专利名称：用蒽环类和紫杉烷类治疗转移性乳癌的制作方法
技术领域：
本发明涉及转移性乳癌的治疗。
背景技术：
一种主要的化疗治疗方法是对人体中恶性生长(癌)的治疗。化疗的目的是在对患者产生最小损害的情况下全部消灭无性系的肿瘤或恶性细胞。但是，用于控制人癌症的化疗方法的主要限制因素之一是抗癌药物一般不能区分正常细胞和肿瘤细胞。抗肿瘤药剂在人所用的任何类型药物中具有最低的治疗指数(indicies)，因此可能产生显著的和可能威胁生命的毒性。常用的某些抗肿瘤药剂对特定的组织具有独特的和严重的毒性。例如，长春花属生物碱对神经组织具有显著的毒性，而阿霉素对心脏组织有特定的毒性，博莱霉素对肺组织具有特定的毒性。一般而言，几乎所有主要的抗肿瘤药剂均对胃肠、表皮和髓细胞生成组织的正常细胞都具有相当大的毒性。
一般而言，对人癌症进行化学控制的剂量限制因素是抗肿瘤药剂对髓细胞生成组织多能干细胞的毒性。这种毒性是由于大多数抗癌药优选地对增生性细胞起作用但是不能有效区分正常循环和肿瘤循环组织而导致的。
US 6,288,799、5,859,065、5,708,329、5,747,543和5,618,846都被转让给了University of Manitoba并且其公开内容在这里被引入作为参考，其描述了用于体内化疗治疗癌症的改进方法，其中，首先以足以抑制细胞内组胺与正常和恶性细胞中的受体结合的数量使用抑制正常细胞增生同时促进恶性细胞增生的化合物，尤其是对细胞内组胺受体有选择性的有效拮抗剂。在使得足以对细胞内组胺的结合进行抑制的足够时间后，给予化疗剂。其增强了化疗剂对癌细胞的毒性作用，同时显著改善了化疗剂对正常细胞，特别是骨髓细胞和胃肠细胞的任何不良作用。一种有用的可以抑制正常细胞增生同时促进恶性细胞增生的化合物是N，N-二乙基-2-[4-(苯基甲基)-苯氧基]乙胺，在这里被缩写为DPPE。
发明概述 现在在II期临床试验中已经令人吃惊地发现，使用一些特定物质的组合，根据上述专利中所述的方法进行转移性乳癌治疗的患者表现出对辅助化疗的响应性增强。
在本发明中，用DPPE和相关化合物进行预处理，然后用多柔比星、表柔比星或其它蒽环类和Taxol(紫杉醇)、Taxotere(紫杉萜)或其它紫杉烷的组合进行治疗时，与不使用DPPE进行预处理相比，其产生了增强的抗癌效果。此外，与不用DPPE进行预处理相比，用DPPE进行预处理增加了存活率。
因此，本发明一方面提供了一种对患有转移性乳癌的患者进行化疗的方法，其包括(a)首先，给所说的患者使用至少一种下式所示的二苯基化合物或其可药用的盐 其中X和Y各自是氟、氯或溴，Z是1至3个碳原子的亚烷基或＝C＝O，或者该苯基被连接起来形成三环，o和p是0或1，R1和R2各自是包含1至3个碳原子的烷基或连接起来与氮原子一起形成杂环并且n是1、2或3，和(b)在允许对细胞内组胺的结合进行抑制足够时间后，随后给所说的患者使用蒽环类化疗剂和紫杉烷治疗剂。
在本发明的申请中，所说的二苯基化合物和化疗剂通常是通过静脉内输入来进行给药的。在一种优选的方法中，在给予所说的化疗剂之前在所需的时间内将该二苯基化合物的溶液给药于患者，然后在化疗剂的给药时期内将与该二苯基化合物联合的化疗剂溶液进行给药。如果需要的话，可以在完成化疗剂所需时间的给药后给予所说二苯基化合物的溶液以缓解由使用化疗剂而产生的副作用。
发明详述 在本发明中，所用的二苯基化合物是组胺在细胞内组胺受体处结合的有效拮抗剂并且是以足以抑制细胞内的组胺在正常细胞中的细胞内结合部位(HIC)的结合的数量给药的。该类化合物表现出至少约5，优选至少约5.5的pKi。
