肿瘤迁移抑制素衍生物及其用途的制作方法

专利名称：肿瘤迁移抑制素衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及肿瘤迁移抑制素(メタスチン)衍生物及其用途。
背景技术：
现已知来自人的肿瘤迁移抑制素(也称为Kiss-1肽)(WO00/24890号)以及来自小鼠·大鼠的肿瘤迁移抑制素(WO01/75104号2)。也已知含有肿瘤迁移抑制素的缓释制剂(WO02/85399号)。
据报道肿瘤迁移抑制素具有癌转移抑制活性，对预防·治疗癌(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳癌、肾癌、膀胱癌、脑肿瘤等)是有效的，具有胰腺功能调节作用，对预防·治疗胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)也是有效的，具有胎盘功能调节作用，对预防·治疗绒毛膜癌(绒毛癌)、葡萄胎(胞状奇胎)、侵袭性葡萄胎(侵入奇胎)、流产(流産)、胎儿的发育不全(胎児の発育不全)、糖代谢异常(糖代謝異常)、脂质代谢异常(脂質代謝異常)或分娩异常(分娩異常)也是有效的(WO00/24890号；WO01/75104号2；WO02/85399号)。

发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异的癌转移抑制活性、癌增殖抑制活性等的稳定的肿瘤迁移抑制素衍生物。
本发明者们为了解决上述课题进行了反复深刻的研究，结果发现，通过对肿瘤迁移抑制素的组成氨基酸用特定的修饰基团进行修饰，血液稳定性等比天然型肿瘤迁移抑制素有意想不到的提高，并且显示出优异的癌转移抑制活性和癌增殖抑制活性。另外，本发明者们还发现肿瘤迁移抑制素以及肿瘤迁移抑制素衍生物，意想不到地具有与以前知道的作用完全不同的血糖增加作用、促进胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用。本发明者们基于这些见解进一步研究，以至完成本发明。
即，本发明提供了以下内容[1]肿瘤迁移抑制素衍生物(I)(但是，除去由序列号1所示氨基酸序列中第1～54个、第2～54个、第3～54个、第4～54个、第5～54个、第6～54个、第7～54个、第8～54个、第9～54个、第10～54个、第11～54个、第12～54个、第13～54个、第14～54个、第15～54个、第16～54个、第17～54个、第18～54个、第19～54个、第20～54个、第21～54个、第22～54个、第23～54个、第24～54个、第25～54个、第26～54个、第27～54个、第28～54个、第29～54个、第30～54个、第31～54个、第32～54个、第33～54个、第34～54个、第35～54个、第36～54个、第37～54个、第38～54个、第39～54个、第40～54个、第41～54个、第42～54个、第43～54个、第44～54个、第45～54个、第46～54个、第47～54个、第48～54个或第49～54个氨基酸的氨基酸序列所组成的肽)或其盐，其结构如下面的通式所示式 [式中，Z1、Z3、Z5、Z7分别表示氢原子或C1-3的烷基，Z2、Z4、Z6、Z8分别表示氢原子、O或S；R1表示(1)氢原子或(2)可以被以下基团取代的C1-8烷基，所述基团选自可被取代的氨基甲酰基、可被取代的羟基以及可被取代的芳环基；R2表示(1)氢原子或(2)环状或链状的C1-10的烷基或(3)包含环烷基和链烷基的C1-10的烷基；R3表示(1)具有可以被取代的碱基，并可以具有其它取代基的C1-8的烷基，(2)具有可以被取代的碱基，并可以具有其它取代基的芳烷基，(3)具有含可被取代碱基的碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基，并可以具有其它取代基的C1-4的烷基，或(4)具有含可被取代碱基的碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团，并可以具有其它取代基的C1-4的烷基；R4表示可以被选自下面(1)～(6)的取代基取代的C1-4的烷基，(1)可以被取代的C6-12的芳烃基，
(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团，(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基，以及(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；X为式-NHCH(Q1)YQ2C(＝Z9)-表示的基团，(式中，Q1表示可以被选自下面(1)～(6)的取代基取代的C1-4的烷基(1)可以被取代的C6-12的芳烃基、(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团、(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基，以及(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；Q2表示(1)可以被C1-4的烷基取代的CH2，所述C1-4的烷基是可以被选自氨基甲酰基以及羟基的取代基取代的C1-4的烷基，(2)可以被C1-4的烷基取代的NH，所述C1-4的烷基是可以被选自氨基甲酰基以及羟基的取代基取代的C1-4的烷基，或(3)O；Y表示可以被C1-6的烷基取代的，式-CONH-、-CSNH-、-CH2NH-、-NHCO-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2CH2-表示的基团；Z9表示氢原子、O或S)；P表示(1)氢原子，(2)在序列号1中表示的氨基酸序列的第1～48个的氨基酸序列的C末端侧任意地连续或不连续地结合的氨基酸残基，(3)式J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1表示(a)氢原子或(b)可以被含有可具有取代基的环基的取代基取代的(i)C1-15的酰基、(ii)C1-15的烷基、(iii)C6-14的芳基、(iv)氨基甲酰基、(v)羧基、(vi)亚磺酸基、(vii)脒基或(viii)乙醛酰基，J2表示(1)可以被C1-6的烷基取代的NH、(2)可以被C1-6的烷基取代的CH2、(3)O或(4)S，J3～J6分别表示氢原子或C1-3的烷基，Q9～Q6分别表示可以具有选自下面(1)～(12)的取代基的C1-4的烷基或氢原子，(1)可以被取代的C6-12的芳烃基；(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子；(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团；(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子；(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基；(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；(7)可以被取代的氨基；(8)可以被取代的胍基；(9)可以被取代的羟基；(10)可以被取代的羧基；(11)可以被取代的氨基甲酰基；以及(12)可以被取代的巯基，可以通过J3和Q3、J4和Q4、J5和Q5、J6和Q6结合形成环，或者J2和Q3、Y1和Q4、Y2和Q5、Y3和Q6结合形成环，Y1～Y3分别表示-CON(J13)-、-CSN(J13)-、-C(J14)N(J13)-或-N(J13)CO-(J13以及J14分别表示氢原子或C1-3的烷基)所表示的基团，Z10表示氢原子、O或S)，(4)式J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1及J2分别表示与上述相同的含义、J7～J9表示与J3相同的含义、Q7～Q9表示与Q3相同的含义、Y2及Y3表示与上述相同的含义、Z10表示与上述相同的含义，
