专利名称：新颖的氨基二苯酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新颖的氨基二苯酮和它们在治疗中的用途。
背景技术：
氨基二苯酮在科技以及专利文献中都有充分描述。WO 98/32730、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751和WO 01/05745都公开了具有下列公共核心结构的化合物， 其中右侧苯基环被胺取代。而且，WO 01/42189和WO 02/076447公开了具有相似结构的化合物，但是在右侧苯基环中没有胺取代基。最后，WO 01/90074和WO 02/083622公开了这样的化合物，其中最右侧和最左侧苯基环分别被杂环代替。这些专利申请的化合物被指出是体外白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的有效抑制剂，所述化合物潜在地可用于治疗其中细胞因子的产生参与发病的炎性疾病。显然，氨基二苯酮通过抑制p38MAP激酶、继而抑制IL-1β和TNF-α的产生而发挥它们的作用。
可用作纺织品染剂的结构相关性氨基二苯酮的制备公开在Man-Made Text.India(1987)，30(6)，275-6、Man-Made Text.India(1986)，29(5)，224-30和Man-Made Text.India(1985)，28(11)，425，427-9，431中。
不过，已经发现已知的氨基二苯酮当暴露于光时会变色，这可能由于在高度共轭环境中芳族胺的存在。因此，当将这些化合物应用于皮肤时，皮肤变暗为黄色或甚至带有黑色的阴影。这当然在很多情形中是不可接受的，并且无论如何其严重限制了氨基二苯酮治疗皮肤疾病或状态的可应用性。
因此，本发明的目的是提供氨基二苯酮，它们当暴露于光时不变色，因而使它们更容易进行皮肤应用。
发明概述因此，本发明涉及通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物， 其中R1代表取代基，选自卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基和氰基；R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基和硝基；R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、氨甲酰基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯属基团、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和(C1-C4)烷氧基羰基；R4代表一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基和硝基；R5代表氢、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烯属基团；R6代表氢、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烯属基团；
R7代表(C1-C18)烷基、(C3-C8)环状烃基、(C2-C18)烯属基团、杂环基、(C2-C18)炔基、(C1-C18)烷基-杂环基、(C1-C18)烷基-(C3-C8)环状烃基、(C2-C18)烯属基团-杂环基、(C2-C18)烯属基团-(C3-C8)环状烃基、(C2-C18)炔基-杂环基、(C2-C18)炔基-(C3-C8)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代；R8代表卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、(C2-C12)二烷基膦酰基、(C1-C6)烷基(羟基)膦酰基(phosphinoyl)、(C2-C12)二烷基膦酰氧基、(C1-C6)烷基(羟基)膦酰氧基、二羟基膦酰基、二羟基膦酰氧基、氰基、叠氮基、硝基、-CHO、-COOH、-CONH2、-CONHR′、-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基或Y-R9；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-、-OC(O)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1至6的整数，Ra和Rb独立地代表氢或(C1-C3)烷基；R9代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C6)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代；R10代表卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基或(C1-C6)烷氧基羰基。
本发明也涉及用在治疗中的式I化合物，特别涉及包含式I化合物的药物组合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及治疗方法，该方法包括对有需要的患者给以有效量的式I化合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物在药物制备中的用途。
式I化合物是前体药物，正如WO 91/10639所公开的，这意味着一旦化合物已穿透进入皮肤，与N-原子连接的部分、即
很可能通过酶从氨基二苯酮核上被裂解。这样，仅在皮肤内部避光时才生成可能产色的活性化合物。可能产色的化合物没有暴露于光，因此将不引起皮肤变色，而活性化合物仍然被递送至皮肤的病患部位。
发明详述式I化合物可以包含手性碳原子和碳-碳双键，这些可以引起异构形式的存在，例如对映体、非对映体和几何异构体。本发明涉及所有这类异构体，无论纯的形式还是其混合物。本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以利用本领域已知工艺得到。非对映体可以借助物理分离方法分离，例如选择性结晶和色谱技术，例如采用手性固定相的液相色谱。对映体可以借助它们与旋光活性酸的非对映体盐的选择性结晶彼此分离。作为替代选择，对映体可以借助采用手性固定相的色谱技术分离。所述纯立体异构形式也可以从适当原料的相应纯立体异构形式衍生，其条件是立体选择性地或立体专一性地发生反应。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物将借助立体选择性或立体专一性制备方法合成。这些方法将有利地采用手性纯的原料。同样，纯几何异构体可以从适当原料的相应纯几何异构体得到。几何异构体的混合物通常将表现不同的物理性质，它们因而可以借助本领域熟知的标准色谱技术加以分离。
术语“药学上可接受的盐”意欲表示使式I化合物与适合的无机或有机酸反应所制备的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、马来酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的药学上可接受的盐也可以通过与适合的碱反应来制备，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨等。
术语“溶剂合物”意欲表示由化合物、例如式I化合物与溶剂、例如醇、甘油和水之间的相互作用所生成的物质，其中所述物质是固体形式。当水是溶剂时，所述物质被称为水合物。
术语“卤素”意欲表示周期表第七主族成员，即氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”意欲表示从直链或支链烷烃任意碳原子上除去氢原子所衍生的一价基团，包括伯、仲和叔烷基小类，例如包括(C1-C18)烷基、(C1-C6)烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、癸基等。
术语“烯属基团”意欲表示具有一条或多条立体化学酌情为E或Z的碳-碳双键的直链或支链烃基。该术语例如包括(C2-C18)烯属基团、(C2-C6)烯属基团与(C2-C3)烯属基团、乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2，4-戊二烯基等。
术语“烷氧基”意欲表示式-OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如(C1-C18)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷硫基”意欲表示式-SR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如(C1-C18)烷硫基、(C1-C6)烷硫基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、2-丙硫基等。
术语“烷基氨基”意欲表示式-NHR或-NR2基团，其中每个R是如上所定义的烷基，例如包括甲氨基、二甲氨基、二(正丙基)氨基、正丁基(乙基)氨基等。
术语“烷氧基羰基”意欲表示式-COOR基团，其中R是如上所定义的烷基，包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基等。
术语“环状烃基”包括饱和与不饱和的、可选为稠合二环的烃环，例如(C3-C8)环烷基环丙基、环戊基、环己基与环辛基；(C3-C8)环烯基环丙-2-烯基、环丁-2-烯基、环戊-2-烯基、环己-3-烯基、环辛-4-烯基、环己-3，5-二烯基和苯基。术语“环状烃基”也包括如刚才所定义的化合物，其中一个或多个环-CH2-片段被-C(O)-片段和/或环外碳-碳双键所代替，例如氧代环己基、氧代环戊基、4-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基、1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基、2-氧代环己-3-烯-1-基和2-氧代环己-1-烯-1-基，和 术语“炔基”意欲表示从直链或支链炔烃任意碳原子上除去氢原子所衍生的一价基团，分别包括伯、仲和叔烷基小类，具有所指定的碳原子数，例如包括(C1-C18)炔基、(C2-C6)炔基、乙炔基、丙炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基等。
术语“杂环基”意欲表示饱和或不饱和的、可选为稠合的碳环，包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢喹啉基等。术语“杂环基”也包括如刚才所定义的化合物，其中一个或多个环-CH2-片段被-C(O)-片段和/或环外碳-碳双键所代替，例如二氧代哌啶基、1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基和 在优选的实施方式中，R1代表氟、氯或溴、甲基或甲氧基，在这种实施方式中特别优选R1代表甲基。
在优选的实施方式中，R2代表一个或多个取代基，选自氢、氟、氯、甲基或甲氧基，在这种实施方式中特别优选R2代表2-氯。
在优选的实施方式中，R3代表一个或多个取代基，选自氢、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基或甲氧基，在这种实施方式中特别优选R3代表2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴。
在优选的实施方式中，R4代表一个或多个取代基，选自氢、氟、氯、溴、甲基和甲氧基，在这种实施方式中特别优选R4代表氢或4-氯。
在优选的实施方式中，R5和R6各自独立地代表氢或(C1-C6)烷基，例如(C1-C4)烷基，例如甲基。
在优选的实施方式中，R7代表(C1-C10)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)烯属基团、杂环基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-杂环基、(C1-C10)烷基-(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)烯属基团-杂环基、(C2-C10)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)炔基-杂环基、(C2-C10)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代。
在更优选的实施方式中，R7代表(C1-C6)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团、杂环基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团-杂环基、(C2-C6)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)炔基-杂环基、(C2-C6)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代。
确切而言，R7代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、壬基、2-甲基-丙基、1-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基、环丙基、环丁基、苯基、乙烯基、丙烯基、苯基甲基、苯基-1-烯丙基或者2-、3-或4-吡啶基，所有它们都可以被R8取代。
在优选的实施方式中，R8代表卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、氰基、COOH或Y-R9。
在优选的实施方式中，R8代表羟基或羧基。
在优选的实施方式中，Y代表-O-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1、2、3或4，Ra和Rb都代表氢。
在优选的实施方式中，Y代表-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-、-O-C(O)-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是3。
在优选的实施方式中，R9代表(C1-C4)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C3)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代。
在优选的实施方式中，R9代表(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基，在这种实施方式中特别优选R9代表甲基、乙基、叔丁基或苯基甲基。
在优选的实施方式中，R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
