专利名称：固体脂质纳米粒在制备用于离子导入透皮给药的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体脂质纳米粒在制备用于离子导入透皮给药的药物中的应用。
背景技术：
离子导入技术(iontophoresis)是利用电流将药物离子经由电极定位导入皮肤，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法，其原理是在皮肤表面放置正、负两个电极并导入电流，电流透过皮肤在两电极间形成回路，皮肤两侧具有的电位差即成为药物离子通过皮肤转运的驱动力，药物离子通过电性相斥原理，阳离子药物在阳极、阴离子药物在阴极透过皮肤。近年研究表明，离子导入技术是一种促进药物透皮渗透的非常有潜力的方法，它能够解决被动扩散机制下难以透过皮肤的一些药物如离子型药物以及多肽、蛋白质等大分子药物的透皮给药问题，显著提高药物的透皮渗透速率和透皮渗透量，而且安全、可控，正在发展成为药物透皮给药的一种重要手段。
但是，由于现有技术中离子导入的主要作用对象是离子型药物，药物的解离状态对离子导入影响很大，非离子型(或解离度小)的药物利用离子导入技术难以达到有效的透皮效果。
固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticle，SLN)是近年来正在发展的一类新型纳米载药系统，它以脂肪酸、脂肪酸甘油酯等毒性低、体内可以降解且具有良好生物相容性的天然或合成的类脂材料为载体，将药物包封或吸附于类脂载体制成粒径为50～1000nm的载药固体胶粒。由于固体脂质纳米粒选用的高熔点脂质(如长碳链的饱和脂肪酸及其甘油酯)在室温下通常呈固体，因此既具备聚合物纳米粒物理稳定性高、载药量高、可以控制药物的释放、具有良好的靶向性等优点，又具有脂质体生物相容性好、便于大规模生产等优点。固体脂质纳米粒主要适合于亲脂性药物，也可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后再制备为载药固体脂质纳米粒。
将固体脂质纳米粒用于静脉注射时，由于静脉注射要求固体脂质纳米粒粒径绝对要在安全范围内，在应用中会有许多困难；固体脂质纳米粒的口服剂型由于受食物的影响以及胃和胰酶对固体脂质纳米粒降解的影响，在应用中也有许多问题需要解决。研究发现，固体脂质纳米粒为微小的固体胶粒可以粘附在皮肤表面形成一层薄膜，对皮肤有闭合作用，增进皮肤的水合，使皮肤角质层肿胀疏松，提高药物对皮肤的穿透率。同时，具有良好生物相容性的类脂材料为载体可避免药物长期使用对皮肤的损伤和刺激性。但是，固体脂质纳米粒直接用于透皮给药，对提高药物的透皮渗透效果有限。
发明内容
本发明的目的在于提供固体脂质纳米粒在制备用于离子导入透皮给药的药物中的应用，采用固体脂质纳米粒载药系统用于离子导入透皮给药，其透皮渗透效果好、对皮肤无损伤和刺激、还可以局部给药降低药物的全身性毒副作用，解决目前大量非离子型(或解离度小)的药物离子导入透皮给药难以达到有效的透皮效果以及固体脂质纳米粒直接用于透皮给药对提高药物的透皮渗透效果有限的缺陷，可用于骨、关节、软组织及皮肤的病症治疗。
为实现上述发明目的，本发明提供的技术方案是固体脂质纳米粒在制备用于离子导入透皮给药的药物中的应用。
上述载药的固体脂质纳米粒的组成为活性药物成分0.01～5.0wt％，类脂载药体0.5～40wt％，表面活性剂0.5～20％wt％，余量为水。
上述类脂载药体可为硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸等脂肪酸以及上述脂肪酸的单脂肪酸甘油酯、双脂肪酸甘油酯、三脂肪酸甘油酯中的任一种或两种以上的混合物。
上述表面活性剂可为卵磷脂与聚乙二醇、聚乙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚山梨酯、胆酸盐、甘胆酸盐、牛黄胆酸盐、四丁酚醛中的任一种或两种以上的混合物。
本发明可将载药固体脂质纳米粒制备成用于离子导入透皮给药的水分散剂、凝胶剂或软膏剂。