可以通过J7和Q7、J8和Q8、J9和Q9结合形成环，或者J2和Q7、Y2和Q8、Y3和Q9结合形成环)，(5)式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1及J2表示与上述相同的含义、J10及J11表示与J3相同的含义、Q10及Q11表示与Q3相同的含义、Y3表示与上述相同的含义、Z10表示与上述相同的含义，可以通过J10和Q10、J11和Q11结合，或者J2和Q10、Y3和Q11结合形成环)，(6)式J1-J2-C(J12)(Q12)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1及J2表示与上述相同的含义、J12表示与J3相同的含义、Q12表示与Q3相同的含义、Z10表示与上述相同的含义，可以通过J12和Q12结合，或者J2和Q12结合形成环)，(7)式J1-(J1表示与上述相同的含义)表示的基团。][2]按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐，其中，所述的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)为(i)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号141)、(ii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物号174)、(iii)3-(3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号260)、(iv)3-苯基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号269)、(v)2-(吲哚-3-基)乙基氨甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号279)、(vi)D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号286)、(vii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号296)、(viii)TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号300)(ix)D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号303)、(x)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号305)、(xi)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2(化合物号318)、(xii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号319)、(xiii)3-吡啶基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号322)、(xiv)4-咪唑乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号323)、(xv)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物号385)、或(xvi)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物号386)；[3]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐的前药；[4]含有上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或者含有其前药的药物；[5]上述[4]记载的药物，该药物为癌转移抑制药或癌增殖抑制药；[6]上述[4]记载的药物，该药物为癌的预防·治疗药；[7]上述[4]记载的药物，该药物为胰腺功能调节药；[8]上述[4]记载的药物，该药物为急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的预防·治疗药；[9]上述[4]记载的药物，该药物为胎盘功能调节药；[10]上述[4]记载的药物，该药物为绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导(分娩誘発)的预防·治疗药； 上述[4]记载的药物，该药物为性腺功能改善药；[12]上述[4]记载的药物，该药物为激素依赖性癌(ホルモン依存性癌)(例如，前列腺癌、乳癌)、不育症(不妊症)、子宫内膜异位(子宫内膜症)或子宫肌瘤(子宫筋腫)的预防·治疗药；[13]上述[4]记载的药物，该药物为诱发或促进排卵药；[14]上述[4]记载的药物，该药物为促性腺激素分泌促进药或性激素分泌促进药；[15]上述[4]记载的药物，该药物为阿尔茨海默病(アルツハイマ一)或轻度认知障碍(軽度認知障害)的预防·治疗药；[16]一种癌转移抑制或癌增殖抑制方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[17]一种癌的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[18]一种胰腺功能调节方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[19]一种急性或慢性胰腺炎或胰腺癌预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[20]一种胎盘功能调节方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[21]一种绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[22]一种性腺功能改善方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[23]一种激素依赖性癌(例如，前列腺癌、乳癌)、不育症、子宫内膜异位或子宫肌瘤的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[24]一种诱发或促进排卵方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药； 一种促进促性腺激素分泌方法或促进性激素分泌方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[26]一种阿尔茨海默病或轻度认知障碍的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[27]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备癌转移抑制药或癌增殖抑制药中的用途；[28]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备癌的预防·治疗药中的用途；[29]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备胰腺功能调节药中的用途；[30]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的预防·治疗药中的用途；[31]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备胎盘功能调节药中的用途；[32]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