可用于本发明的特效化合物是下式的二苯基化合物 其中X和Y各自是氟、氯或溴，Z是1至3个碳原子的亚烷基或＝C＝O，o和p是0或1，R1和R2各自是包含1至3个碳原子的烷基或者可以连接起来与氮原子一起形成杂环并且n是1、2或3。可以使用该二苯基化合物的可药用盐。
或者，该苯环可以连接起来形成三环，其结构为 在一个优选的实施方案中，基团 是二乙基氨基，但是也可以使用其它的烷基氨基，如二甲基氨基，并且，在另一个优选的实施方案中，可以使用吗啉代基团，但是也可以使用其它的杂环基，如哌嗪子基(piperazino)。当Z是亚烷基并且n可以是2时，o和p通常是0。在一个特别优选的实施方案中，Z是-CH2-，n是2，o和p各自是0并且
是二乙基氨基。这种可以为游离碱形式或其盐酸盐或其它可药用盐形式的化合物，即N，N-二乙基-2-[4-(苯基甲基)-苯氧基]乙胺在这里被缩写为DPPE。除用亚甲基来连接苯环外，也可以使用其它连接基团，如＝C＝O。除杂原子外，在苯环上也可以具有其它的取代基，例如咪唑基。
可以用任何方便的方式将本发明所用的二苯基化合物给药于患者，如可以通过其于可药用水性基质中的溶液的静脉内注射来进行给药。可以在给予化疗剂之前在一段时间内将二苯基化合物给药于患者。
这里所用的化疗剂是蒽环类和紫杉烷的组合。该蒽环类优选地是多柔比星或表柔比星，而所说的紫杉烷类优选Taxol(紫杉醇的Bristol-Myers Squibb商标)或Taxotere(紫杉萜的Aventis Pharma商标)。化疗剂的混合物可以以与其在常规乳癌治疗中的正常给药方式一致的任何方式给药，即通过静脉注入其溶液。
必需在将化疗剂给药之前将该二苯基化合物给药于患者以使得该二苯基化合物可以抑制正常和恶性肿瘤细胞中细胞内组胺的结合，并由此有效地压抑正常细胞的增生，但是增加恶性细胞的增生。
在使用化疗剂之前该二苯基化合物给药的时间长度取决于该二苯基化合物、其给药方式和患者的身材。一般在使用化疗剂之前约30至约90分钟，优选约60分钟将该二苯基化合物给药。
给药于患者的二苯基化合物的数量取决于所要缓解的副作用，但是，其应至少足以抑制正常细胞中细胞内组胺的结合。获得本发明有益效果所需的数量取决于所用的二苯基化合物、所用的化疗剂以及所用该药剂的数量。
在患有转移性乳癌的患者中，本发明能增强对癌细胞的化疗作用，同时还能在传统的化疗将导致在该疾病过程中不涉及的正常细胞或组织受到损害的各种情况中保护正常细胞不被化疗剂损害。
一般对人而言，所用二苯基化合物的数量为约8至约320mg/M2被给予该二苯基化合物的人，对于胃肠和骨髓保护而言，最佳剂量分别为约8和240mg/M2。在这种剂量范围中，本发明能对乳癌细胞获得增强的化疗效果，同时还能在传统的化疗将导致在该疾病过程中不涉及的正常细胞或组织受到损害的各种情况中保护正常细胞不被化疗剂损害。
在本发明对转移性乳癌的治疗中，在给予化疗剂之前约30至约90分钟的时间内，通过静脉内给药以约3至约10mg/kg患者的数量使用该二苯基化合物并且在使用化疗剂时持续给药一段时间。在这里所描述的特定的II期临床试验中，以6mg/kg的数量使用盐酸盐形式的DPPE，并且将其以水溶液形式在80分钟内静脉内给药，在最后20分钟伴随注入化疗剂多柔比星或表柔比星和Taxol或Taxotere的组合，然后，以水溶液的形式以2.5mg/kg的剂量将DPPE静脉内给药180分钟，同时输入Taxol或有60分钟伴随输入Taxotere。
DPPE/Taxotere治疗的第二种方案是将DPPE的水溶液静脉内给药80分钟，在最后20分钟伴随输入Taxotere，然后，单独进行40分钟Taxotere输入。
