，该实施例与实施例1类似，只是采用变性醇(100重量份乙醇(95％USP)和5份重量甲醇，(USP))代替乙醇制备片芯。
结果显示在下面表10中。发现本发明的片剂中硫酸沙丁胺醇的释放与市售产品相当。

实施例7实施例7涉及采用上述及表3中列出的成分和步骤制备的4mg片。采用上述讨论的溶出步骤进行溶出度测试。具体的，该实施例与实施例1类似，只是用改变了重量份的Ethocel N-10和Methocel E-15包衣的片芯片，如表4和下面列出的，如下变性醇(100重量份乙醇(95％USP)和5份重量甲醇(USP))代替乙醇制备片芯。
用具有下述Methocel∶Ethocel重量百分比的缓释包衣悬浮液包衣的片剂Methocel∶EthocelA 10 ∶90B 20 ∶80C 30 ∶70D 35 ∶65除了D其中50％的包衣被用于样品溶出度研究，这四种比率的缓释包衣应用达到同样的增重。
结果显示在下面表11中。发现本发明的片剂中硫酸沙丁胺醇的释放比市售产品慢很多。

实施例8-Volmax片的溶出特性按照这里阐述的溶出步骤对4和8mg Volmax片作溶出度测试，此外，对12片4mg试验，且对6片8mg实验。按照USP 25制备不同pH值的溶液。从外部数据获得采用0.90％NaCl试验的数据。结果显示在下面表12和13中。


实施例9将实施例1的4和8片药物在40℃和75％相对湿度的控释加速条件下测定本发明片的稳定性。结果显示在表14和15中。


实施例10该实施例涉及健康受试者在进食和空腹条件下进行的4和8mg产品的生物等效性研究。
临床研究的目的是以Sidmak产品作为参照，比较相对稳定态的生物利用度。该研究方案是比较成年健康男性在进食和空腹条件下其对Sidmak和Muro(Volmax)4和8mg硫酸沙丁胺醇缓释片的随机双交叉稳定态研究。
根据本发明用于试验产品的临床供给品是根据实施例1、和参照品、Glaxo Wellcome公司按照Lot No10460727制备的8mg片和按照Lot No.D008194制备的4mg片的Volmax。
试验过程中，在最初给药直到给药12小时后的合适的时间采集血样。总之，表中显示的编号受试者的数据是根据FDA指导的“口服给药产品-通常考虑的-的生物利用度和生物等效性研究(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally administeredDrug Products-General Considerations.)”进行分析。
采用MDS Pharma Services，Inc研究的验证的液相色谱-质谱-质谱(LC/MS/MS)方法分析沙丁胺醇离子血浆。计算出下述的血浆沙丁胺醇的药物动力学参数。