上述活性药物包括抗真菌感染类药物如联苯苄唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、咪康唑、特比奈芬、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、酮康唑、两性霉素B等；糖皮质激素类药物如氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸曲安奈德、醋酸地塞米松、醋酸氟羟可的松、醋酸氟轻松、倍他米松等；非甾体抗炎药如水杨酸、阿司匹林、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、苄达明、替美加定、噻拉米特、尼美舒利；天然药物活性成分如秋水仙碱、雷公藤甲素、丹参素、丹参酮、青藤碱、阿魏酸、麝香酮等。
上述载药的固体脂质纳米粒的制备方法包括(1)熔融-高压乳匀法和熔融-超声分散法将固态的类脂材料加热熔化，再加入药物，形成含药的熔融液体，将表面活性剂溶于与熔融液体同温的水中，再将熔融液体加入水中，同时用高剪切乳化机以2000～5000rpm的转速使熔融液体均匀分散于水中，形成初乳。
将初乳在高于类脂材料的熔点5～15℃的温度下高压乳匀，乳匀压力200～1800bar，乳匀循环次数3～8次。乳匀完毕后，冷至室温即得到载药的固体脂质纳米粒。
或将初乳在高于类脂材料的熔点5～15℃的温度下超声处理，超声功率为200～1000W，超声时间10～30min。超声完毕后，冷至室温即得载药的固体脂质纳米粒的水分散剂。
(2)薄膜-高压乳匀法和薄膜-超声分散法将药物和类脂材料溶于有机溶剂中，得药物浓度为0.05～0.50mg/ml的溶液。所用有机溶剂可以为环己烷、正己烷等烷烃类溶剂，也可以为乙酸乙酯、丙酮和乙醇或丙酮和甲醇的混合溶剂。将上述溶液置于容器内在恒温水浴中减压旋转蒸发除去有机溶剂，即得到附着在容器壁上的脂质薄膜。将载有脂质薄膜的容器置于真空干燥器中放置干燥直至完全除去有机溶剂。
另取表面活性剂，加热搅拌溶解于水中形成水相，将水相加入到上述薄膜中，加热旋转直至形成均匀的初乳。
将初乳进行高压乳匀或超声处理，方法同上，冷至室温得载药的固体脂质纳米粒的水分散剂。
(3)微乳法将类脂材料加热熔化，再加入药物、表面活性剂以及水，制成外观透明的O/W型微乳。在搅拌的条件下将微乳分散于10～40倍的冷水(～2℃)中，即可形成固体脂质纳米粒的水分散剂。
上述方法制备的固体脂质纳米粒纳米粒的粒径范围为50～1000nm，多分散指数(粒径分布评价参数)为0.05～0.4；表面Zeta电位绝对值范围为10～70mV。以上参数采用Zetapals多功能粒度/电位仪测定。
上述方法制备的载药固体脂质纳米粒水分散剂可以直接用于离子导入透皮给药，也可以制备成凝胶剂、软膏剂等外用剂型用于离子导入透皮给药。凝胶剂和软膏剂的制备方法见《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社369～382)。
临床实践和研究表明，药物的疗效并不仅仅取决于药物本身，还与药物制剂的物理状态、理化性质等密切相关，因此改变药物的物理状态和理化性质等是新药研制的一种有效手段。当药物被纳米粒包裹后，纳米粒在溶液中具有表面带电特性，以Zeta电位作为反映其表面带电性质和大小的指标。结合纳米粒的表面带电特性和可化学修饰性，将药物制备为可用于离子导入透皮给药的载药固体脂质纳米粒，使包裹有活性成分药物的带有表面电荷的载药固体脂质纳米粒在电场作用下迁移并携带药物穿透皮肤角质层进入皮下组织，从而提高药物的透皮渗透速率和透皮渗透量。并通过离子导入技术使带电纳米粒的电场作用下实现局部定向给药，在不改变药物原有药理功效的基础上，发挥药物在病灶部位的局部治疗效果，避免药物在全身系统产生毒副作用。同时，由药物被具有良好生物相容性的天然或合成的类脂材料制成的固体脂质纳米粒包裹后可以减少药物本身对皮肤的损伤和刺激性。
抗真菌感染类药物如联苯苄唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、咪康唑、特比奈芬、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、酮康唑或两性霉素B等常用于治疗皮肤真菌感染，但这类药物口服效果不佳，且易导致全身性毒副作用。采用皮肤给药能够降低此类药物全身吸收引起的毒副作用，但常规皮肤给药方式或剂型透皮效果不好。