这里所用的化疗剂优选地是以约75至约225mg/M2患者的数量使用的，其与该化疗剂的特性相一致。该化疗剂的给药量对于多柔比星或表柔比星而言，可以为约50至约60mg/M2患者，对于Taxol而言为约175至约225mg/M2并且对于Taxotere而言为约75至约100mg/M2。在这里所述的特定的II期临床试验中，在DPPE溶液的最后20分钟输入期间将50mg/M2多柔比星/表柔比星和175mg/M2Taxol或75mg/M2Taxotere进行给药，并且再将Taxol给药180分钟或将Taxotere给药60分钟，伴随输入2.5mg/kg DPPE溶液。
患有转移性乳癌的患者通常以预定的时间间隔接受多个化疗周期的治疗。各患者的治疗周期数通常为约5至约10个周期，各周期间的间隔为约21至约28天。
如这里所述的这样，II期临床试验是对患有转移性乳癌的患者进行的，其中给患者使用DPPE，然后使用与Taxol或Taxotere联用的阿霉素或表柔比星。收集得自该临床试验的各种数据并对其进行分析。在实施例1中列出了该临床试验的细节，而在实施例2中叙述了对该数据进行的分析和与不使用DPPE的研究进行的比较。
实施例实施例1 本实施例描述了涉及患有转移性乳癌的患者的II期临床试验。
用DPPE和表柔比星/Taxol(N＝22)的组合、DPPE和多柔比星/Taxol(N＝6)的组合或DPPE和表柔比星/Taxotere(N＝1)的组合对29名患有转移性乳癌的患者进行治疗。DPPE是以6mg/Kg的剂量在80分钟内进行给药的，同时在最后20分钟内，给予剂量为50mg/M2的表柔比星或多柔比星与剂量为175mg/M2的Taxol或剂量为75mg/M2的Taxotere的组合，并且对于Taxol而言，将其以2.5mg/kg的剂量再给药180分钟，或对于Taxotere而言，将其以2.5mg/kg的剂量再给药60分钟。以21天的时间间隔将该治疗重复8至10个周期。
该患有转移性乳癌的29名患者之前一直没有用紫杉烷类进行过治疗，但是其可能使用过蒽环类，或者之前可能进行过辅助性化疗或使用过他莫昔芬。患者的人数统计情况如表I所示。在本说明书的末尾列出了这些表格。
将所得的结果归纳于表II和III中。从中可见，在23/29的患者(79％)中观察到主要的响应并且在28/29的患者(97％)中看到了一些改善。进程的时间中值(TTP)为9个月并且总存活数为26.5个月。将这些值与使用DPPE和多柔比星的临床试验的5.9个月TTP(Proc.of ASCO.2001.Abstract 118)和23.6个月的OS进行比较。对于接受DPPE/表柔比星/Taxol的患者(N＝22)而言，在19/22的患者(86％)中观察到了主要的响应并且在21/22的患者(96％)中观察到全面改善。TTP中值为8个月，OS为30个月。
实施例2 本实施例对患有转移性乳癌的患者中使用的辅助性化疗方面的公开文献进行了概述。
已经有五项研究公开了将表柔比星和Taxol或Taxoter的组合给药于患有转移性乳癌的患者。将这些研究归纳于表IV中。可以将这些出版物中所包含的结果与实施例1中所述的及表II和III中所列的那些结果进行比较。该类比较如表V所示。在表V中，B1是表II中所总结的数据，而B2是表III中所总结的数据。可以将表II、III和V中所包含的数据汇总，并且将该汇总数据列于表VI中。在表VI中，Brandes指的是实施例1中所述的II期研究，而其它研究指的是表IV中概述的那些研究。
从这些数据可见，虽然与没有接受DPPE治疗的患者相比，用DPPE进行预处理并没有改善TTP，但是接受DPPE的患者的总存活数得到了显著改善。就此而言，在DPPE研究(实施例1)中的OS中值比报告了存活数据的表柔比星/Taxotere和表柔比星/Taxol的四项研究中所汇总的OS中值延长了33％。