采用ANOVA进行统计分析转换的AUC 0-t；AUC inf；AUC/AUCinf；和Cmax药动学参数。
参数 沙丁胺醇Sidmak进食对空腹Sidmak进食对Muro进食AUC 0-t 97.6％ 97.3％AUC inf 97.7％ 97.1％Cmax 78.5％ 98.8％其中，下述数据是在稳态空腹情况下获得，参数 沙丁胺醇在AUC 0-t中99.1％(95-103.3％)在Cmax中 104.8％(98.2-111.8％)AUC和Cmax的内转换参数LSM的比率、最小二乘法及90％置信区间都在80-125％FDA可接受范围内。
基于这些结果，本发明和Muro的4和8mg硫酸沙丁胺醇缓释片在进食与稳定态空腹情况下是生物等效的。
表6和图1和2及表17和图3和4都显示了对8mg产品每次研究的数据。
采用4mg本发明的产品和对照的Muro 4mg沙丁胺醇产品进行类似的研究。表18和图5和6都显示对4mg产品每次研究的数据。
表16结果总计-血浆沙丁胺酶动力学参数(N＝17)ln AUC 0-t*Ln AUC 0inf*ln Cmax*tmax Half-lifekel(pg·h/mL) (pg·h/mL)(pg/mL) (h) (h) (1/h)Sidmak(空腹)(A)Mean 105616.66 109041.13 9075.4874.55611.958 0.06393CV23.5 23.8 29.533.5 32.0 32.2N 17 1717 17 17 17Sidmak(进食)(B)Mean 102950.39 106529.81 7081.6066.69111.839 0.06759CV16.4 16.8 17.720.7 51.6 36.4N 16 1616 16 16 16Least-SquaresMeansSidmak(空腹) 105313.16 108875.04 9001.416(A)Sidmak(进食)(B) 102747.86 106368.82 7066.553Muro(进食)(C) 105608.89 109554.92 7155.965最小-平方平均比率Means(B/A)％ 97.6 97.7 78.5(B/C)％ 97.3 97.1 98.8*对内转换参数，记录平均数(如，几何平均)的反对数。
受试者No.13来完成制剂C的阶段3相STAB 2.3-000
表17结果总计-血浆沙丁胺酶动力学参数(N＝36)ln AUC 0-t*ln Cmax Cssav Cmintmax Flux1Flux2(pg·h/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) (h) (％) (％)Sidmak(A)Mean 123488.7815201.994 10539.187462.51 4.27678.16113.95CV 22.9 21.6 21.525.720.7 23.3 31.3N 36 3636 36 36 36 36Muro(B)Mean 125572.8514521.762 10693.547508.92 4.57670.77103.02CV 21.7 21.4 20.622.326.1 25.6 31.4N 35 3635 35 36 35 35Least-SquaresMeansSidmak(A) 126622.2815431.180Muro(B)127783.4214726.983Ratio ofLeast-SquaresMeans(A/B)％99.1 104.890％置信区间(A/B)％lower limit 95.0％ 98.2％upper limit103.3％ 111.8％p-Value(ANOVA)A vs.B 0.7149 0.2319*对内转换参数，记录平均数(如，几何平均)的反对数。
受试者No.37来，2阶段，制剂B，参数AUC 0-tCssav，Cmin，Flux1和Flux2不能计算相STAB 2.3-000
表17结果总计-血浆沙丁胺酶动力学参数(N＝36)ln AUC 0-t*ln Cmax Cssav Cmin tmaxFlux1Flux2(pg·h/mL) (pg/mL) (pg/mL)(pg/mL)(h) (％)(％)Intrasubject CV％10.2 16.1*对内转换参数，记录平均数(如，几何平均)的反对数。
相STAB 2.3-000
表18结果总计-血浆沙丁胺酶动力学参数(N＝36)ln AUC 0-t*ln AUCinf*ln Cmax*tmaxHalf-lifekel(pg·h/mL) (pg·h/mL)(pg/mL) (h) (h) (1/h)Sidmak(A)Mean51116.6354777.81 4237.615 4.458 78.16113.95CV 20.722.8 32.0 27.4 41.0 37.6N 36 36 3636 36 36Muro(B)Mean53073.8955606.14 4383.472 4.660 12.614 0.06426CV 20.321.1 26.5 20.3 42.8 38.0N 36 36 3636 36 36Least-SquaresMeansSidmak(A) 51116.6354777.81 4237.615Muro(B) 53073.8955606.14 4383.472Ratio ofLeast-SquaresMeans(A/B)％ 96.398.5 96.790％置信区间(A/B)％lower limit 92.0％ 94.1％ 87.7％upper limit 100.8％ 103.1％106.6％p-Value(ANOVA)A vs.B 0.1715 0.5816 0.5613Period 0.0267 0.0262 0.5056Sequence0.0356 0.0782 0.4380*对内转换参数，记录平均数(如，几何平均)的反对数。
参见参数计算详细记录的第3部分。
相STAB 2.3-000
表18结果总计-血浆沙丁胺酶动力学参数(N＝36)ln AUC 0-t*ln AUCinf*ln Cmax*tmaxHalf-life kel(pg·h/mL) (pg·h/mL) (pg/mL) (h) (h) (％)Intrasubject CV％11.411.5 24.8*对内转换参数，记录平均数(如，几何平均)的反对数。
参见参数计算详细记录的第3部分。
相STAB 2.3-000
实施例11不同pH的溶出度试验根据实施例1制备4mg和8mg硫酸沙丁胺醇缓释包衣片。采用上述的溶出步骤对12片本发明的这些片、Volmax4和8mg片进行研究。将这些片溶解在按照USP 25制备的去离子水(900ml)、0.1N HCl、pH缓冲4.5和pH缓冲6.8溶液中。在1、2、4、6、8和10小时取样，4mg片的结果显示在表19-22中，8mg片的结果显示在表23-26中。