的预防·治疗药中的用途；[33]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备性腺功能改善药中的用途；[34]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备激素依赖性癌(例如，前列腺癌、乳癌)、不育症、子宫内膜异位或子宫肌瘤的预防·治疗药中的用途；[35]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备诱发或促进排卵药中的用途；[36]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备促性腺激素分泌促进药或性激素分泌促进药中的用途；[37]上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药在制备阿尔茨海默病或轻度认知障碍的预防·治疗药中的用途；[38]一种促进胰高血糖素分泌药，该促进胰高血糖素分泌药是含有肿瘤迁移抑制素受体激动剂而成的；[39]一种尿生成促进药，该尿生成促进药是含有肿瘤迁移抑制素受体激动剂而成的；[40]肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病(糖尿病神経障害)、糖尿病性肾病变(糖尿病腎症)、糖尿病性视网膜病(糖尿病網膜病)、浮肿、排尿困难症(排尿困難症)、胰岛素抵抗性(インスリン抵抗性)、不稳定糖尿病(不安定糖尿病)、脂肪萎缩(脂肪萎缩)、胰岛素过敏(インスリンアレルギ一)、胰岛瘤(インスリノ一マ)、动脉硬化(動脈硬化)、血栓性疾病(血栓性疾患)或脂肪毒性(脂肪毒性)的预防·治疗药，该药是含有肿瘤迁移抑制素受体激动剂而成的；[41]上述[38]～[40]记载的药，其中，肿瘤迁移抑制素受体激动剂是权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药；[42]一种促进胰高血糖素分泌方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的肿瘤迁移抑制素受体激动剂；[43]一种尿生成促进方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的肿瘤迁移抑制素受体激动剂；[44]肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的肿瘤迁移抑制素受体激动剂；[45]肿瘤迁移抑制素受体激动剂在制备促进胰高血糖素分泌药中的用途；[46]肿瘤迁移抑制素受体激动剂在制备尿生成促进药中的用途；以及[47]肿瘤迁移抑制素受体激动剂在制备肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药中的用途。
另外，本发明还提供了以下内容[1]含有肿瘤迁移抑制素或其盐而形成的增血糖药；[2]含有肿瘤迁移抑制素或其盐而形成的促进胰高血糖素分泌药； 含有肿瘤迁移抑制素或其盐而形成的尿生成促进药；[4]含有肿瘤迁移抑制素或其盐而形成的肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药；[5]一种增血糖药，该增血糖药是含有DNA而形成的，所述DNA是含有编码肿瘤迁移抑制素的DNA；[6]一种促进胰高血糖素分泌药，该促进胰高血糖素分泌药是含有DNA而形成的，所述DNA是含有编码肿瘤迁移抑制素的DNA；[7]一种尿生成促进药，该尿生成促进药是含有DNA而形成的，所述DNA是含有编码肿瘤迁移抑制素的DNA；[8]肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药，该药是含有DNA而形成的，所述DNA是含有编码肿瘤迁移抑制素的DNA；[9]肥胖、高血脂、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病、脂肪毒性、糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、尿频症、夜尿症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的诊断药，该诊断药是含有DNA而形成的，所述DNA是含有编码肿瘤迁移抑制素的DNA；[10]含有肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体而形成的降血糖药；[11]含有肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体而形成的胰高血糖素分泌抑制药；[12]含有肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体而形成的尿生成抑制药；[13]含有肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体而形成的糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药； 含有肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体而形成的肥胖、高血脂、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病、脂肪毒性、糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、尿频、夜尿症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的诊断药；[15]一种降血糖药，该降血糖药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA；[16]一种胰高血糖素分泌抑制药，该胰高血糖素分泌抑制药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA；[17]一种尿生成抑制药，该尿生成抑制药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA；[18]糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药，该预防·治疗药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA；[19]上述[1]～[18]记载的药，其中，肿瘤迁移抑制素为(1)含有序列号1表示的氨基酸序列的N末端开始第47～54个的氨基酸序列的、含有8～54个氨基酸残基的肽，(2)含有序列号3表示的氨基酸序列的N末端开始第134～141个的氨基酸序列的、含有8～54个氨基酸残基的肽，(3)含有序列号5表示的氨基酸序列的N末端开始第138～145个的氨基酸序列的、含有8～54个氨基酸残基的肽，(4)含有序列号7表示的氨基酸序列的N末端开始第112～119个的氨基酸序列的、含有8～54个氨基酸残基的肽；[20]含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐而形成的增血糖药；[21]含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐而形成的促进胰高血糖素分泌药； 