从表IV至VI所列的数据可见，在实施例1的II期研究中使用的表柔比星和Taxol都是最低剂量。就此而言，该表柔比星剂量(50mg/M2)是五项比较研究中所用平均剂量(96mg/M2)的48％。
尽管在该使用DPPE的研究(实施例1)中表柔比星和Taxol/Taxotere的剂量更低，但其总体响应率却高于所公开的研究(其以90mg/M2的剂量使用表柔比星)的平均总体响应(79％比65％)。
根据五项比较研究中在使用较高表柔比星剂量(75至130mg/M2)时所报道的毒性，对于接受DPPE/表柔比星/Taxol或Taxotere治疗方案的29名患者而言，所观察的毒性显然低得多。
尽管样本量较小(N＝29)，在实施例1中所报道的II期研究的结果与上面所涉及的临床试验的这些结果相一致，其中加入DPPE预处理看来在不显著增加TTP的情况下提供了存活益处。
发明概述 总之，本发明提供了一种用蒽环类和紫杉烷类的组合来治疗转移性乳癌的改良方法。一些变型可能也在本发明的范围内。
表III期研究(1线)(1st-LINE)患者人数统计总患者数29平均年龄 50疾病部位 骨17乳房6胸壁7肝8肺/胸膜7结节10卵巢1软组织1ER状态阳性11 阴性15未知2人表皮生长受体2阳性6
表IIII期研究(1线)(1st-LINE)结果患者数 周期 响应*TTP OS(共计)(Mos)CR PR IMP ST PD中值29 204 518 5 019**26.5****主要响应＝23/29(79％)；CR/PR/Imp＝28/29(97％)**对比DPPE/Dox.在MA.19中的TTP中值5.9mos***对比DPPE/Dox.在MA.19中的OS中值23.6mosTTP(均值±SE)9.1±0.8mosOS(均值±SE)27.1±2.4mos
表IIIII期1线研究结果(续)DPPE/表柔比星/Taxol(N＝22ITT/可评估的)患者数 周期 响应*TTP OS(共计)(Mos)CR PR IMP ST PD中值22 144 514 2 01 8**30****主要响应＝19/22(86％)；CR/PR/Imp＝21/22(96％)**对比DPPE/Dox.在MA.19中的TTP中值5.9mos***对比DPPE/Dox.在MA.19中的OS中值23.6mos-6名接受DPPE/阿霉素/Taxol和1名接受DPPE/表柔比星/Taxotere的患者除外表IV参考资料作者 杂志 方案1.Mila-Santos A.等人 Am.J.Clin N＝31 ITT/可评估的Oncol 2001； 表柔比星130mg/m224138-142 Tarotere 100mg/m2q21dx最多8个周期2.Viens P.等人 Am.J.Clin N＝65 ITT/可评估的Oncol 2001； 表柔比星60-110(平均95)24328-335 mg/m2Tarotere 75mg/m2q21dx最多6个周期3.White J.等人 Clin OncolN＝35 ITT/可评估的2000 12256- 表柔比星75mg/m2259 Taxol 200mg/m2q21dx最多8个周期4.Grasselli G.等人 J.Clin Oncol N＝27 ITT/可评估的2001 表柔比星90mg/m2192222- Taxol 200mg/m22231 q21dx最多9个周期5.Pagani O.等人Ann Oncol N＝70 ITT/可评估的2000 表柔比星90mg/m211985-991 Taxotere 75mg/m2q21dx最多8个周期表VDPPE/蒽环类/紫杉烷已公开的研究参考文献 N ORR％ TTP OS 线1 32 87.5 1619.9 12 62 69.4 9.1 22.7 13 34 506.4 11.4 1-24 27 76 29 15 68 664.5 1B122 868 30 1-2B229 799 26.5 1-2