糖皮质激素类药物如氢化可的松、醋酸可的松、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸曲安奈德、醋酸地塞米松、醋酸氟羟可的松、醋酸氟轻松、倍他米松等采用局部给药，对骨关节病、风湿性关节炎、痛风性关节炎、肩周炎、腱鞘炎以及急性肌肉损伤等有消炎、止痛作用，还可用于神经性皮炎、溢脂性皮炎、牛皮癣、慢性湿疹等多种皮肤病的治疗。但糖皮质激素类药物临床长期大量应用会引起许多不良反应，如因脂质代谢和水盐代谢紊乱导致类肾上腺皮质功能亢进综合症、消化系统并发症、心血管系统并发症以及肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。因此对于上述病症采用载药固体脂质纳米粒离子导入透皮给药不仅可以减少糖皮质激素类药物因循环吸收所产生的全身毒副作用，同时还有望降低一般局部给药无法有效到达病灶部位而造成副反应(如肌肉萎缩或被吸收进入全身血液循环作用等)。我们进行了糖皮质激素药物的载药固体脂质纳米粒的制备和离子导入透皮给药研究。
非甾体抗炎药如水杨酸、阿司匹林、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、苄达明、替美加定、噻拉米特、尼美舒利等口服可以抗炎镇痛，但是这些药物长期大量服用会产生如消化道溃疡和出血等反应，或肾、骨髓等功能异常。
天然药物活性成分如秋水仙碱、雷公藤甲素、丹参素、丹参酮、青藤碱、阿魏酸、麝香酮等具有抗菌消炎等多种药理活性，但其透皮制剂透皮效果差。
为此本发明提供了上述药物的载药固体脂质纳米粒在离子导入透皮给药中的应用。
将载药固体脂质纳米粒制剂作为透皮给药体系，采用二室离子导入扩散池进行离体大鼠皮肤透皮试验以考察该纳米载药系统的离子导入透皮渗透效果，并进行动物皮肤刺激实验。
离子导入透皮实验方法采用二室离子导入扩散池(扩散面积0.785cm2，供应室、接收室容积均为4.0ml)，供应室放置药物制剂，插入负电极，接收室中放置20％的乙醇-生理盐水作为接受液，插入正电极。将离体大鼠皮肤夹于两室之间，角质层面向供应室，保持恒速搅拌和32℃的水浴恒温。分别在2，4，6，8，10，12h间隔取出全部接受液，同时补充等体积接受液。采用HPLC法测定其中活性药物的含量。
透皮给药组分别为市售阳性药物对照组(涂于大鼠皮肤，不加电场)；载药固体脂质纳米粒制剂组(不加电场，被动扩散))；载药固体脂质纳米粒组(离子导入)。
利用HPLC法测定不同时间接受液中药物的浓度，根据接收室体积、皮肤有效扩散面积，求得单位面积累积药物渗透量，将达稳态的单位面积累积药物渗透量与时间回归得到的直线斜率作为药物的透皮渗透速率。
动物皮肤刺激实验方法成年健康家兔随机分为3组(每组6只)，雌雄各半，体重2kg。于给受试物24h前将动物背部脊柱两侧毛脱掉，脱毛面积约为体表面积10％。受试物为市售阳性药物对照组；未载药空白固体脂质纳米粒组；载药固体脂质纳米粒制剂组。将受试物涂于受试物区，每日给药一次，连续15日，观察涂抹部位皮肤有无损伤及刺激性反应等情况。
本发明采用固体脂质纳米粒载药系统用于离子导入透皮给药，应用结果表明离子导入载药固体脂质纳米粒透皮给药药物透皮渗透量和渗透速率显著高于载药固体脂质纳米粒非离子导入(P＜0.01)和市售药物对照(P＜0.01或P＜0.05)，从而解决了目前大量非离子型(或解离度小)的药物离子导入透皮给药难以达到有效的透皮效果以及固体脂质纳米粒直接用于透皮给药对提高药物的透皮渗透效果有限的缺陷，通过离子导入技术使带电纳米粒的电场作用下实现局部定向给药，在不改变药物原有药理功效的基础上，发挥药物在病灶部位的局部治疗效果，避免药物在全身系统产生毒副作用。同时，由药物被具有良好生物相容性的天然或合成的类脂材料制成的固体脂质纳米粒包裹后避免了糖皮质激素等类药物对皮肤的损伤和刺激性。本发明可用于骨、关节、软组织及皮肤的病症治疗。
具体实施例方式
空白固体脂质纳米粒凝胶剂的制备处方为硬脂酸1.0wt％，卵磷脂0.5wt％，聚乙二醇单脂肪酸酯2.6wt％和0.4wt％胆酸钠，余量为水。采用熔融-超声法制得空白固体脂质纳米粒水分散剂，按照凝胶剂制备方法《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社381-382)制得空白固体脂质纳米粒凝胶剂。该处方空白固体脂质纳米粒平均粒径为107nm，多分散指数为0.159，表面Zeta电位绝对值为31.6mV空白固体脂质纳米粒凝胶剂的制备主要是为以后的实验提供参考样本。