另一种优选的本发明实施方式涉及这样的式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1是甲基；R2是2-氯；R3是2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴；R4是氢或4-氯；R5和R6独立地代表氢或(C1-C4)烷基；R7代表(C1-C10)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)烯属基团、杂环基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-杂环基、(C1-C10)烷基-(C3-C6)环状烃基(C2-C10)烯属基团-杂环基、(C2-C10)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)炔基-杂环基、(C2-C10)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代；R8代表卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、氰基、-COOH或Y-R9；Y代表-O-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1、2、3或4，Ra和Rb都代表氢；R9代表(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C3)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代；R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
另一种优选的本发明实施方式涉及这样的式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1是甲基；
R2是2-氯；R3是2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴；R4是氢或4-氯；R5和R6独立地代表氢或(C1-C4)烷基；R7代表(C1-C6)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团、杂环基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团-杂环基、(C2-C6)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)炔基-杂环基、(C2-C6)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代；R8代表卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、氰基、-COOH或Y-R9；Y代表-O-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1、2、3或4，Ra和Rb都代表氢；R9代表(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C3)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代；R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
另一种优选的本发明实施方式涉及这样的式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中R1是甲基；R2是2-氯；R3是2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴；R4是氢或4-氯；R5和R6独立地代表氢或甲基；R7代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、壬基、2-甲基-丙基、1-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基、环丙基、环丁基、苯基、乙烯基、丙烯基、苯基甲基、苯基-1-烯丙基或者2-、3-或4-吡啶基，所有它们都可以被R8取代；R8代表羟基、羧基；Y代表-C(O)-O-、NH-C(O)-O-、-O-、-O-C(O)-或-O(CH2-CH2-O)n-，n是3；R9代表甲基、乙基、叔丁基或苯基甲基；R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
式I化合物的具体实例包括琥珀酸苄基酯1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；琥珀酸单-{1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基}酯；3-{1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙氧羰基}-丙酸钠；{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基酯；琥珀酸苄基酯1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基酯；琥珀酸单-(1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基)酯；琥珀酸{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-甲基酯甲基酯；琥珀酸苄基酯{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-甲基酯；乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；
丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；戊酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；己酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；辛酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；癸酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；琥珀酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯乙基酯；甲氧基-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；甲氧基-乙酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；丁酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；3-甲氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；3，3-二甲基-丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；环丙烷羧酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；环丁烷羧酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；2-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-甲基-丁-2-烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-羟基-2-甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-羟基-2-甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；异丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；异丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；2，2-二甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；3-甲基-丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-甲基-丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；环丙烷羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丙烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁-2-烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁-2-烯酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；环丁烷羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；
3-甲氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-乙酰氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2，2-二甲基-丙酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；3-苯基-丙烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；苯甲酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；吡啶-2-羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；异烟酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；烟酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；烟酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-羟基-苯甲酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；羟基-苯基-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(非对映体A)；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(非对映体B)。
本发明化合物是已知为细胞因子如IL-1β和TNF-α的强抑制剂的化合物的前体药物，这可能由于对p38MAP激酶的抑制作用。本发明化合物因此被认为可用于治疗炎性疾病或状态。确切而言，这些化合物可以用于治疗、改善或预防皮肤的炎性疾病或状态，例如痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎和银屑病。这些化合物作为已知细胞因子抑制剂的前体药物，相信也可用于治疗、改善或预防全身性炎性疾病或状态，例如哮喘、变态反应、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病、葡萄膜炎和败血症性休克。本发明因此提供治疗、改善或预防痤疮、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病、葡萄膜炎和败血症性休克的方法，该方法包括对有需要的患者给以有效量的可选地与其他治疗活性化合物联合的式I化合物。
当用于治疗痤疮时，前体药物部分可以赋予本发明化合物以特别的优点。所述部分的亲水性/疏水性平衡可以帮助化合物靶定于粉刺的疏水性环境。就牵涉本发明化合物的其他类型治疗性干预而言，例如全身给药，前体药物部分将帮助化合物获得恰当的溶解性，以优化生物利用度。
患者是动物，包括哺乳动物，特别是人。动物也包括家养动物，例如马、牛、羊、猪、家禽、鱼、猫、狗和动物园动物。
术语“有效量”意欲表示产生治疗效果的量。该量例如将因患者的年龄、大小与性别、疾病与所述疾病的严重性和需要达到的效果而异。任何有技能的医师或兽医有能力确定在任何给定情形中的有效量。“有效量”的适合实例是0.1-200mg/kg体重，例如0.5-50mg/kg体重，每日一次或多次。
在包括本发明化合物给药的治疗性干预中，也可以使用其他常用于治疗上述疾病的治疗活性化合物。这类其他治疗活性化合物包括糖皮质激素、维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、COX-2抑制剂、水杨酸盐(酯)、吲哚美辛、氟芬那酸(flufenamate)、萘普生、替美该定、金盐、青霉胺、血清胆固醇降低剂、类视黄酸(retinoids)、锌盐和水杨酸偶氮磺胺吡啶(柳氮磺吡啶)。所述治疗活性化合物可以与本发明化合物伴随或先后给药。
就用于治疗而言，本发明化合物可以有利地被呈递在药物制剂中。在另一方面，本发明涉及药物组合物，包含式I化合物，可选地以及另一种治疗活性化合物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。载体或赋形剂应当是“药学上可接受的”，这意味着与制剂的其他成分是可相容的并且对其接受者无害。
活性成分适宜地占制剂重量的0.1-100％。制剂的单位剂量适宜地含有50mg至5000mg、优选200mg至1000mg式I化合物。
术语“单位剂量”表示单位的、即单一的剂量，它能够对患者给药，并且容易处置和包装，保持为物理和化学上的稳定的单位剂量，包含活性物质本身或者其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
制剂例如包括适合于口服(包括持续或定时释放)、直肠、肠胃外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、眼、局部、鼻或口含给药的那些剂型。
制剂可以适宜地呈单位剂型，并可以借助药学领域熟知的任意方法制备，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20版，2000中所公开。所有方法都包括使活性成分与载体缔合的步骤，载体构成一种或多种辅助成分。一般而言，制剂是这样制备的，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或者二者均匀而紧密地缔合，然后如果必要的话使产物成形为所需的制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以是离散单位的形式，例如胶囊剂、药囊剂、片剂或锭剂，每种含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂的形式；在水性液体或非水性液体例如乙醇或甘油中的溶液或悬液的形式；或者水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。这类油可以是植物油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水悬液的适合分散或悬浮剂包括合成或天然树胶，例如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
