专利名称：生物可吸收内固定器件复合材料及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种骨科内固定器件用复合高分子材料的制备和成型技术，属于医疗器械材料和制备领域。
背景技术：
为了治疗各种骨损伤，在临床应用各种骨科内固定器件，如骨棒、骨螺钉和骨板等，制造骨科内固定器件的材料要求具有与骨相匹配的力学性能和较好的生物特性。目前，大量采用金属材料和可吸收的聚乳酸高分子材料制造骨折内固定器件。用金属制造的骨科内固定器件如金属板、金属螺钉、髓内针等，强度和韧性远大于人体骨，而力学性能不能随骨愈合过程动态的变化，产生“应力遮蔽”效应，导致骨折部位的骨质疏松和自身骨退化。同时因腐蚀释放的金属离子，也与局部组织的炎性反应及疼痛关系密切，骨折愈合后，有时还需二次手术取出内固定器件。用聚乳酸高分子材料(ploylacticacid，PLA)制造的骨科内固定器件，具备较好的生物相容性，且生物体可吸收，无需二次手术，但是单一的聚乳酸生物可吸收材料较脆，用通常加工成型方法制造的聚乳酸骨科内固定器件的力学性能难于满足临床上的要求，即使是自增强的聚乳酸内固定器件，植入四到六周后，因为水解的原因出现脆性断裂失效的几率也较大；聚乳酸材料还具有细胞粘附性低、吸收时造成局部区域酸度降低和不具有促进骨细胞分裂和生长功能等缺点，因此，在临床上聚乳酸材料的应用受到限制。
为了解决单一的一种材料制造骨科内固定的不足，有的研究人员将羟基磷灰石和磷酸三钙作为强化相加入聚乳酸材料中，但是羟基磷灰石和磷酸三钙同聚乳酸的润湿性差，强化作用不明显，材料的力学性能还是不能完全满足临床的应用要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种骨科内固定器件用复合材料及该复合材料的制造方法，解决由单一的聚乳酸类材料制造的骨科内固定器件的缺陷。
生物可吸收内固定器件复合材料，重量百分组成为聚乳酸50～90％，聚乙醇酸(或同乳酸的共聚物)0～55％，磷酸三钙0～10％，磷灰石0～20％，碳纤维的量占整个材料体积百分数的0～8％。
所述聚乳酸为聚L-乳酸，或者聚D，L-乳酸或者是两者的共聚物，或聚乙醇酸(polyglycolic acid)，或者乳酸同乙醇酸的共聚物；碳纤维纤维长度为0.01～2mm，直径为0.1～35μm，最理想的碳纤维是符合以上尺寸要求的热解碳纤维。
所述聚乳酸的粘均分子量是8万～100万，最好的粘均分子量是20万～50万；聚乙醇酸的粘均分子量是5万～50万，最好的粘均分子量是15万～35万。磷酸三钙、羟基磷灰石粉末的粒径最好小于50微米。
生物可吸收内固定器件复合材料的制备方法是将粘均分子量8万～100万的聚乳酸、粘均分子量5万～50万的聚乙醇酸分别粉碎成粒径小于500微米的粉末；选取粒径小于50微米的磷酸三钙、磷灰石粉末。将聚乳酸、聚乙醇酸、磷酸三钙和羟基磷灰石按比例配料，碳纤维的量占整个材料体积百分数的0～8％，混合均匀，制成混合料。然后在100～235℃，1～40MPa的压力下模压或挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板等骨科用内固定器件。
复合材料的制备方法还可以是选取粒径小于50微米的磷酸三钙、羟基磷灰石粉末；将聚乳酸、聚乙醇酸溶于有机溶剂，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和碳纤维加入溶有聚乳酸、聚乙醇酸的溶液中，搅拌均匀，在40～90℃下真空干燥；在100～235℃下模压或挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板等骨科用内固定器件。所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃。
复合材料的制备方法还可以是选取粒径小于50微米的磷酸三钙、羟基磷灰石粉末；将聚乳酸、聚乙醇酸粉末混合均匀，加热到180～240℃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和碳纤维加入熔融状态的聚乳酸、聚乙醇酸中，搅拌均匀，在100～235℃挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板等骨科用内固定器件。