实施例1醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒凝胶剂的制备及其在离子导入透皮给药中的应用醋酸曲安奈德，呈白色或类白色结晶性粉末，无臭味，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醇，难溶于水。目前临床治疗骨关节炎、痛风性关节炎、风湿性关节炎以及腰椎间盘突出、颈椎病等疾病常采用关节腔或椎管混悬剂等治疗手段，给药顺应性差，尤其椎管注射操作难度高、危险性大，目前已被明令禁止，此前该方法作为治疗椎管狭窄性疾病的一线治疗方法。而局部肌肉注射吸收缓慢，起效需数小时，作用可维持2周至3周，全身副作用大。普通软膏剂透皮效果有限，而且长期使用对皮肤有损伤作用。为了提高其透皮渗透性能，降低外用剂型对皮肤的损伤，本发明制备了醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒凝胶剂，并进行了离子导入透皮给药处方为取醋酸曲安奈德原料药0.05wt％，单硬脂酸甘油酯0.5wt％，卵磷脂0.3wt％，甘胆酸钠0.2wt％，余量为水。采用前述的薄膜-超声分散法制备得载药固体脂质纳米粒，按照凝胶剂制备方法《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社381～382)制得醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒凝胶剂。其中固体脂质纳米粒平均粒径为123nm，多分散指数为0.193，纳米粒表面Zeta电位绝对值为47.9mV。
离子导入透皮试验透皮给药制剂分别为，市售0.05wt％醋酸曲安奈德酸软膏(涂于大鼠皮肤，不加电场)；上述0.05wt％醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒凝胶剂(不加电场，被动扩散)；上述0.05％醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒凝胶剂(离子导入)。
表1不同制剂透皮实验结果(n＝5)组别 12h单位面积累积药物渗 药物透皮渗透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)对照组 82.5±8.9 3.41±0.540.05％醋酸曲安奈德固体 137.3±13.6 5.78±0.63脂质纳米粒凝胶剂(不加电场，被动扩散)上述0.05％醋酸曲安奈 366.8±33.1 12.52±1.76德固体脂质纳米粒凝胶剂(离子导入)实验结果表明离子导入载药固体脂质纳米粒组药物透皮渗透量和渗透速率显著高于非离子导入组(P＜0.01)和市售药物对照组(P＜0.01)。
动物皮肤刺激实验结果如下表2不同制剂动物皮肤刺激实验结果组别皮肤实验结果空白固体脂质纳米粒组皮肤无明显变化载药固体脂质纳米粒组皮肤无明显变化对照组 皮肤表面发黑，干燥、萎缩实验结果表明，醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒凝胶剂在动物皮肤表面长期使用无明显变化，而对照组软膏则由于糖皮质激素类药物对皮肤的损伤导致皮肤表面发黑、干燥、萎缩。
实施例2醋酸地塞米松固体脂质纳米粒软膏剂的制备及其在离子导入透皮给药中的应用醋酸地塞米松为糖皮质类激素药物，临床应用十分广泛。该药在丙酮、甲醇、乙醇中略溶，水中几乎不溶，口服给药全身副作用较大。采用透皮给药能够降低副作用。普通软膏剂透皮效果有限，而且长期使用对皮肤有损伤作用。
本发明制备了醋酸地塞米松固体脂质纳米粒软膏剂，并进行了离子导入透皮给药处方为醋酸地塞米松原料药1.5wt％，硬脂酸与三硬脂酸甘油酯混合脂质(两者的重量比为1～3∶1)共计5.5wt％，卵磷脂3.0wt％，聚乙二醇单脂肪酸酯10.0wt％，四丁酚醛0.8wt％，余量为水。采用前述的薄膜-高压乳匀法制备得载药固体脂质纳米粒，按照凝软膏剂制备方法《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社369-379)制得地塞米松固体脂质纳米粒软膏剂。
该处方固体脂质纳米粒平均粒径为239nm，多分散指数为0.255，纳米粒表面Zeta电位绝对值为29.4mV。