片剂可以如下制备压制或模制活性成分与可选的一种或多种辅助成分。压制片可以如下制备在适合的机器中，压制活性成分的自由流动形式，例如粉末或颗粒，可选地混合有粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮等；或者分散剂，例如聚山梨酯80。模制片可以如下制备在适合的机器中，模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分和适合载体的混合物。
直肠给药制剂可以是栓剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以利用棕榈酸肉豆蔻酯制备。
适合于肠胃外给药的制剂适宜地包含活性成分的无菌油性或水性制备物，它优选地与接受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。制剂可以适宜地这样灭菌，例如通过截留细菌的滤器过滤、向制剂加入灭菌剂、照射制剂或者加热制剂。公开在例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.9，1994中的脂质体制剂也适合于肠胃外给药。
作为替代选择，式I化合物可以呈现为无菌的固体制备物，例如冷冻干燥的粉末，它容易在临使用前溶于无菌溶剂。
透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
适合于眼部给药的制剂可以是可以为微晶形式的活性成分的无菌水性制备物形式，，例如水性微晶悬液的形式。例如公开在Encyclopediaof Pharmaceutical Tehcnology，vol.2，1989中的脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可以用于呈递活性成分，供眼部给药。
适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体制备物，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂(applicaut)、水包油型或油包水型乳剂，例如霜剂、软膏剂或糊剂；或者溶液或悬液，例如滴剂。特别适合的皮肤制剂公开在WO 02/45752的实施例1试验制剂A-M中，其教导完整引入在此作为参考。
适合于鼻部或口含给药的制剂包括粉剂、自推进性喷雾制剂，例如气雾剂和雾化剂。这类制剂详细公开在例如Modern Pharmaceutics，第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(Eds.)，427-432页，Marcel Dekker，纽约；Modern Pharmaceutics，第3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(Eds.)，618-619和718-721页，Marcel Dekker，纽约以及Encyclopedia ofPharmaceutical Technology vol.10，J Swarbrick和J.C.Boylan(Eds)，191-221页，Marcel Dekker，纽约。
本发明的活性转运形式也可以利用单克隆抗体作为特别载体递送，化合物分子与所述特别载体偶联。
除了上述成分以外，式I化合物的制剂还可以包含一种或多种附加成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
所述其他治疗活性化合物包括糖皮质激素、维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、COX-2抑制剂、水杨酸盐(酯)、吲哚美辛、氟芬那酸、萘普生、替美该定、金盐、青霉胺、血清胆固醇降低剂、类视黄酸、锌盐和水杨酸偶氮磺胺吡啶(柳氮磺吡啶)。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病、葡萄膜炎和败血症性休克。
本发明化合物的变色与已知氨基二苯酮比较研究了式I化合物的变色。
将化合物溶于DMSO，浓度100mM。在临实验之前将溶液按1∶10稀释在供试载体(乙醇∶Labrasol∶水65∶25∶10)中。将10μl等分试样滴加在滤纸上，含其干燥15分钟形成斑点。然后利用下列标准对斑点的颜色进行评分
0分没有颜色1分非常微弱的颜色2分浅颜色3分中等颜色4分强烈的颜色在日照试验橱(Heraeus Suntest CPS)中照射斑点，室外照射5分钟。照射后重复评分。结果示于表1。
表1颜色得分
参照a2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2′-甲基二苯酮，WO 01/42189中的化合物116。
参照b4-(2-氨基-4-溴-苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，WO 01/05744中的化合物101。
参照c4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯-2′-甲氨基二苯酮，WO 98/32730中的化合物106。
上述结果清楚地显示，式I化合物当暴露于光时，变色显著减少或者甚至完全没有变色。这种性质使该化合物特别可用作治疗皮肤疾病的药物。
生物学活性对细胞因子产生的抑制作用为了研究本发明化合物的作用，利用下列方法测量了对体外IL-1β和TNF-α分泌的抑制作用在来自脂多糖(LPS)刺激的外周血液单核细胞的介质中测量细胞因子的产生。利用Lymphoprep(Nycomed，Norway)分馏从人外周血液中分离单核细胞，并悬浮在含有胎牛血清(FCS，2％)的RPMI 1640(生长培养基)中，浓度为5×105细胞/ml。在24孔组织培养平板中孵育细胞的1ml等分试样。将供试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO，10mM)，用培养基稀释。向细胞加入化合物达30分钟，然后加入LPS(最终浓度1mg/ml)。将平板孵育18小时，利用酶联免疫吸附测定法测定培养基中的IL-1β和TNF-α浓度。计算化合物的中位抑制浓度(IC50)。结果示于表2。
表2式I化合物体外对细胞因子产生的抑制作用
参照a2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-2′-甲基二苯酮，WO 01/42189中的化合物116。
这些结果显示，本发明化合物能够抑制IL-1β和TNF-α的产生，显示与参照化合物相当的药理活性，因而使它们潜在可用于治疗炎性疾病。
Rhino小鼠模型rhino小鼠是研究用于治疗痤疮的化合物的增生与粉刺分解(comedolytic)效力的体内模型。rhino小鼠的皮肤上长有滤泡，滤泡的孔口以角质材料扩张，这些结构类似于人的粉刺。
该模型使用RHJ/LeJ Rhino，hrrh/hrrh品系的小鼠。每日用供试化合物局部处理小鼠背部达21天。测试化合物减少粉刺数量的能力。
借助组织学检查测定小鼠皮肤上的粉刺数量。计算与未处理对照组相比的粉刺数量变化百分比。以45mM施用溶于丙酮的化合物。表3给出结果。
表3粉刺数量的减少
上述数据清楚地显示，本发明化合物能够减少粉刺的数量，因而可用于治疗痤疮。
制备方法本发明化合物可以按照有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。本发明化合物可以利用下述方法以及有机合成化学领域已知的方法或如本领域技术人员所领会的其变体进行合成。优选的方法包括但不限于下述那些。
式I化合物可以利用本节所述反应和技术来制备。进行反应的溶剂与所用试剂和原料相适合，并且适合于所进行的转化作用。而且，在下述合成方法中，应该理解的是所有所提出的反应条件、包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和处理工艺，都选择为该反应的标准条件，这应当容易为本领域技术人员所认识到。有机合成领域技术人员可以理解，存在于离析物分子各个部分上的官能度必须与所提出的试剂和反应可相容。不是所有属于给定种类的式I化合物都可以与所述有些方法所需的有些反应条件可相容。这类对与反应条件可相容的取代基的限制将为本领域技术人员所显而易见，并可以采用替代方法。
X实例有Li、Na、K、Cs、Ag、四丁基铵。
FGI官能团相互转化。
流程1根据本发明的化合物可以借助以下方法制备该方法包括使式III的氯化物与式II的羧酸盐偶联，如流程1所示，或者作为替代选择如下方法制备，该方法包括使式V的二芳基胺与式VI的氯化羰(cabonchloridate)偶联，如流程1所示，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所定义，例外的是在进行偶联反应之前可以保护在偶联反应中有可能是反应性的任意取代基或官能团本身，随后除去。偶联反应通常在室温或以下(-20至40℃)、在惰性溶剂如甲苯、苯、1，4-二噁烷、THF、二乙醚和二氯甲烷中、在惰性气氛例如氩或氮下进行。
根据本发明的化合物可以在特殊情况下借助简单的官能团相互转化(FGI)加以制备，这是有机合成领域技术人员已知的标准方法，其中通式I化合物中的官能团在一个或多个合成步骤中被转化为不同的官能团，生成新的通式I化合物。这类方法的实例包括但不限于在碱性条件下水解酯得到酸、借助用例如催化量的酸处理以去保护四氢吡喃基醚得到醇、借助催化氢化以去保护苄型酯得到羧酸以及催化氢化烯烃得到饱和烃。
根据通式IV和VI的化合物可以如文献所述制备(Folkmann，M.，Lund，F.J.；Synthesis 1990，1159)，其在此引入作为参考。
根据通式V的化合物可以借助公开在WO 01/42189中的方法加以制备，其完整引入在此作为参考。
实施例和制备例表4列举了所例证的化合物。
所有熔点均未校正。就1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)和13CNMR(75.6MHz)而言，引述氘代氯仿溶液相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(13C NMR的δ＝76.81)而言的化学位移值(δ)(ppm)，另有指定除外。给出了多重峰在大约中点的值，无论定义(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))与否(m)，除非引述一个范围。所用有机溶剂是无水的。色谱在硅胶上进行，采用闪蒸技术。
全文使用下列缩写DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺MS质谱NMR 核磁共振RT室温THF 四氢呋喃表4中的编号指的是下式中的编号
表4所例证的通式I化合物(R1＝甲基；R2＝2-Cl；R3＝2-CH3，4-F；R4和R5＝H；另有注解除外)
制备例1[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸1-氯-乙基酯(化合物301)反应在氩气氛下进行。在0℃和搅拌下，将氢化钠(814mg，34mmol)分小批量加入到[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-邻-甲苯基-甲酮(2.00g，5.65mmol)(公开在WO 01/42189中)的DMF(10mL)溶液中。加入氯甲酸1-氯乙基酯(1.62g，11.3mmol)，使反应混合物达RT过夜。在RT下18小时后，将混合物倒入饱和NH4Cl(aq.)与EtOAc的混合物中。水相用更多的EtOAc萃取(x2)。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶8作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色的油。
制备例2(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨基甲酸1-氯-乙基酯(化合物302)反应在氩气氛下进行。在0℃和搅拌下，将氢化钠(1.04g，43mmol)分小批量加入到[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-邻-甲苯基-甲酮(3.0g，7.23mmol)(公开在WO 01/42189中)的DMF(25mL)溶液中。加入氯甲酸1-氯乙基酯(2.07g，14.4mmol)，使反应混合物达RT过夜。在RT下18小时后，将混合物倒入饱和NH4Cl(aq.)与EtOAc的混合物中。水相用更多的EtOAc萃取(x2)。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物。粗产物无需任何进一步纯化即立即使用。
制备例3琥珀酸乙硫基羰基氧基甲基酯甲基酯(化合物303)将硫代碳酸S-乙基酯O-碘甲基酯(2.5g，10mmol)(Synthesis 1990，1159-1166)与3-甲氧羰基丙酸钾(2.55g，15mm0l)在DMF(20mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水与二乙醚的混合物中。水相用更多的二乙醚萃取。合并有机相，用5％NaHCO3、水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物，为油。
制备例4琥珀酸氯羰基氧基甲基酯甲基酯(化合物304)将化合物303(580mg，2.3mmol)在重蒸馏的磺酰氯(0.20mL，2.5mmol)中的溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在RT下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，然后与甲苯共蒸发(x2)，得到标题化合物，为油，仅在溶液中稳定(5.0mL二乙醚)。
制备例5琥珀酸乙硫基羰基氧基甲基酯苄基酯(化合物305)将硫代碳酸S-乙基酯O-碘甲基酯(2.5g，10mmol)(Synthesis 1990，1159-1166)与3-苄氧羰基丙酸银(3.5g，11mmol)的DCM(100mL)溶液在RT下搅拌72小时。将反应混合物过滤，用DCM洗涤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色的油。
制备例6琥珀酸氯羰基氧基甲基酯苄基酯(化合物306)如化合物304的制备所述进行反应和处理。起始化合物为化合物305(1.00g，3.0mmol)。将标题化合物溶于THF(3.0mL)。
制备例7[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸氯-甲基酯(化合物307)反应在氩气氛下进行。在-50℃和搅拌下，将双(三甲代甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(34.77mL，0.5M，17.38mmol)加入到[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-邻-甲苯基-甲酮(6.0g，17.0mmol)(公开在WO01/42189中)的THF(170mL)溶液中。15分钟后，加入氯甲酸氯甲基酯(1.53mL，17.1mmol)，将反应混合物在-50℃下搅拌60分钟，在RT下搅拌60分钟。将反应混合物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚2∶1作为洗脱剂，得到标题化合物。