含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐而形成的尿生成促进药；[23]含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐而形成的肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药；[24]一种增血糖药，该增血糖药为含有DNA而形成的，其中，所述DNA为含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA；[25]一种促进胰高血糖素分泌药，该促进胰高血糖素分泌药为含有DNA而形成，其中，所述DNA为含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA；[26]一种尿生成促进药，该尿生成促进药为含有DNA而形成的，其中，所述DNA为含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA；[27]肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药，该预防·治疗药为含有DNA而形成的，其中，所述DNA为含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA；[28]肥胖、高血脂、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病、脂肪毒性、糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、尿频、夜尿症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的诊断药，该诊断药为含有DNA而形成的，其中，所述DNA为含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA；[29]含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体而形成的降血糖药；[30]含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体而形成的胰高血糖素分泌抑制药；[31]含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体而形成的尿生成抑制药；[32]含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体而形成的糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药； 含有肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体而形成的肥胖、高血脂、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病、脂肪毒性、糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、尿频、夜尿症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的诊断药；[34]一种降血糖药，该降血糖药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA；[35]一种胰高血糖素分泌抑制药，该胰高血糖素分泌抑制药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA；[36]一种尿生成抑制药，该尿生成抑制药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA；[37]糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药，该预防·治疗药是含有反义DNA而形成的，其中，反义DNA是相对于含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA；[38]上述[1]～[22]记载的药，其中，肿瘤迁移抑制素受体为含有与序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列相同或实质上相同的氨基酸的蛋白质；[39]血糖调节药、胰高血糖素调节药或尿生成调节药的筛选方法，其特征在于，使用肿瘤迁移抑制素或其盐和(或)肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐；[40]血糖调节药、胰高血糖素调节药或尿生成调节药的筛选用试剂盒，其特征在于，含有肿瘤迁移抑制素或其盐和(或)肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐；[41]血糖调节药、胰高血糖素调节药或尿生成调节药的筛选方法，其特征在于，使用DNA，其中，所述DNA为含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA和(或)编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA； 血糖调节药、胰高血糖素调节药或尿生成调节药的筛选用试剂盒，其特征在于，含有DNA，其中，所述DNA为含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA和(或)编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA；[43]含有肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂而形成的降血糖药；[44]含有肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂而形成的胰高血糖素分泌抑制药；[45]含有肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂而形成的尿生成抑制药；[46]含有肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂而形成的糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药；[47]含有促进肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的增血糖药；[48]含有促进肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的促进胰高血糖素分泌药；[49]含有促进肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的尿生成促进药；[50]含有促进肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药；[51]含有抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的降血糖药；[52]含有抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的胰高血糖素分泌抑制药；[53]含有抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的尿生成抑制药；[54]含有抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质而形成的糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药；[55]含有促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的增血糖药；[56]含有促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的促进胰高血糖素分泌药；[57]含有促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的尿生成促进药；[58]含有促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