进行了离子导入透皮试验，透皮给药制剂分别为市售1.5wt％醋酸地塞米松软膏(涂于大鼠皮肤，不加电场)；上述1.5wt％醋酸地塞米松固体脂质纳米粒软膏剂(不加电场，被动扩散)；上述1.5wt％醋酸地塞米松固体脂质纳米粒软膏剂(离子导入)。
表3不同制剂透皮实验结果(n＝5)组别 12h单位面积累积药物渗 药物透皮渗透速率透量(μg·cm-2)(μg·cm-2·h-1)对照组202.5±21.6 8.65±0.741.5％醋酸地塞米松固体 164.9±19.5 6.30±0.63脂质纳米粒软膏剂(不加电场，被动扩散)上述1.5％醋酸地塞米松 571.2±85.3 51.23±2.31固体脂质纳米粒软膏剂(离子导入)实验结果表明离子导入载药固体脂质纳米粒组药物透皮渗透量和渗透速率显著高于非离子导入组(P＜0.01)和市售药物对照组(P＜0.01)。
动物皮肤刺激实验结果如下。
表4不同制剂动物皮肤刺激实验结果组别 皮肤实验结果空白固体脂质纳米粒组 皮肤无明显变化载药固体脂质纳米粒组 皮肤无明显变化对照组 皮肤表面发黑，干燥、萎缩实验结果表明，醋酸地塞米松固体脂质纳米粒凝胶剂在动物皮肤表面长期使用无明显变化，而对照组软膏则由于糖皮质激素类药物对皮肤的损伤导致皮肤表面发黑、干燥、萎缩。
实施例3酮康唑固体脂质纳米粒软膏剂的制备及其在离子导入透皮给药中的应用酮康唑不溶于水，溶于热乙醇，为咪唑类抗真菌药，对全身及浅部真菌病的致病菌均具有抗菌活性，广泛用于多种表皮及全身性真菌感染。但其外用剂型(软膏剂)透皮效果有限，口服剂型对深部真菌感染疗效长、起效慢，同时该药具有抑制细胞膜麦角甾醇生物合成，导致严重的内分泌系统障碍的副作用。
本发明制备了酮康唑固体脂质纳米粒软膏剂，进行了离子导入透皮给药，观察到酮康唑固体脂质纳米粒在离子导入下可以显著提高药物的透皮渗透量。
处方为酮康唑原料药2.5wt％，肉豆蔻酸、月桂酸及其甘油酯的混合脂质共计35.0wt％，卵磷脂5.0wt％，聚山梨酯12.0wt％，胆酸钠2.0wt％，余量为水。采用前述的熔融-高压乳匀法制备得载药固体脂质纳米粒，按照软膏剂制备方法《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社369～379)制得酮康唑固体脂质纳米粒软膏剂。该处方制得的固体脂质纳米粒平均粒径为563nm，多分散指数为0.394，纳米粒表面Zeta电位绝对值为41.9mV。
进行了离子导入透皮试验，透皮给药制剂分别为市售酮康唑软膏(涂于大鼠皮肤，不加电场)；上述2.5％酮康唑固体脂质纳米粒凝软膏剂(不加电场，被动扩散)；上述2.5％酮康唑固体脂质纳米粒软膏剂(离子导入)。
表5不同制剂透皮实验结果(n＝5)组别 12h单位面积累积药物渗药物透皮渗透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)对照组 57.9±4.32.67±0.242.5％酮康唑固体脂质纳61.2±4.62.34±0.29米粒软膏剂(不加电场，被动扩散)2.5％酮康唑固体脂质纳192.5±16.7 7.62±1.01米粒软膏剂(离子导入)实验结果表明离子导入载药固体脂质纳米粒组药物透皮渗透量和渗透速率明显高于非离子导入组(P＜0.01)以及市售药物对照组(P＜0.01)。
实施例4灰黄霉素固体脂质纳米粒软膏剂的制备及其在离子导入透皮给药中的应用灰黄霉素为脂溶性药物，口服该药血药浓度变异大，易受多种因素的影响。外用软膏剂主要用于治疗小孢子菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等引起的皮肤、头发和指(趾)甲感染。
本发明制备了灰黄霉素固体脂质纳米粒软膏剂，进行了离子导入透皮给药。
处方为灰黄霉素原料药4.5wt％，二十二烷酸及其甘油酯的混合脂质共计28.0wt％，卵磷脂5.0wt％，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物10.0wt％，牛黄胆酸盐钠2.0wt％，余量为水。采用前述的薄膜-高压乳匀法制备得载药固体脂质纳米粒，按照凝软膏剂制备方法《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社369～379)制得灰黄霉素固体脂质纳米粒软膏剂。该处方制得的固体脂质纳米粒平均粒径为875nm，多分散指数为0.323。纳米粒表面Zeta电位绝对值为33.5mV。