制备例8[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸1-氯-乙基酯(化合物308)反应在氩气氛下进行。在-50℃和搅拌下，将双(三甲代甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(8.6mL，0.5M，4.3mmol)加入到[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-甲酮(1.55g，4.00mmol)(按照WO01/42189所公开的方法制备)的THF(40mL)溶液中。15分钟后，加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.5mL，4.6mmol)，将反应混合物在-50℃下搅拌60分钟，在RT下搅拌60分钟。将反应混合物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚2∶1作为洗脱剂，得到标题化合物。
实施例1琥珀酸苄基酯1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物101)反应在氩气氛下进行。在0℃和搅拌下，将3-苄氧羰基-丙酸钠(695mg，3.02mmol)和四丁基硫酸氢铵(256mg，0.76mmol)加入到化合物301(1.39g，3.02mmol)的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌20天，然后将其倒入水与EtOAc的混合物中。水相用更多的EtOAc萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶8、继之以1∶4作为洗脱剂，得到标题化合物，为泡沫。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，171.7，170.4，162.1(d)，151.9，144.3，139.2，137.2，135.7，135.5，134.9(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，128.6，128.3，128.2，125.5，124.9，121.3，118.1(d)，114.3(d)，90.6，66.6，28.9，28.8，21.0，19.5，17.8。
实施例2琥珀酸单-{1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基}酯(化合物102)向化合物101(637mg，1.01mmol)的EtOAc(7.0mL)溶液加入Pd/C(84mg，10％)，然后在氢气氛(1atm)下氢化。5小时后，将反应混合物通过Decalite过滤。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用乙酸/Et2O/石油醚0.02∶1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。
13C NMR(CDCl3)δ196.7，177.5，170.3，162.1(d)，151.9，144.3，139.2，138.7，137.2，135.5，134.9(d)，132.6，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.9，121.4，118.1(d)，114.3(d)，90.7，28.7，28.5，21.0，19.5，17.8。
实施例33-{1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙氧羰基}-丙酸钠(化合物103)将化合物102(220mg，0.40mmol)的丙酮(1.5mL)溶液与氢氧化钠(0.40mL，1.0M，aq.)的丙酮(5.0mL)溶液混合。在真空中浓缩所得溶液，在冷冻干燥机中干燥4小时，得到标题化合物，为白色固体。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，171.8，162.1(d)，152.1，144.2，139.2，137.1，135.6，134.9(d)，132.6，131.9，131.8，131.0，130.7，125.6，125.0，121.6，118.0(d)，114.3(d)，90.6，30.0，29.7，21.0，19.4，17.8。
实施例4{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物104)反应在氩气氛下进行。在搅拌下，向{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(434mg，1.95mmol)的丙酮(2.0mL)溶液加入四丁基氢氧化铵(1.3mL，40％水溶液，1.95mmol)。10分钟后，在真空中(油泵)浓缩反应混合物。向残余物加入化合物301(898mg，1.95mmol)的无水DMF(6.0mL)溶液。将反应混合物在10℃下搅拌14天，然后倒入水与EtOAc的混合物中。水相用更多的EtOAc萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用EtOAc/石油醚2∶1作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色的油。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，168.7，162.1(d)，151.8，144.2，139.2，138.7，137.2，135.6，134.8(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.8，121.3，118.1(d)，114.3(d)，90.7，72.0，71.0，70.6，70.5，68.3，59.0，21.0，19.6，17.9。
实施例5{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸1-(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基酯(化合物105)如化合物104的制备所述进行反应和处理。起始化合物为化合物302(1.26g，2.41mmol)和{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(536mg，2.41mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用Et2O/石油醚1∶2作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，168.7，151.5，143.9，139.3，138.4，138.0，137.1，135.8，134.4，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.6，125.5，124.9，122.4，121.4，90.7，71.9，71.0，70.6，70.5，68.3，59.0，21.0，19.6，17.6。
实施例6琥珀酸苄基酯1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基酯(化合物106)如化合物104的制备所述进行反应和处理。起始化合物为化合物302(2.51g，4.82mmol)和3-苄氧羰基-丙酸钠(1.11g，4.82mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用Et2O/石油醚1∶4作为洗脱剂，得到标题化合物，为棕色的油。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，171.7，170.4，151.7，144.0，139.3，138.1，137.2，135.7，135.6，134.4，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.6，128.6，128.3，128.2，125.5，125.0，125.0，122.4，121.5，90.6，66.6，28.9，28.8，21.0，19.5，17.6。
实施例7琥珀酸单-(1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基)酯(化合物107)如化合物102的制备所述进行反应和处理。起始化合物为化合物106(2.51g，4.82mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶1、继之以EtOAc作为洗脱剂，得到标题化合物。
实施例8琥珀酸{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-甲基酯甲基酯(化合物108)反应在氩气氛下进行。在-50℃下，向搅拌着的[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-邻-甲苯基-甲酮(415mg，1.00mmol)(公开在WO01/42189中)的THF(10mL)溶液加入双(三甲代甲硅烷基)氨基钾(2.0mL，0.5M甲苯溶液)。15分钟后，加入化合物304(2.05mL，1mmol)的二乙醚溶液，将溶液在RT下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水与EtOAc的混合物中。水相用更多的EtOAc萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物，为泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.31(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.06(d，1H)，5.80(s，2H)，3.69(s，3H)，2.71-2.61(m，4H)，2.53(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例9琥珀酸苄基酯{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-甲基酯(化合物109)如化合物108的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物[4-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-邻-甲苯基-甲酮(830mg，2.00mmol)(公开在WO 01/42189中)和化合物306(2.10mL，2.1mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用EtOAc/石油醚1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.46(m，1H)，7.43-7.25(m，11H)，7.21-7.14(m，2H)，7.04(d，1H)，5.78(s，2H)，5.12(s，2H)，2.69(s，4H)，2.52(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例10乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物110)在搅拌下，向化合物301(460mg，1.0mmol)的THF(10.0mL)溶液加入四丁基乙酸铵(1.0g，3.3mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时，然后用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚1∶6作为洗脱剂，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.05-6.92(m，2H)，6.86(q，1H)，2.52(s，3H)，2.18(bs，3H)，2.05(s，3H)，1.42(d，3H)。
实施例11丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物111)在搅拌下，向化合物301(920mg，2.0mmol)的THF(10.0mL)溶液加入四丁基丙酸铵(1.25g，4.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时，然后用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚1∶2作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，172.5，162.1(d)，151.9，144.3，139.2，138.8，137.2，135.4，134.9(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.8，121.2，118.0(d)，114.2(d)，90.4，27.4，21.0，19.5，17.8，8.8。
实施例12丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物112)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基丁酸铵(1.0g，3.0mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，171.7，162.1(d)，151.9，144.3，139.2，138.7，137.2，135.4，134.9(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.8，121.2，118.0(d)，114.2(d)，90.4，35.9，21.0，19.6，18.2，17.8，13.5。
实施例13丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯(化合物113)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物307(450mg，1.0mmol)和四丁基丁酸铵(495mg，1.5mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，172.0，162.2(d)，152.5，144.1，139.3，138.6(d)，137.1，135.7，134.7(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.4(d)，125.5，124.8，121.2，118.2(d)，114.4(d)，80.9，35.8，21.0，18.1，17.8，13.5。