本发明可直接使用未经表面处理的磷酸三钙、羟基磷灰石粉末。为了提高复合材料的性能，可以用硅烷偶联剂处理磷酸三钙、羟基磷灰石粉末的表面，使磷酸三钙、羟基磷灰石粉末在聚乳酸基体中分布更加均匀，界面结合更加牢固。用硅烷偶联剂处理的具体操作是选取粒径小于50微米的磷酸三钙、羟基磷灰石粉末；将硅烷偶联剂配成0.1～2％的水醇混合液，100ml混合液加入50克磷酸三钙和羟基磷灰石混合粉末，加热并搅拌反应2h，静置4h，过滤，用蒸馏水反复洗涤，烘干，过180目筛。效果比较好的硅烷偶联剂乙烯基硅烷和丙烯酰氧基的硅烷偶联剂，如丙烯酰氧基的KH-570硅烷。
本发明可直接使用未经表面处理的碳纤维。为了提高复合材料的性能，可以用硅烷偶联剂处理碳纤维的表面，使碳纤维与聚乳酸基体界面结合更加牢固。用硅烷偶联剂处理的具体操作是将碳纤维加入到沸腾的K2MnO4和H2SO4混合溶液中清洗后，用蒸馏水反复冲洗，在80℃干燥2h，接着在硅烷偶联剂配成0.1～2％的水醇混合液中处理后，用蒸馏水反复冲洗，然后烘干备用。效果比较好的硅烷偶联剂乙烯基硅烷和丙烯酰氧基的硅烷偶联剂，如丙烯酰氧基的KH-570硅烷。
为了进一不改善植入器件的表面性能，如亲水性、细胞的粘附性能等，植入器件的表面可用聚赖氨酸或吐温处理，以诱导细胞粘连。用聚赖氨酸处理的具体方法是用0.5-8％多聚赖氨酸(Poly-l-lysine)水溶液浸泡12h后，在气流中风干。
本发明制备的复合材料，克服了单一某种生物材料的缺陷，综合了多种材料的性能，具有如下优点作为复合材料的基体聚乳酸，具备较好的生物相容性，生物体可吸收，无需二次手术。通过调节聚乳酸的分子量，可以获得不同力学性能和降解速度的复合材料，可使制备的骨科内固定器件满足各种临床要求。金属固定装置会导致应力遮挡作用，破坏骨骼愈合过程中应承受的正常应力刺激，阻碍骨折部位的愈合。这种复合材料材料其强度与松质骨相近，能避免这种情况的发生。在用于骨折内固定时，随着骨折愈合，固定器件的强度逐渐衰减，骨折端可得到正常的应力刺激，对骨折愈合无抑制作用。
聚乙醇酸的亲水性比聚乳酸好，聚乙醇酸的加入改善了复合材料的亲水性，使细胞更加容易粘附在材料表面。聚乙醇酸的加入还提高了复合材料的韧性。
羟基磷灰石和磷酸三钙在组成成分和结构上与自然骨组织的钙盐一致，具有良好的生物相容性和骨传导性，具有促进成骨的作用。因此，在聚乳酸基体中加入羟基磷灰石和磷酸三钙不但可以强化基体，提高复合材料的力学性能，而且可以改善复合材料的生物相容性和骨传导性。
碳纤维(特别是热解碳纤维)具有良好的生物亲和性(Biocompatibility)、抗血栓性和对组织无毒性和刺激性。在复合材料中加入热解碳纤维，提高了复合材料的力学性能。用可吸收材料制造的内固定器件在体内降解，强度衰减比较快，有时骨折还未愈合，力学性能就已达不到固定的要求，导致治疗失败。而本发明涉及的这种复合材料，用碳纤维增强后，不但初始强度高，更重要的是随着高分子基体的降解，强度衰减比较慢，能够满足内固定的要求。
用硅烷偶联剂处理羟基磷灰石、磷酸三钙和碳纤维，使羟基磷灰石和磷酸三钙在基体中分布均匀，增加了羟基磷灰石材料、磷酸三钙和碳纤维与基体的结合强度，提高了复合材料的力学性能，所得产品弯曲强度175～355MPa，剪切强度80～186MPa。
植入器件的表面用聚赖氨酸或吐温处理后，改善了其的表面性能提高了亲水性、细胞的粘附性能等。
本发明制备加工过程简单，性能完全达到了骨科内固定器件的要求。
复合材料的生物安全性试验(1)急性毒性试验取复合材料的降解液，给小白鼠分别一次灌胃和腹腔。对照组以同样的途径给予同剂量生理盐水。定期测量体重。在试验结束时分别计算口服组和注射组的LD50，数据采用t检验作统计。结果达到卫生部规定的无毒标准，复合生物材料无急性毒性作用。
(2)亚急性毒性试验采用18只大白鼠随机分成三组进行试验。结果在光学显微镜下，对心、肝、脾、肾的HE染色切片作组织学观察，组织细胞无充血、水肿，也未见细胞变性坏死，组织内无炎症细胞浸润。各器官组织无蓄积性中毒现象。
(3)热原试验兔法试验白化兔三只，按中国药典1991年版方法进行。结果符合药典标准(表略)。
(4)抑菌试验由医院提供分离定型金黄色葡萄球菌。共作5皿，其中2皿作对照组。结果证明复合生物陶瓷材料无抑菌作用。
(5)溶血试验取复合材料的降解液白化兔三只，重复试验三次，表略。结果溶血百分率小于5％。属正常。说明本材料有较好的血液相容性。