表VI汇总的研究数据其它研究 Brandes表柔比星(mg/m2) 96 50Taxol(mg/m2)200 175Taxotere(mg/m2) 83.3 75ORR(％) 69.8861792TTP中值(mos.)9 8192OS中值(mos.)20.130126.521DPPE/表柔比星/Taxol2DPPE/表(多)柔比星/Taxol或Taxotere
权利要求
1.一种对患有移动性乳癌的人类患者进行化疗的方法，其包括(a)首先给所说的患者使用至少一种下式的二苯基化合物或其可药用盐 其中X和Y各自是氟、氯或溴，Z是1至3个碳原子的亚烷基或＝C＝O，或者该苯基连接起来形成三环，o和p是0或1，R1和R2各自是包含1至3个碳原子的烷基或者连接到一起与氮原子一起形成杂环并且n是1、2或3，和(b)随后，在足以使细胞内组胺的结合受到抑制的足够时间后，给该患者使用蒽环类化疗剂和紫杉烷化疗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中基团 是二乙基氨基、二甲基氨基、吗啉代基或哌嗪子基。
3.如权利要求1所述的方法，其中基团 是二乙基氨基，Z是-CH2，n是2并且o和p各自是0。
4.如权利要求3所述的方法，其中所说的二苯基化合物为盐酸盐形式。
5.如权利要求1所述的方法，其中所说的蒽环类化疗剂是多柔比星或表柔比星。
6.如权利要求4所述的方法，其中所说的特定地用于乳癌的蒽环类化疗剂是多柔比星或表柔比星。
7.如权利要求1、4、5或6所述的方法，其中所说的紫杉烷化疗剂是Taxol或Taxotere。
8.如权利要求1所述的方法，其中在所说化疗剂给药前约30至约90分钟将所说的二苯基化合物给药于患者。
9.如权利要求8所述的方法，其中所说的时间为约60分钟。
10.如权利要求7所述的方法，其中在所说化疗剂给药前最多约90分钟的期间内通过将其溶液静脉内输入来将所说的二苯基化合物进行给药并且在所说化疗剂的给药期间维持该化合物的给药。
11.如权利要求10所述的方法，其中在所说化疗剂给药前将所说的二苯基化合物给药60分钟并且在所说化疗剂静脉输入的约20分钟期间维持该化合物的给药。
12.如权利要求8所述的方法，其中所说二苯基化合物的给药量为约0.1至约75mg/kg所说患者。
13.如权利要求9所述的方法，其中所说数量为约3至约10mg/kg患者。
14.如权利要求10所述的方法，其中所说二苯基化合物的给药量为约3至约10mg/kg患者。
15.如权利要求11所述的方法，其中所说二苯基化合物的给药量为约6mg/kg。
16.如权利要求12所述的方法，其中所说化疗剂的给药总量为约10至约250mg/M2患者。
17.如权利要求15所述的方法，其中所说蒽环类化疗剂的给药量为约50mg/M2患者并且紫杉烷化疗剂的给药量对于Taxol而言为175mg/M2或对于Taxotere而言为75mg/M2。
全文摘要
提供了一种改进的对转移性乳癌的辅助治疗方法，其中给患者使用蒽环类化疗剂和紫杉烷化疗剂，其中在使用化疗剂之前先使用可以有效拮抗组胺在细胞内组胺受体处的结合的二苯基化合物。
文档编号A61K31/337GK1694691SQ03824746
公开日2005年11月9日 申请日期2003年9月3日 优先权日2002年9月4日
发明者洛恩·J·布兰德斯 申请人:马尼托巴大学