实施例14戊酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物114)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(620mg，1.5mmol)和四丁基戊酸铵(855mg，2.5mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，171.8，162.1(d)，151.9，144.3，139.2，138.7(d)，137.3，135.4，134.9(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.8，121.2，118.0(d)，114.2(d)，90.4，33.8，26.7，22.1，21.0，19.6，17.8，13.7。
实施例15己酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物115)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(1.40g，3.0mmol)和四丁基己酸铵(1.60g，4.47mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.05-6.91(m，2H)，6.86(q，1H)，2.52(s，3H)，2.28(t，2H)，2.17(bs，3H)，1.59(m，2H)，1.43(d，3H)，1.37-1.20(m，4H)，0.89(bt，3H)。
实施例16辛酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物116)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(1.0g，2.2mmol)和四丁基辛酸铵(1.3g，3.4mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.05-6.91(m，2H)，6.86(q，1H)，2.52(s，3H)，2.28(t，2H)，2.17(bs，3H)，1.59(m，2H)，1.43(d，3H)，1.36-1.20(m，8H)，0.88(bt，3H)。
实施例17癸酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物117)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(1.40g，3.0mmol)和四丁基癸酸铵(1.9g，4.5mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.05-6.91(m，2H)，6.86(q，1H)，2.52(s，3H)，2.28(t，2H)，2.17(bs，3H)，1.58(m，2H)，1.43(bd，3H)，1.38-1.20(m，12H)，0.88(bt，3H)。
实施例18琥珀酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯乙基酯(化合物118)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.00mmol)和四丁基3-乙氧羰基-丙酸铵(600mg，1.5mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.05-6.93(m，2H)，6.89(q，1H)，4.14(q，2H)，2.68-2.54(m，4H)，2.52(s，3H)，2.17(bs，3H)，1.43(d，3H)，1.25(t，3H)。
实施例19甲氧基-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物119)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基2-甲氧基-乙酸铵(1.0g，3.0mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，168.5，162.1(d)，151.8，144.1，139.3，138.6，137.1，135.6，134.8(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.9，121.3，118.1(d)，114.3(d)，90.7，69.4，59.4，21.0，19.5，17.9。
实施例20甲氧基-乙酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物307(1.44mL，1.39M THF溶液，2.0mmol)和四丁基2-甲氧基-乙酸铵(995mg，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶2至2∶1的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.23-7.10(m，3H)，7.06-6.93(m，2H)，5.85(bs，2H)，4.08(s，2H)，3.45(s，3H)，2.53(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例21丁酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基1-乙基酯(化合物121)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物308(495mg，1.0mmol)和四丁基丁酸铵(500mg，1.5mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ195.5，171.7，162.1(d)，151.9，144.6，141.3，138.8，137.9，135.7，135.0，134.9(d)，132.7，132.3，131.8，130.6，125.8，124.7，121.2，118.1(d)，114.3(d)，90.4，35.9，20.9，19.6，18.2，17.8，13.5。
实施例223-甲氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物122)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物308(495mg，1.0mmol)和四丁基3-甲氧基-丙酸铵(520mg，1.5mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ195.5，169.7，162.1(d)，151.9，144.6，141.3，138.9，137.9，135.7，135.0，134.8(d)，132.6，132.3，131.8，130.6，125.8，124.7，121.3，118.1(d)，114.3(d)，90.5，67.5，58.8，34.8，20.9，19.5，17.8。
实施例233，3-二甲基-丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯(化合物123)
如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物307(1.44mL，1.39M THF溶液，2.0mmol)和四丁基2，2-二甲基-丙酸铵(1.12g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从5∶95至90∶10的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，170.6，162.2(d)，152.5，144.1，139.3，138.6(d)，137.1，135.6，134.7(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.5(d)，125.5，124.8，121.2，118.2(d)，114.4(d)，80.9，47.4，30.8，29.5，21.0，17.8。
实施例24环丙烷羧酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯(化合物124)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物307(531mg，1.19mmol)和四丁基环丙烷羧酸铵(583mg，1.78mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，173.4，162.2(d)，152.6，144.2，139.3，138.6(d)，137.2，135.7，134.7(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.5(d)，125.5，124.8，121.2，118.2(d)，114.4(d)，80.9，21.0，17.8，12.6，9.1。
实施例25环丁烷羧酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯(化合物125)如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物307(1.44mL，1.39M THF溶液，2.0mmol)和四丁基环丁烷羧酸铵(1.02g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从0∶100至40∶60的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.23-7.10(m，3H)，7.06-6.93(m，2H)，5.78(m，2H)，3.17(m，1H)，2.53(s，3H)，2.37-2.10(m，4H)，2.16(s，3H)，1.98(m，2H)。
实施例262-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物126)
如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基2-羟基-丙酸铵(1.0g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶2至2∶1的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，173.8，162.2(d)，151.8，144.1，139.3，138.5，137.1，135.7，134.8(d)，132.7，132.0，131.8，131.0，130.7，130.5，125.5，124.9，121.3，118.1(d)，114.4(d)，91.1，66.6，21.0，20.1，19.5，17.8。
实施例27(E)-2-甲基-丁-2-烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物127)如化合物111的制备所述进行反应和处理，除了在3小时后停止反应以外。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基(E)-2-甲基-丁-2-烯酸铵(1.03g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶2至2∶1的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，165.9，162.1(d)，152.0，144.4，139.2，139.0，138.7，137.3，135.4，135.0(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.6，127.8，125.5，124.9，121.3，118.0(d)，114.2(d)，90.7，21.0，19.7，17.8，14.5，11.9。
实施例282-羟基-2-甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物128)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基2-羟基-2-甲基-丙酸铵(1.2g，3.5mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，175.6，162.1(d)，151.7，144.1，139.3，138.6(d)，137.1，135.6，134.7(d)，132.7，132.0，131.8，131.0，130.7，125.5，124.7，121.2，118.1(d)，114.3(d)，91.3，71.9，27.0，26.8，21.0，19.4，17.8。
实施例292-羟基-2-甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物129)如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物308(495mg，1.0mmol)和四丁基2-羟基-2-甲基-丙酸铵(550mg，1.6mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)195.4，175.6，162.2(d)，151.7，144.3，141.3，138.7，138.0，135.6，135.2，134.7，132.7，132.3，131.8，130.6，130.5(d)，125.8，124.7，121.2，118.1(d)，114.4(d)，91.3，71.9，27.0，26.8，20.9，19.4，17.8。
实施例30异丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物130)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.00mmol)和四丁基2-甲基-丙酸铵(550mg，1.66mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，175.1，162.1(d)，151.9，144.3，139.2，138.7，137.2，135.4，135.0(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.7，121.2，118.0(d)，114.2(d)，90.4，33.8，21.0，19.5，18.8，18.5，17.8。
实施例31异丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯(化合物131)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物307(540mg，1.20mmol)和四丁基2-甲基-丙酸铵(760mg，2.30mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，175.5，162.2(d)，152.5，144.2，139.3，138.6(d)，137.2，135.7，134.7(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.5(d)，125.5，124.8，121.2，118.2(d)，114.4(d)，81.0，33.8，21.0，18.7，17.8。