药；[59]含有抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的降血糖药；[60]含有抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的胰高血糖素分泌抑制药；[61]含有抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的尿生成抑制药；[62]含有抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质而形成的糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药；[63]一种增血糖的方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的(1)肿瘤迁移抑制素或其盐、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA、(5)促进肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(6)促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[64]一种促进胰高血糖素分泌的方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的(1)肿瘤迁移抑制素或其盐、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA、(5)促进肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(6)促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[65]肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的(1)肿瘤迁移抑制素或其盐、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA、(5)促进肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(6)促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[66]一种降血糖方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的(1)肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA、(5)肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂、(6)抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(7)抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[67]一种抑制胰高血糖素分泌的方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的(1)肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA、(5)肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂、(6)抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(7)抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[68]糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的(1)肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA、
(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA、(5)肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂、(6)抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(7)抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[69]下列(1)-(6)的物质在制备增血糖药中的用途，(1)肿瘤迁移抑制素或其盐、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA、(5)促进肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(6)促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[70]下列(1)-(6)的物质在制备促进胰高血糖素分泌药中的用途，(1)肿瘤迁移抑制素或其盐、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA、(5)促进肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(6)促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[71]下列(1)-(6)的物质在制备肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药中的用途，(1)肿瘤迁移抑制素或其盐、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA、(5)促进肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(6)促进肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[72]下列(1)-(7)的物质在制备降血糖药中的用途，(1)肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体、
(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA、(5)肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂、(6)抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(7)抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[73]下列(1)-(7)的物质在制备胰高血糖素分泌抑制药中的用途，(1)肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA、(5)肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂、(6)抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(7)抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[74]下列(1)-(7)的物质在制备糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药中的用途，(1)肿瘤迁移抑制素或其盐的抗体、(2)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的反义DNA、(3)肿瘤迁移抑制素受体或其盐的抗体、(4)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA的反义DNA、(5)肿瘤迁移抑制素受体的拮抗剂、(6)抑制肿瘤迁移抑制素表达的物质、或(7)抑制肿瘤迁移抑制素受体表达的物质；[75]血糖调节药、胰高血糖素调节药或尿生成调节药的筛选方法，其特征在于，使用(a)肿瘤迁移抑制素和(或)(b)肿瘤迁移抑制素受体(以下，也包含部分肽)；[76]血糖调节药、胰高血糖素调节药或尿生成调节药的筛选方法，其特征在于，使用(a)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA和(或)(b)编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA； 