专利名称：阿德福韦酯分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领城，涉及一种抗乙肝病毒药物阿德福韦酯的新剂型及其制备方法，具体来说是阿德福韦酯分散片及其制备方法。
背景技术：
分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典1993版和中国药典2000版也将分散片这一新药物剂型收录记载，相比普通片而言，分散片要求在崩解介质的温度在20±2℃中，分解时限小于3分钟，崩解后的颗粒应全部通过710μm筛网。服用分散片具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点，临床用药既可以像普通片那样吞服，又可放入水中迅速分散后送服，有的还可以咀嚼或含吮服用，携带使用方便，兼有片剂和液体制剂的优点，这种速溶速效的片剂很方便老人、儿童和吞咽困难者使用。
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)是人工合成的新的核苷类抗病毒药，化学名称为9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式C20H32N5O8P，分子量501.48，通常又称为阿地福韦酯、埃地福韦酯、阿德福韦双新戊酰氧甲酯等。阿德福韦酯经细胞内激酶磷酸化形成有活性的阿德福韦二磷酸盐，该活性代谢产物可竞争性渗入到病毒DNA链中，抑制HBV-DNA多聚酶，从而阻断病毒DNA的合成，抑制病毒复制，它不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。该药物的剂型有普通片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂等剂型，国内外尚未见有关其分散片剂型的报道和文献资料等。
中国发明专利公开号CN1429555A公开了一种阿德福韦酯的软胶囊及其制备方法，这种含有阿德福韦酯的液体制剂虽然在一定程度上提高了其稳定性，但该油溶性的药剂其吸收速度和生物利用度较低，从而影响了其药效。
发明内容
阿德福韦酯的水溶性差，口服的生物利用度较低，本发明的目的是提供一种崩解速度快、快速吸收、提高药物的生物利用度和血药浓度从而提高抗乙肝病毒疗效、服用方便、副反应少的阿德福韦酯口服剂型---阿德福韦酯分散片以及其制备方法。
本发明阿德福韦酯分散片除了主药阿德福韦酯外，还包括药用辅料，其中以重量百分比含量计阿德福韦酯为0.1～95％，药用辅料为5～99.9％，优选阿德福韦酯含量2～10％，药用辅料90～98％，药用辅料包括崩解剂、填充剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
分散片的关键是其在水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系的选择非常重要，本发明选取的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素中的一种或多种，以及崩解促进剂十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种。
填充剂是用以增加分散片的重量和体积，利于成型和分剂量，本发明分散片的填充剂包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉中的一种或多种。
润湿粘合剂是便于湿法制粒和压片粘合的药用辅料，本发明分散片的润湿粘合剂包括水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝中的一种或多种。
润滑剂是为了能顺利加料和出片、使片剂光滑美观的药用辅料，本发明分散片的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁中的一种或多种。
另外，为了改善药片的口味，还可以添加适量矫味剂，如阿司巴甜、甘草甜素、三氯蔗糖、糖精钠、柠檬酸、香兰素、药用香精等，为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。以上这些药用辅料和用法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
本发明分散片的制备方法与普通片剂的制备方法相近，具体如下先将药物和药用辅料分别加工粉碎，使其细度在80目以上，优选100目或120目的粒度等级。
将阿德福韦酯与填充剂混合，不加或先加部份或全部崩解剂，加入润湿粘合剂制成软材，制成湿颗粒，干燥，整粒，加入另外部份或全部崩解剂，再加入润滑剂混匀，压片，即得阿德福韦酯分散片。此制备方法在片剂制备上称之为湿法制粒压片。
在制备过程中，崩解剂与处方粉料一起制成颗粒，称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法。崩解剂的内加与外加都会影响分散片崩解的速度，可采用内加法，也可采用外加法，还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同。
矫味剂、抗氧剂和防腐剂可以在制粒前加入，也可以在制粒后、压片前加入，这些制备和加工方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
采用本发明技术将阿德福韦酯制为分散片，不仅拓展了阿德福韦酯的剂型范围，而且崩解速度快、吸收快速、能够提高药物的生物利用度和血药浓度从而提高抗乙肝病毒疗效、使用方便、不良反应小。
具体实施例方式
通过下面的实施例来对本发明的阿德福韦酯分散片做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.处方成份重量百分比含量阿德福韦酯 5％乳糖适量预胶化淀粉 20％微晶纤维素 37％低取代羟丙基纤维素 7％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量(以聚乙烯吡咯烷酮计)硬脂酸镁1％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将阿德福韦酯、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得阿德福韦酯分散片。
实施例2.处方成份重量百分比含量阿德福韦酯4％乳糖 适量羧甲基淀粉钠 10％微晶纤维素35％水(或乙醇水溶液) 适量十二烷基硫酸镁3％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将阿德福韦酯、乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素充分混合均匀，加入适量水(或乙醇水溶液)制成软材，40目筛制粒后烘干，40目筛整粒，加入十二烷基硫酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得阿德福韦酯分散片。
实施例3.处方成份 重量百分比含量阿德福韦酯 3.5％微晶纤维素 33％甘露醇 适量低取代羟丙基纤维素 6％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量交联聚乙烯吡咯烷酮 3％硬脂酸镁1％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将阿德福韦酯、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得阿德福韦酯分散片。此例为崩解剂内加和外加联合应用，内加崩解剂为微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，外加崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
实施例4.处方成份 重量百分比含量阿德福韦酯 3.5％乳糖 40％微晶纤维素 46％羧甲基淀粉钠 5％阿司巴甜 适量香兰素 适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液 适量硬脂酸镁 1％制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛。将阿德福韦酯、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿司巴甜、香兰素充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得具有香甜口味的阿德福韦酯分散片。
权利要求
1.一种分散片药物剂型，其特征在于含有阿德福韦酯。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯分散片，其特征在于含有重量百分比为0.1～95％的阿德福韦酯，5～99.9％的药用辅料，优选重量百分比含量为2～10％的阿德福韦酯，90～98％的药用辅料。
3.根据权利要求2所述的阿德福韦酯分散片，其特征在于药用辅料包括崩解剂、填充剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
4.根据权利要求4所述的阿德福韦酯分散片，其特征在于崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的阿德福韦酯分散片，其特征在于填充剂包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的阿德福韦酯分散片，其特征在于润湿粘合剂包括水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的阿德福韦酯分散片，其特征在于润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁中的一种或多种。
8.根据权利要求1至8中任何一项所述，其特征在于药物中还可以包含矫味剂、抗氧剂、防腐剂中的一种或多种。
9.一种制备阿德福韦酯分散片的方法，其特征在于采用湿法制粒压片，崩解剂的加入方式可以是内加、外加或内外都加。
全文摘要
一种阿德福韦酯分散片，由含(按重量计)0.1～95％的阿德福韦酯和5～99.9％的药用辅料，优选含量为2～10％的阿德福韦酯，90～98％的药用辅料，药用辅料包括崩解剂、填充剂、润湿粘合剂、润滑剂中的一种或多种，采用湿法制粒压片制备。本发明阿德福韦酯分散片剂型具有崩解释药速度快、服用方便，能有效提高口服阿德福韦酯的生物利用度和血药浓度，从而提高阿德福韦酯的抗乙肝病毒疗效。
文档编号A61P31/12GK1546046SQ20031012191
公开日2004年11月17日 申请日期2003年12月8日 优先权日2003年12月8日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