虽然本发明采用特定的具体优选实施例进行描述，以使得本发明的各个方面得到非常充分的理解和领悟，但并不限于这些具体的实施例。相反，在如附加的权利要求所定义的本发明的范围内，可覆盖所有可替代的选择，修改和同等改变也可以包括在内。
权利要求
1.缓释片，包括含有沙丁胺醇和缓释剂的片芯；和包裹片芯，提供沙丁胺醇持续释放的缓释包衣。
2.根据权利要求1的缓释片，其中缓释剂包括疏水性聚合物。
3.根据权利要求2的缓释片，其中疏水性聚合物包括乙基纤维素。
4.根据权利要求1的缓释片，其中缓释包衣包括疏水性聚合物和亲水性聚合物。
5.根据权利要求4的缓释片，其中疏水性聚合物包括乙基纤维素，并且亲水性聚合物包括甲基纤维素。
6.根据权利要求1的缓释片，其中缓释包衣包括乙基纤维素和甲基纤维素，并且缓释剂包括乙基纤维素。
7.根据权利要求4的缓释片，其中所述缓释包衣中的疏水性聚合物和亲水性聚合物以所述疏水性聚合物与所述亲水性聚合物的重量比为55-65∶45-35的量存在。
8.根据权利要求7的缓释片，其中所述缓释包衣中的疏水性聚合物和亲水性聚合物以疏水性聚合物与亲水性聚合物的重量比为53∶47的量存在。
9.根据权利要求7的缓释片，其中所述缓释包衣中的疏水性聚合物和亲水性聚合物分别包括乙基纤维素和甲基纤维素。
10.根据权利要求8的缓释片，其中所述缓释包衣中的疏水性聚合物和亲水性聚合物分别包括乙基纤维素和甲基纤维素。
11.根据权利要求7的缓释片，其中缓释包衣的量为大约5到25mg。
12.根据权利要求11的缓释片，其中缓释包衣的量为大约8到13mg。
13.根据权利要求4的缓释片，其中将乙醇作为制备片芯和缓释包衣的溶剂。
14.根据权利要求1的缓释片，其中片芯包括无水硫酸盐。
15.根据权利要求1的缓释片，其中无水硫酸盐包括硫酸钙。
16.根据权利要求1的缓释片，其中片芯包括乳糖一水合物。
17.根据权利要求1的缓释片，其包括当其为含有8mg沙丁胺醇的制剂时，具有如下沙丁胺醇溶出特性第2小时不超过30％第6小时50-75％第10小时 不少于75％。
18.根据权利要求1的缓释片，其包括当其为含有4mg沙丁胺醇的制剂时，具有如下沙丁胺醇溶出特性第2小时不超过20％第6小时45-70％第10小时 不少于75％。
19.根据权利要求1的缓释片，其与硫酸沙丁胺醇渗透性装置制剂具有生物等效性。
20.用于持续释放硫酸沙丁胺醇的扩散型控释片，其包括在其扩散型控释制剂结构中含有硫酸沙丁胺醇，且当其为含有8mg沙丁胺醇的缓释片制剂时，能提供具有如下的沙丁胺醇溶出特性第2小时不超过30％第6小时50-75％第10小时 不少于75％。
21.用于持续释放硫酸沙丁胺醇的扩散型控释片，其包括在扩散型控释制剂结构中含有硫酸沙丁胺醇，且当其为含有4mg沙丁胺醇的缓释片制剂时，能提供具有如下的沙丁胺醇溶出特性第2小时不超过20％第6小时45-70％第10小时 不少于75％。
22.用于持续释放沙丁胺醇的扩散型控释制剂，其包括在扩散型控释制剂结构中含有硫酸沙丁胺醇，且与硫酸沙丁胺醇渗透性装置制剂具有生物等效性。
23.根据权利要求22的扩散型控释制剂，当其为含有4mg沙丁胺醇的制剂时，其生物等效性是采取对空腹的健康成年男性以随机、单剂量、双交叉生物等效性研究来测定，以36个样本和血浆沙丁胺醇水平为准。
24.根据权利要求23的扩散型控释制剂，其中AUC 0-t为53074pg.h/ml的80-125％，AUC inf为55606pg.h/ml的80-125％，Cmax为4383pg.h/ml的80-125％。
25.根据权利要求22的扩散型控释制剂，当其为8mg沙丁胺醇的制剂时，其中生物等效性是采取对进食和空腹的健康成年男性以随机、单剂量、三组交叉生物等效性研究来测定，以16个样本和血浆沙丁胺醇水平为基准。
26.根据权利要求25的扩散型控释制剂，其中对进食健康男性，AUC 0-t为106139pg.h/ml的80-125％，AUC inf为109692pg.h/ml的80-125％，Cmax为7149pg.h/ml的80-125％。
27.根据权利要求22的扩散型控释制剂，当其为8mg沙丁胺醇的制剂时，其生物等效性是采取对空腹的健康成年男性以随机、单剂量、双交叉生物等效性研究来测定，以37个样本和血浆沙丁胺醇水平为基准。
28.根据权利要求27的扩散型控释制剂，其中AUC 0-t为1125573pg.h/ml的80-125％，Cmax为14522pg.h/ml的80-125％。
全文摘要
一种缓释片，包括含有盐酸沙丁胺醇和缓释剂的片芯；和片芯表面提供沙丁胺醇的持续释放的缓释包衣。
文档编号A61K9/28GK1655765SQ03811501
公开日2005年8月17日 申请日期2003年4月11日 优先权日2002年4月12日
发明者D·库姆哈尼, H·B·潘亚, H·帕特尔 申请人:普利瓦公司