(6)皮内试验未作过其它试验的白化兔2只做皮内实验。结果注射后24小时、48小时及72小时试验侧及对照侧各注射点均无经肿、溃烂及渗液，与对照侧生理盐水试验相似。
(7)细胞毒性试验采用体外细胞培养法培养出鸡胚纤维母细胞以浸渍法进行试验。结果24小时后实验组及对照组细胞生长良好。实验组细胞贴于复合生物材料上生长。48小时及72小时后细胞继续生长，未见核固缩、核碎裂及核溶解等细胞变性。证明材料对细胞生长无急性毒性作用。
(8)肌肉植入试验将高温消毒后的生物复合材料植入3只白化兔椎旁肌内，一月后处死动物作动物组织切片观察。结果肌肉组织机构正常。说明材料于肌肉组织之间无排斥反应，有良好的组织相容性。
(9)Ames试验试验菌株由美国Ames实验室提供。试验结果(表略)。结果突变率——即回变菌株数与对照回变菌株数的比值均小于2.0。说明复合生物材料在Ames试验中无致突变性。
(10)体外降解试验复合材料在模拟体液(SBF)中，120天时，其基体的高分子的分子量是初始分子量的42-75％(因共聚成分和比例不同而变化)，材料的重量是初始重量的50～90％(因共聚成分和比例不同而变化)。
(11)体内降解试验两种组分材料，分子量8～100万材料试样，加工成2.5×5×10(mm)矩形，植入白化兔股骨，进行体内降解试验，每组取6个数据平均值，计算误差，测得植入样品重量降解二分之一所需时间，计算降解速率(见图1)。150天时，其基体的高分子的分子量是初始分子量的37～75％(因共聚成分和比例不同而变化)。
图1试样降解一半(重量)所需时间与分子量的关系图；各成分重量百分比为系列1 聚L-乳酸∶聚乙醇酸∶磷酸三钙∶羟基磷灰石＝65％∶24％∶3％∶8％系列2 聚L-乳酸∶聚D，L-乳酸∶聚乙醇酸∶磷酸三钙∶羟基磷灰石＝40％∶25％∶15％∶6％∶14％。
具体实施例方式
实施例1将粘均分子量16万的聚L-乳酸、30万的聚乙醇酸分别粉碎成粒径小于200微米的粉末；选取粒径小于50微米的磷酸三钙、羟基磷灰石粉末。将聚L-乳酸、聚乙醇酸、磷酸三钙和羟基磷灰石按比例配料，重量百分含量为83％，3％，4％，10％，然后加入体积百分数占0.5％的热解碳纤维，混合均匀，然后在145℃，15MPa的压力下模压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件，然后用5％多聚赖氨酸(Poly-l-lysine)水溶液浸泡12h后，在气流中风干。弯曲强度180MPa，剪切强度90MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有98MPa，剪切强度55MPa。
实施例2将粘均分子量28万的聚L-乳酸、12万的聚乙醇酸分别粉碎成粒径小于200微米的粉末；选取粒径小于50微米的磷酸三钙、羟基磷灰石粉末，用硅烷偶联剂处理表面。将丙烯酰氧基的KH-570硅烷偶联剂配成1％的水醇混合液100ml溶液加入50克磷酸三钙和羟基磷灰石混合粉末，加热并搅拌反应2h，静置4h，过滤，用蒸馏水反复洗涤，烘干，过180目筛。把聚L-乳酸、聚乙醇酸、磷酸三钙和羟基磷灰石按比例配料，重量百分含量为80％，6％，4％，10％，混合均匀，然后在205℃挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件，然后用8％多聚赖氨酸(Poly-l-lysine)水溶液浸泡12h后，在气流中风干。弯曲强度228MPa，剪切强度123MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有132MPa，剪切强度97MPa。
实施例3将粘均分子量35万的聚L-乳酸、20万的聚乙醇酸分别粉碎成粒径小于200微米的粉末；选取粒径小于50微米的磷酸三钙、羟基磷灰石粉末，按照例2的方法用硅烷偶联剂作表面处理。将热解碳纤维加入到沸腾的K2MnO4和H2SO4混合溶液中清洗后，用蒸馏水反复冲洗，在80℃干燥2h，接着将清洗后的热解碳纤维在H-570硅烷偶联剂配成1％的水醇混合液中处理后，用蒸馏水反复冲洗，然后烘干。把聚L-乳酸、聚乙醇酸、磷酸三钙和羟基磷灰石按比例配料，重量百分含量为75％，5％，6％，14％，然后加入体积百分数占0.5％的热解碳纤维，混合均匀，然后在150℃，15MPa的压力下模压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度276MPa，剪切强度155MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有160MPa，剪切强度115MPa。