实施例322，2-二甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物132)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.00mmol)和四丁基2，2-二甲基-丙酸铵(570mg，1.66mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，176.5，162.1(d)，151.9，144.4，139.2，138.8，137.3，135.4，135.0(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.7，121.1，118.0(d)，114.2(d)，90.6，38.6，26.8，21.0，19.4，17.8。
实施例333-甲基-丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物133)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(690mg，1.50mmol)和四丁基3-甲基-丁酸铵(860mg，2.50mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.04-6.91(m，2H)，6.86(q，1H)，2.52(s，3H)，2.17(bs，3H)，2.16(d，2H)，2.07(m，1H)，1.44(d，3H)，0.92(d，6H)。
实施例342-甲基-丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物134)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.00mmol)和四丁基2-甲基-丁酸铵(570mg，1.66mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.04-6.90(m，2H)，6.86(q，1H)，2.52(s，3H)，2.33(m，1H)，2.17(bs，3H)，1.74-1.34(m，2H)，1.44(bd，3H)，1.14-1.07(d，3H)，0.91-0.79(t，3H)。
实施例35环丙烷羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物135)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.00mmol)和四丁基环丙烷羧酸铵(500mg，1.50mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.05-6.92(m，2H)，6.86(q，1H)，2.52(s，3H)，2.17(bs，3H)，1.56(m，1H)，1.44(bd，3H)，1.01(m，2H)，0.90(m，2H)。
实施例36丙烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物136)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.00mmol)和四丁基丙烯酸铵(520mg，1.66mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-7.10(m，3H)，7.05-6.89(m，3H)，6.46(dd，1H，J＝17.2Hz和1.5Hz)，6.08(dd，1H，J＝17.2Hz和10.3Hz)，5.90(dd，1H，J＝10.3Hz和1.5Hz)，2.52(s，3H)，2.17(bs，3H)，1.47(bd，3H)。
实施例37(E)-丁-2-烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物137)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.00mmol)和四丁基(E)-丁-3-烯酸铵(500mg，1.50mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.25(m，5H)，7.22-6.89(m，7H)，5.80(dq，1H，J＝15.6Hz和1.6Hz)，2.52(s，3H)，2.17(bs，3H)，1.89(dd，3H)，1.45(bd，3H)。
实施例38(E)-丁-2-烯酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯(化合物138)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物307(446mg，1.00mmol)和四丁基(E)-丁-3-烯酸铵(491mg，1.5mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，164.6，162.2(d)，152.7，147.5，144.2，139.3，138.6(d)，137.2，135.7，134.7(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.5(d)，125.5，124.8，121.4，121.3，118.2(d)，114.4(d)，80.8，21.0，18.2，17.8。
实施例39环丁烷羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物139)如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物301(920mg，2.00mmol)和四丁基环丁烷羧酸铵(1.2g，3.5mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚1∶1作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，173.5，162.1(d)，152.0，144.4，139.2，138.8，137.2，135.4，135.0(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.8，121.2，118.0(d)，114.2(d)，90.4，37.7，25.1，24.8，21.0，19.5，18.4，17.8。
实施例403-甲氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物140)如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基3-甲氧基-丙酸铵(1.04g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶9至3∶2的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，169.7，162.1(d)，151.9，144.3，139.2，138.6，137.2，135.5，134.9(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.8，121.3，118.1(d)，114.3(d)，90.5，67.5，58.8，34.8，21.0，19.5，17.8。
实施例412-乙酰氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物141)如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmOl)和四丁基2-乙酰氧基-丙酸铵(1.12g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶9至1∶1的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，170.3，169.0，162.2(d)，151.7，144.2，139.3，137.2，135.6，134.8，132.7，132.3，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，124.8，121.2，118.1(d)，114.3(d)，91.1，90.8，68.2，21.0，20.6，19.4，17.8，16.7，16.6。
实施例422，2-二甲基-丙酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯(化合物142)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物307(0.72mL，1.39M THF溶液，1.00mmol)和四丁基2，2-二甲基-丙酸铵(516mg，1.5mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，176.9，162.2(d)，152.4，144.2，139.3，138.7(d)，137.2，135.7，134.8(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.5(d)，125.5，124.8，121.2，118.2(d)，114.4(d)，81.2，38.8，26.9，21.0，17.8。
实施例433-苯基-丙烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物143)如化合物111的制备所述进行反应和处理，除了在4小时后停止反应以外。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基3-苯基-丙烯酸铵(1.17g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶9至3∶2的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，164.8，162.1(d)，152.0，146.5，144.4，139.2，137.2，135.5，135.0(d)，134.1，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.6，129.0，128.3，125.5，124.9，121.3，118.1(d)，116.9，114.3(d)，90.6，21.0，19.7，17.9。
实施例44苯甲酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物144)如化合物111的制备所述进行反应和处理，除了在1.5小时后停止反应以外。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基苯甲酸铵(1.09g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶9至2∶3的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.6，164.6，162.1(d)，152.0，144.3，139.2，138.7，137.2，135.5，134.9(d)，133.6，132.7，131.9，131.8，131.0，130.6，129.8，129.2，128.5，125.5，124.9，121.3，118.0(d)，114.3(d)，91.0，21.0，19.7，17.8。
实施例45吡啶-2-羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-[(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物145)如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基吡啶-2-羧酸铵(1.09g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶2至1∶2的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，163.4，162.1(d)，152.0，150.1，147.2，144.3，139.2，138.7，137.2，137.1，135.5，134.9(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.6，127.3，125.6，125.5，124.9，121.4，118.1(d)，114.3(d)，91.5，21.0，19.7，17.9。
实施例46异烟酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物146)如化合物111的制备所述进行反应和处理。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基异烟酸铵(1.09g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶2至1∶2的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，163.3，162.1(d)，151.8，150.8，144.1，139.3，138.6(d)，137.1，136.4，135.7，134.8(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.5(d)，125.5，124.9，122.9，121.3，118.1(d)，114.4(d)，91.4，21.0，19.6，17.9。
实施例47烟酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物147)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基烟酸铵(1.09mg，3.0mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，163.4，162.1(d)，154.0，151.0，144.2，139.3，138.6，137.3，137.1，135.7，134.8(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，125.5，125.2，124.9，123.4，121.3，118.1(d)，114.4(d)，91.1，21.0，19.6，17.9。
实施例48烟酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物148)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物308(740mg，1.5mmol)和四丁基烟酸铵(860mg，2.4mmol)。