进行了离子导入透皮试验，透皮给药制剂分别为市售灰黄霉素软膏(涂于大鼠皮肤，不加电场)；上述4.5％灰黄霉素固体脂质纳米粒凝软膏剂(不加电场，被动扩散)；上述4.5％灰黄霉素固体脂质纳米粒软膏剂(离子导入)。
表6不同制剂透皮实验结果(n＝5)组别 12h单位面积累积药物渗 药物透皮渗透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)对照组 106.5±8.9 4.54±0.584.5％灰黄霉素固体脂质 77.3±5.6 5.78±0.63纳米粒软膏剂(不加电场，被动扩散)4.5％灰黄霉素固体脂质 167.3±31.812.72±1.64纳米粒软膏剂(离子导入)实验结果表明，离子导入载药固体脂质纳米粒组药物透皮渗透量和渗透速率显著高于非离子导入组(P＜0.01)以及市售药物对照组(P＜0.05)。
实施例5布洛芬固体脂质纳米粒水分散剂的制备及其在离子导入透皮给药中的应用布洛芬是一种常见的非甾体抗炎药，临床上主要用于骨关节炎、风湿性关节炎、痛风等的治疗，但口服给药后约有5～15％的病人出现胃肠道副反应，如上腹疼痛、恶心、溃疡、出血等。将布洛芬制成透皮给药制剂，则可避免胃肠道副作用。
本发明制备了布洛芬固体脂质纳米粒水分散剂，进行了离子导入透皮给药。
处方为布洛芬原料药2.0wt％，硬脂酸与三硬脂酸甘油酯共计5.5wt％，卵磷脂3.0wt％，聚乙二醇单脂肪酸酯10.0wt％，胆酸钠1.0wt％，余量为水。采用前述的薄膜-高压乳匀法制备得载药固体脂质纳米粒，按照凝胶剂制备方法《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社381-382)制得布洛芬固体脂质纳米粒凝胶剂该处方固体脂质纳米粒平均粒径为198nm，多分散指数为0.223。纳米粒表面Zeta电位绝对值为47.2mV。
进行了离子导入透皮试验，透皮给药制剂分别为市售布洛芬软膏(涂于大鼠皮肤，不加电场)；上述2.0％布洛芬固体脂质纳米粒水分散剂(不加电场，被动扩散)；上述2.0％布洛芬固体脂质纳米粒水分散剂(离子导入)。
表7不同制剂透皮实验结果(n＝5)组别 12h单位面积累积药物渗 药物透皮渗透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)对照组93.7±5.2 4.37±0.392.0％布洛芬固体脂质纳 287.9±21.835.08±4.60米粒水分散剂(不加电场，被动扩散)2.0％布洛芬固体脂质纳 1706.3±101.8 182.72±15.73米粒水分散剂(离子导入)
实验结果表明，离子导入载药固体脂质纳米粒组药物透皮渗透量和渗透速率显著高于非离子导入组(P＜0.01)以及市售药物对照组(P＜0.01)。
实施例6雷公藤甲素固体脂质纳米粒凝胶剂的制备及其在离子导入透皮给药中的应用雷公藤甲素是从卫矛科雷公藤属雷公藤、昆明山海棠以及苍山雷公藤、东北雷公藤等中分离得到的二萜内酯化合物。是雷公藤中的主要有效成分之一。由于雷公藤的生理活性强，具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗生育及免疫抑制作用，在临床上可用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤病、肾脏疾病等50多个病种。但其毒性较强，其临床不良反应主要发生在消化系统、泌尿系统、生殖系统、心血管系统、骨髓及血液系统。还可以引起水肿、血糖升高，复视等，因此限制了临床应用。
本发明制备了雷公藤甲素固体脂质纳米粒凝胶剂进行离子导入透皮给药，以期望达到局部给药降低药物的全身性毒副作用。
处方为雷公藤甲素原料药1.0wt％，硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯的混合物共计5.0wt％，卵磷脂1.5wt％，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物10.50wt％、四丁酚醛0.8wt％，余量为水。采用前述的熔融-高压乳匀法制备得载药固体脂质纳米粒，按照凝胶剂制备方法《药剂学》(毕殿洲主编，人民卫生出版社381-382)制得雷公藤甲素固体脂质纳米粒凝胶剂。