实施例4磷酸三钙、羟基磷灰石粉末和热解碳纤维按照例3的方法处理。将粘均分子量36万的聚L-乳酸、18万的聚乙醇酸溶于三氯甲烷中。将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和热解碳纤维按比例加入溶有聚L-乳酸、聚乙醇酸的溶液中，搅拌均匀，在60℃下真空干燥24小时，聚L-乳酸，聚乙醇酸，磷酸三钙，羟基磷灰石重量百分含量为70％，8％，4％，18％，热解碳纤维占体积百分数0.6％的复合材料；在215℃下挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度283MPa，剪切强度125MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有150MPa，剪切强度110MPa。
实施例5磷酸三钙、羟基磷灰石粉末和热解碳纤维按照例3的万法处理。将粘均分子量36万的聚L-乳酸、25万的聚乙醇酸加热到220℃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和热解碳纤维加入熔融状态的聚L-乳酸、聚乙醇酸中，搅拌均匀，聚L-乳酸∶聚乙醇酸∶磷酸三钙∶羟基磷灰石重量百分含量为65％，11％，8％，16％，热解碳纤维占体积百分数0.8％的复合材料。在215℃挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度298MPa，剪切强度128MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有153MPa，剪切强度111MPa。
实施例6磷酸三钙、羟基磷灰石粉末和热解碳纤维按照例3的方法处理。将粘均分子量32万的聚D，L-乳酸、30万的聚乙醇酸加热到210℃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和热解碳纤维加入熔融状态的聚乳酸、聚乙醇酸中，搅拌均匀，聚D，L-乳酸，聚乙醇酸，磷酸三钙，羟基磷灰石重量百分含量为65％，23％，4％，8％，热解碳纤维占体积百分数3％的复合材料。在210℃挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度290MPa，剪切强度140MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有149MPa，剪切强度121MPa。
实施例7磷酸三钙、羟基磷灰石粉末和热解碳纤维按照例3的方法处理。将粘均分子量40万的D，L-乳酸与乙醇酸的共聚物加热到215℃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和热解碳纤维加入熔融状态的共聚物中，搅拌均匀，共聚物，磷酸三钙，羟基磷灰石重量百分含量为88％，4％，8％，热解碳纤维占体积百分数4％的复合材料。在150℃，20MPa的压力下模压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度294MPa，剪切强度137MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有149MPa，剪切强度114MPa。
实施例8磷酸三钙、羟基磷灰石粉末和热解碳纤维按照例3的方法处理。将粘均分子量40万的L-乳酸与乙醇酸的共聚物加热到215℃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和热解碳纤维加入熔融状态的共聚物中，搅拌均匀，得到共聚物，磷酸三钙，羟基磷灰石重量百分含量为80％，10％，10％，热解碳纤维占体积百分数5％的复合材料。在200℃挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度303MPa，剪切强度144MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有152MPa，剪切强度119MPa。