13C NMR(CDCl3)δ195.4，163.4，162.2(d)，154.0，151.9，151.0，144.4，141.3，138.6，138.0，137.3，135.6，135.2，134.7(d)，132.7，132.3，131.8，130.6，125.8，125.2，124.8，123.4，121.3，118.2(d)，114.4(d)，91.2，20.9，19.6，17.8。
实施例492-羟基-苯甲酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物149)如化合物111的制备所述进行反应和处理，除了在2天后停止反应以外。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基2-羟基-苯甲酸铵(1.14g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从5∶95至1∶1的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，168.4，162.2，162.1(d)，151.9，144.1，139.3，138.7，137.1，136.4，135.7，134.8(d)，132.7，131.9，131.8，131.0，130.7，130.5(d)，129.9，125.5，124.9，121.3，119.3，118.1(d)，117.8，114.4(d)，111.5，90.8，21.0，19.6，17.8。
实施例50羟基-苯基-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物150)如化合物111的制备所述进行反应和处理，除了在2天后停止反应以外。起始化合物是化合物301(920mg，2.0mmol)和四丁基1-羟基-1-苯基-乙酸铵(1.12g，3.0mmol)。粗产物经过闪蒸色谱纯化，使用二乙醚/石油醚从1∶9至1∶1的梯度作为洗脱剂，得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ196.5，171.8，162.2(d)，151.7，144.1，139.3，138.6，137.6，137.1，135.8，134.7(d)，132.7，132.0，131.8，131.0，130.7，130.5，128.7，126.6，125.6，124.9，121.3，118.1(d)，114.4(d)，91.5，72.9，21.0，19.2，17.8。
实施例51(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物151)(非对映体A)如化合物111的制备所述进行反应、处理和纯化。起始化合物是化合物301(460mg，1.0mmol)和四丁基(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-丙酸铵(550mg，1.25mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.00(m，11H)，6.81(q，1H)，4.89(m，1H)，4.05(m，1H)，3.58(m，2H)，2.44(s，3H)，2.14(bs，3H)，1.37(bs，9H)，1.34(bd，3H)。
实施例52(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物152)(非对映体B)在上述化合物151的合成中得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.25(m，5H)，7.23-7.08(m，3H)，7.07-6.94(m，2H)，6.91(q，1H)，5.40(bd，1H)，4.33(m，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，2.53(s，3H)，2.32(bs，1H)，2.27-2.08(bs，3H)，1.50-1.40(bd，3H)，1.45(s，9H)。
实施例53含有化合物112的霜剂将丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(化合物112，1og)溶于二甘醇一乙醚(350g)，加入蒸馏水(350g)。将对羟基苯甲酸甲酯(1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)。将该溶液与前者化合物101溶液混合。在70至80℃下，在容器中熔化石蜡油(183g)、鲸蜡硬脂醇(cetostearylic alcohol)(50g)和ARLACEL(50g)。将混合溶液同样加热至60-70℃，在高速搅拌下缓慢加入到熔化的油相中。将均化的组分冷却至室温。
实施例54含有化合物112的片剂化合物112(活性物质) 50mg乳糖 125mg淀粉12mg甲基纤维素 2mg羧甲基纤维素钠 10mg硬脂酸镁 1mg在适合的混合机中，将活性物质、乳糖和淀粉混合至均匀状态，用5％甲基纤维素水溶液15cps湿润。继续混合，直至形成颗粒。如果必要的话，使湿颗粒通过适合的筛子，在适合的干燥机例如流化床或干燥烘箱中干燥至水含量小于1％。将经过干燥的颗粒通过1mm筛子，与羧甲基纤维素钠混合至均匀状态。加入硬脂酸镁，继续混合短时间。借助适合的压片机从颗粒制成重200mg的片剂。
实施例55含有化合物112的注射制剂化合物112(活性物质) 1％氯化钠 适量乙醇 10％注射用水，至 100％将活性物质溶于乙醇(10％)，然后加入用氯化钠等渗的注射用水至100％。将混合物灌装在安瓿中，灭菌。
实施例56含有化合物112的霜剂将化合物112(10g)溶于辛基十二烷基肉豆蔻酸酯(250g)，形成A部分。将对羟基苯甲酸甲酯(1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)，与0.025M磷酸盐缓冲液pH＝7.5(632，8g)混合，形成B部分。在70至80℃下，在容器中熔化鲸蜡硬脂醇(50g)和ARLACEL 165(50g)。加入A部分，加热至60-70℃。将水相同样加热至60-70℃，在高速搅拌下缓慢加入到熔化的油相中。将均匀的组分冷却至室温。
实施例57含有化合物112的霜剂-基于Pemulen将化合物112(10g)溶于肉豆蔻酸辛基十二醇酯(250g)，加入失水山梨糖醇油酸酯(3g)，形成A部分。将Pemulen TR-2(3g)和Carbopol 980(3g)分散在A部分中，目的是破坏任何软的聚集物。将对羟基苯甲酸甲酯(1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)，与水(700g)混合，形成B部分。在适当搅拌下，将B部分加入到A部分中，混合30-40分钟，或者直至形成匀和的分散体。加入一定量氢氧化钠至得到pH 7.5，剧烈混合，直至得到匀和产物。加入水至最终体积1000g。
实施例58含有化合物112的凝胶悬液将Carbopol 980(10g)分散在水(400g)中，用氢氧化钠(10％)中和至pH＝7.5(A部分)。为了制备B部分，将对羟基苯甲酸甲酯(1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)。将甲基纤维素(10g)分散在冷水(100g)中，加入热水(300g)，此为C部分。将B部分和C部分充分混合并微粉化。将化合物101(10g)分散在所混合的混合物中(D部分)。在轻微搅拌下，将D部分加入到经过中和的凝胶中。加入水至最终重量为1000克，利用轻微搅拌使水充分混合到经过增稠的凝胶中。
实施例59含有化合物112的凝胶制剂将Carbopol 980(10g)和Aerosil R 9722％分散在水(600g)中，用10％氢氧化钠溶液中和至pH＝7.5(A部分)。为了制备B部分，将对羟基苯甲酸甲酯(1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)。将化合物112(10g)溶于Labrasol(300g)(C部分)。合并B部分和C部分，形成D部分，然后在轻微搅拌下加入到经过中和的凝胶中。加入水至最终重量为1000克，利用轻微搅拌使水充分混合到经过增稠的凝胶中。
实施例60含有化合物112的软膏剂将化合物112(5g)溶于肉豆蔻酸辛基十二醇酯(500g)，形成A部分。然后借助低速搅拌将Aerosil R 972(70g)分散到A部分中，形成B部分。然后将B部分与凡士林(Vaseline，380g)合并。
实施例61含有化合物112的乙醇洗剂将化合物112(5g)溶于乙醇(500g)，形成A部分。然后借助低速搅拌将聚乙二醇300分散到A部分中。
实施例62含有化合物112的乙醇洗剂将化合物112(15g)溶于乙醇(600g)，然后加入肉豆蔻酸辛基十二醇酯(100g)和水(300g)，形成A部分。借助低速搅拌将羟丙基甲基纤维素分散到A部分中。
权利要求
1.通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物， 其中R1代表取代基，选自卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基和氰基；R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基和硝基；R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、氨甲酰基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯属基团、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和(C1-C4)烷氧基羰基；R4代表一个或多个相同或不同的取代基，选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基和硝基；R5代表氢、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烯属基团；R6代表氢、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烯属基团；R7代表(C1-C18)烷基、(C3-C8)环状烃基、(C2-C18)烯属基团、杂环基、(C2-C18)炔基、(C1-C18)烷基-杂环基、(C1-C18)烷基-(C3-C8)环状烃基、(C2-C18)烯属基团-杂环基、(C2-C18)烯属基团-(C3-C8)环状烃基、(C2-C18)炔基-杂环基、(C2-C18)炔基-(C3-C8)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代；R8代表卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、(C2-C12)二烷基膦酰基、(C1-C6)烷基(羟基)膦酰基、(C2-C12)二烷基膦酰氧基、(C1-C6)烷基(羟基)膦酰氧基、二羟基膦酰基、二羟基膦酰氧基、氰基、叠氮基、硝基、-CHO、-COOH、-CONH2、-CONHR′、-CONRR′，其中R和R′代表(C1-C3)烷基或Y-R9；Y代表-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRa-、-NRaC(O)NRb-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-、-OC(O)NRa-、-S(O)2NRa-、-NRaS(O)2-、-OC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1至6的整数，Ra和Rb独立地代表氢或(C1-C3)烷基；R9代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C6)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代；R10代表卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基或(C1-C6)烷氧基羰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表氟、氯或溴、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2代表一个或多个取代基，选自氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
4.根据任意权利要求1-3的化合物，其中R2代表2-氯。
5.根据任意权利要求1-4的化合物，其中R3代表一个或多个取代基，选自氢、氟、氯、甲基、乙基、乙烯基或甲氧基。
6.根据任意权利要求1-5的化合物，其中R3代表2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴。
7.根据任意权利要求1-6的化合物，其中R4代表一个或多个取代基，选自氢、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。
8.根据任意权利要求1-7的化合物，其中R4代表4-氯。
9.根据任意权利要求1-8的化合物，其中R5和R6各自独立地代表氢或(C1-C6)烷基。
10.根据任意权利要求1-9的化合物，其中R5或R6各自独立地代表氢、(C1-C4)烷基或甲基。
11.根据任意权利要求1-10的化合物，其中R7代表(C1-C10)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)烯属基团、杂环基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-杂环基、(C1-C10)烷基-(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)烯属基团-杂环基、(C2-C10)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)炔基-杂环基、(C2-C10)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代。
12.根据任意权利要求1-11的化合物，其中R7代表(C1-C6)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团、杂环基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团-杂环基、(C2-C6)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)炔基-杂环基、(C2-C6)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代。
13.根据任意权利要求1-12的化合物，其中R7代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、壬基、2-甲基-丙基、1-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基、环丙基、环丁基、苯基、乙烯基、丙烯基、苯基甲基、苯基-1-烯丙基或者2-、3-或4-吡啶基，所有它们都可以被R8取代。