该处方制得固体脂质纳米粒平均粒径为285nm，多分散指数为0.313。纳米粒表面Zeta电位绝对值为27.6mV。
进行了离子导入透皮试验，透皮给药制剂分别为市售雷公藤贴剂(涂于大鼠皮肤，不加电场)；上述1.0％雷公藤甲素固体脂质纳米粒凝软膏剂(不加电场，被动扩散)；上述1.0％雷公藤甲素固体脂质纳米粒软膏剂(离子导入)。
表1不同制剂透皮实验结果(n＝5)组别 12h单位面积累积药物渗药物透皮渗透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)对照组 101.7±4.8 6.76±0.621.0％雷公藤甲素固体脂 45.9±3.62.43±0.25质纳米粒凝胶剂(不加电场，被动扩散)1.0％雷公藤甲素固体脂 132.4±5.4 7.92±0.71质纳米粒凝胶剂(离子导入)实验结果表明，离子导入载药固体脂质纳米粒组药物透皮渗透量和渗透速率显著高于非离子导入组(P＜0.01)以及市售药物对照组(P＜0.05)。
权利要求
1.固体脂质纳米粒在制备用于离子导入透皮给药的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是上述载药的固体脂质纳米粒的组成为活性药物成分0.01～5.0wt％，类脂载药体0.5～40wt％，表面活性剂0.5～20wt％，余量为水。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征是上述类脂载药体为硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸和上述脂肪酸的单脂肪酸甘油酯、双脂肪酸甘油酯、三脂肪酸甘油酯中的任一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1或2或3所述的用途，其特征是上述表面活性剂为卵磷脂与聚乙二醇、聚乙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚山梨酯、胆酸盐、甘胆酸盐、牛黄胆酸盐、四丁酚醛中的任一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1或2或3所述的用途，其特征是将载药固体脂质纳米粒制备成用于离子导入透皮给药的水分散剂、凝胶剂或软膏剂。
6.根据权利要求1或2或3所述的用途，其特征是上述活性药物为抗真菌感染类药物联苯苄唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、咪康唑、特比奈芬、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、酮康唑或两性霉素B；或糖皮质激素类药物氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸曲安奈德、醋酸地塞米松、醋酸氟羟可的松、醋酸氟轻松或倍他米松；或非甾体抗炎药水杨酸、阿司匹林、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、苄达明、替美加定、噻拉米特或尼美舒利；或天然药物活性成分秋水仙碱、雷公藤甲素、丹参素、丹参酮、青藤碱、阿魏酸或麝香酮。
全文摘要
本发明涉及固体脂质纳米粒在制备用于离子导入透皮给药的药物中的应用。本发明中载药固体脂质纳米粒离子导入透皮给药药物透皮渗透量和渗透速率显著高于载药固体脂质纳米粒非离子导入和普通药物透皮制剂，从而解决了目前非离子型药物离子导入透皮给药难以达到有效的透皮效果以及固体脂质纳米粒直接用于透皮给药对提高药物的透皮渗透效果有限的缺陷，通过离子导入技术使带电纳米粒的电场作用下实现局部定向给药，在不改变药物原有药理功效的基础上，发挥药物在病灶部位的局部治疗效果，避免药物在全身系统产生毒副作用。同时，避免了药物对皮肤的损伤和刺激性。本发明可用于骨、关节、软组织及皮肤的病症治疗。
文档编号A61P31/00GK1543932SQ20031011144
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月25日 优先权日2003年11月25日
发明者杨祥良, 刘卫, 徐辉碧, 龚跃法, 杨亚江, 阮建, 周小顺 申请人:华中科技大学, 武汉华中科大纳米药业有限公司