实施例9磷酸三钙、羟基磷灰石粉末和热解碳纤维按照例3的方法处理。将粘均分子量55万的聚L-乳酸、45万的聚D，L-乳酸和35万的聚乙醇酸加热到210℃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和热解碳纤维加入熔融状态的聚合物中，搅拌均匀，聚L-乳酸，聚D，L-乳酸，聚乙醇酸，磷酸三钙，羟基磷灰石重量百分含量为40％，25％，15％，6％，14％，热解碳纤维占体积百分数6％的复合材料。在210℃挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度312MPa，剪切强度146MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有164MPa，剪切强度126MPa。
实施例10热解碳纤维按照例3的方法处理。将粘均分子量85万的聚L-乳酸和46万的聚乙醇酸加热到200℃，然后将热解碳纤维加入熔融状态的聚L-乳酸、聚乙醇酸中，搅拌均匀，聚L-乳酸，聚乙醇酸重量百分含量为50％，50％，热解碳纤维占体积百分数7.5％的复合材料。在200℃挤压成棒材和板材，用普通的机加工方法将其加工成销、螺丝、钉、板骨科用内固定器件。弯曲强度337MPa，剪切强度146MPa，在磷酸盐缓冲液中浸泡16周后弯曲强度还有160MPa，剪切强度113MPa。
权利要求
1.生物可吸收内固定器件复合材料，其特征在于重量百分组成为聚乳酸50～90％，聚乙醇酸0～55％，磷酸三钙0～10％，磷灰石0～20％，碳纤维的量占整个材料体积百分数的0～8％。
2.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于所述聚乳酸为聚L-乳酸，或者聚D，L-乳酸或者是两者的共聚物，或聚乙醇酸，或者乳酸同乙醇酸的共聚物；碳纤维纤维长度为0.01～2mm，直径为0.1～35μm。
3.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于所述聚乳酸的粘均分子量是8万～100万，最好的粘均分子量是20万～50万；聚乙醇酸的粘均分子量是5万～50万，最好的粘均分子量是15万～35万，磷酸三钙、羟基磷灰石粉末的粒径最好小于50微米。
4.一种制备权利要求1所述复合材料的方法，其特征在于将聚乳酸、聚乙醇酸、磷酸三钙和羟基磷灰石按比例配料，加入碳纤维，混合均匀，制成混合料，然后在100～235℃，1～40MPa的压力下模压或挤压成棒材和板材，机加工得骨科用内固定器件。
5.一种制备权利要求1所述复合材料的方法，其特征在于将聚乳酸、聚乙醇酸溶于有机溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和碳纤维加入溶有聚乳酸、聚乙醇酸的溶液中，搅拌均匀，在40～90℃下真空干燥；在100～235℃下模压或挤压成棒材和板材，机加工得骨科用内固定器件。
6.一种制备权利要求1所述复合材料的方法，其特征在于将聚乳酸、聚乙醇酸粉末混合均匀，加热到180～240℃，然后将磷酸三钙、羟基磷灰石粉和碳纤维加入熔融状态的聚乳酸、聚乙醇酸中，搅拌均匀，在100～235℃挤压成棒材和板材，机加工得骨科用内固定器件。
全文摘要
生物可吸收内固定器件复合材料及制备方法。复合材料包括聚乳酸，聚乙醇酸，磷酸三钙，磷灰石，碳纤维。在粉末状态下或有有机溶剂存在的状态下或熔融状态下模压或挤压成棒材和板材，经机加工得骨科用内固定器件，弯曲强度175～355MPa，剪切强度80～186MPa。这种复合材料材料其强度与松质骨相近，在用于骨折内固定时，随着骨折愈合，固定器件的强度逐渐衰减，骨折端可得到正常的应力刺激，对骨折愈合无抑制作用；改善了复合材料的亲水性，使细胞更加容易粘附在材料表面；提高了复合材料的韧性；可以改善复合材料的生物相容性和骨传导性；能够满足内固定的要求。
文档编号A61L15/64GK1613512SQ20031011049
公开日2005年5月11日 申请日期2003年11月4日 优先权日2003年11月4日
发明者阮建明, 李亚军 申请人:中南大学