14.根据任意权利要求1-13的化合物，其中R8代表卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、氰基、COOH或Y-R9。
15.根据任意权利要求1-14的化合物，其中R8代表羟基或羧基。
16.根据任意权利要求1-5的化合物，其中Y代表-O-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1、2、3或4，Ra和Rb都代表氢。
17.根据任意权利要求1-16的化合物，其中Y代表-C(O)-O-、NH-C(O)-O-、-O-、-O-C(O)-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是3。
18.根据任意权利要求1-17的化合物，其中R9代表(C1-C4)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C3)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代。
19.根据任意权利要求1-18的化合物，其中R9代表(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基。
20.根据任意权利要求1-19的化合物，其中R9代表甲基、乙基、叔丁基或苯基甲基。
21.根据任意权利要求1-20的化合物，其中R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
22.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1是甲基；R2是2-氯；R3是2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴；R4是氢或4-氯；R5和R6独立地代表氢或(C1-C4)烷基；R7代表(C1-C10)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)烯属基团、杂环基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基-杂环基、(C1-C10)烷基-(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)烯属基团-杂环基、(C2-C10)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C10)炔基-杂环基、(C2-C10)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代；R8代表卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、氰基、-COOH或Y-R9；Y代表-O-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1、2、3或4，Ra和Rb都代表氢；R9代表(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C3)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代；R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
23.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1是甲基；R2是2-氯；R3是2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴；R4是氢或4-氯；R5和R6独立地代表氢或(C1-C4)烷基；R7代表(C1-C6)烷基、(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团、杂环基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基-杂环基、(C1-C6)烷基-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)烯属基团-杂环基、(C2-C6)烯属基团-(C3-C6)环状烃基、(C2-C6)炔基-杂环基、(C2-C6)炔基-(C3-C6)环状烃基；其中R7可以可选地被一个或多个由R8所代表的取代基取代；R8代表卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、与药学上可接受的阴离子缔合的(C1-C9)三烷基铵、氰基、-COOH或Y-R9；Y代表-O-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRaC(O)O-或-O(CH2CH2O)n-，其中n是1、2、3或4，Ra和Rb都代表氢；R9代表(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C3-C6)环状烃基、杂环基、(C2-C3)炔基、(C1-C3)烷基-(C3-C6)环状烃基或(C1-C3)烷基-杂环基，其中R9可以可选地被一个或多个由R10所代表的取代基取代；R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
24.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中R1是甲基；R2是2-氯；R3是2-甲基和4-氟或者2-甲基和4-溴；R4是氢或4-氯；R5和R6独立地代表氢或甲基；R7代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、壬基、2-甲基-丙基、1-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基、环丙基、环丁基、苯基、乙烯基、丙烯基、苯基甲基、苯基-1-烯丙基或者2-、3-或4-吡啶基，所有它们都可以被R8取代；R8代表羟基、羧基；Y代表-C(O)-O-、NH-C(O)-O-、-O-、-O-C(O)-或-O(CH2-CH2-O)n-，n是3；R9代表甲基、乙基、叔丁基或苯基甲基；R10代表氟、氯、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基或(C1-C3)烷氧基羰基。
25.根据权利要求1的化合物，选自下组琥珀酸苄基酯1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；琥珀酸单-{1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基}酯；3-{1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙氧羰基}-丙酸钠；{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基酯；琥珀酸苄基酯1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基酯；琥珀酸单-(1-{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-乙基)酯；琥珀酸{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-甲基酯甲基酯；琥珀酸苄基酯{(4-溴-2-甲基-苯基)-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-氨甲酰氧基}-甲基酯；乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；戊酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；己酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；辛酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；癸酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；琥珀酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯乙基酯；甲氧基-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；甲氧基-乙酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；丁酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；3-甲氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；3，3-二甲基-丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；环丙烷羧酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；环丁烷羧酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；2-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-甲基-丁-2-烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-羟基-2-甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-羟基-2-甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；异丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；异丁酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；2，2-二甲基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；3-甲基-丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-甲基-丁酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；环丙烷羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丙烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁-2-烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；丁-2-烯酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；环丁烷羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；3-甲氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-乙酰氧基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2，2-二甲基-丙酸[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-甲基酯；3-苯基-丙烯酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；苯甲酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；吡啶-2-羧酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；异烟酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；烟酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；烟酸1-[[3-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；2-羟基-苯甲酸1-[[3-氯4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；羟基-苯基-乙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(非对映体A)；和(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸1-[[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰基)-苯基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨甲酰氧基]-乙基酯(非对映体B)。
26.用在治疗中的根据任意权利要求1-25的化合物。
27.药物组合物，包含根据任意权利要求1-25的化合物可选地以及另一种治疗活性化合物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
28.根据权利要求27的制剂，其中所述其他治疗活性化合物选自糖皮质激素、维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、COX-2抑制剂、水杨酸盐(酯)、吲哚美辛、氟芬那酸、萘普生、替美该定、金盐、青霉胺、血清胆固醇降低剂、类视黄酸、锌盐和水杨酸偶氮磺胺吡啶(柳氮磺吡啶)。
29.治疗痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病、葡萄膜炎和败血症性休克的方法，该方法包括对有需要的患者给以有效量的根据任意权利要求1-25的化合物可选地与另一种治疗活性化合物的组合。
30.根据权利要求29的方法，其中所述其他治疗活性化合物选自糖皮质激素、维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、COX-2抑制剂、水杨酸盐(酯)、吲哚美辛、氟芬那酸、萘普生、替美该定、金盐、青霉胺、血清胆固醇降低剂、类视黄酸、锌盐和水杨酸偶氮磺胺吡啶(柳氮磺吡啶)。
31.根据任意权利要求1-25的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病、葡萄膜炎或败血症性休克。
全文摘要
本发明涉及新颖的通式(I)化合物，所述化合物可用于例如治疗炎性疾病。
文档编号A61K31/095GK1753861SQ200380109859
公开日2006年3月29日 申请日期2003年12月19日 优先权日2002年12月20日
发明者E·R·奥特森, F·比约克林, H·W·丹纳彻 申请人:利奥制药有限公司