使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使标记的肿瘤迁移抑制素接触肿瘤迁移抑制素受体时、和使标记的肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触肿瘤迁移抑制素受体时，测定、比较标记的肿瘤迁移抑制素对肿瘤迁移抑制素受体的结合量；[78]使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使标记的肿瘤迁移抑制素接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞或该细胞的膜级分时、和使标记的肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞或该细胞的膜级分时，测定、比较标记的肿瘤迁移抑制素对该细胞或该膜级分的结合量；[79]使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使标记的肿瘤迁移抑制素接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体时、和使标记的肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体时，测定、比较标记的肿瘤迁移抑制素对肿瘤迁移抑制素受体的结合量；[80]使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物(例如，肿瘤迁移抑制素、上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或者其前药)接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞(例如，CHO细胞、来自人大肠癌的细胞株SW620细胞)时、和使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物以及试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞时，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性；[81]使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使激活肿瘤迁移抑制素受体的化合物(例如，肿瘤迁移抑制素、上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或者其前药)接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体时、和使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物以及试验化合物接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体时，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性；[82]肿瘤迁移抑制素受体激动剂的筛选方法，其特征在于，在使试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞时，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性；[83]肿瘤迁移抑制素受体激动剂的筛选方法，其特征在于，在使试验化合物接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体时，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性；[84]上述[80]～[83]记载的筛选方法，其中，细胞刺激活性为促进细胞内Ca2+释放的活性、阻碍细胞增殖活性、阻碍趋化性活性、肿瘤增殖抑制活性、血糖增高活性或促进胰高血糖素分泌活性；[85]肿瘤迁移抑制素受体激动剂或肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂的筛选方法，其特征在于，使用(a)上述[1]记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或者其前药和(或)(b)肿瘤迁移抑制素受体。
上述式中，Z1、Z3、Z5及Z7分别表示氢原子或C1-3的烷基，Z2、Z4、Z6及Z8分别表示氢原子、O或S。
作为C1-3的烷基，可以使用甲基、乙基、丙基、异丙基。
作为Z1～Z8的组合，优选Z1及Z3为氢原子、Z5及Z7分别为氢原子或C1-3的烷基、Z2、Z4、Z6及Z8分别表示O或S的情况。
作为Z1～Z8的更加优选的组合，可以举出，(a)Z1为氢原子、Z3为氢原子、Z5为氢原子、Z7为氢原子，Z2为O、Z4为O、Z6为O、Z8为O的情况；(b)Z1为氢原子、Z3为氢原子、Z5为氢原子、Z7为氢原子，Z2为O、Z4为O、Z6为O、Z8为S的情况；(c)Z1及Z3为氢原子、Z5为氢原子、Z7为甲基，Z2为O、Z4为O、Z6为O、Z8为O的情况。其中，优选(a)和(b)的情况。
R1表示(1)氢原子或(2)可以被选自可被取代的氨基甲酰基、可被取代的羟基以及可被取代的芳环基的基团取代的C1-8的烷基，其中，优选是(1)氢原子或(2)被选自可被取代的氨基甲酰基、可被取代的羟基以及可被取代的芳环基的基团取代的C1-8的烷基。
作为“C1-8的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等链状C1-8的烷基或环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环状C3-8的烷基。其中，优选甲基、乙基等C1-3的烷基。
作为“可以被取代的氨基甲酰基”，可以使用例如，氨基甲酰、单-C1-6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰、乙基氨基甲酰等)、二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰、二乙基氨基甲酰、乙基甲基氨基甲酰等)、单-或二-C6-14芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰、2-萘基氨基甲酰等)、在碳原子以外，含有选自的氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的单-或二-5～7元杂环氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰、3-吡啶基氨基甲酰、4-吡啶基氨基甲酰、2-噻吩基氨基甲酰、3-噻吩基氨基甲酰等)等。
作为“可以被取代的羟基”，可以使用例如，羟基、可以被取代的C1-6的烷氧基、可以被取代的C6-14的芳氧基、可以被取代的C7-16的芳烷氧基等。作为“可以被取代的C1-6的烷氧基”、“可以被取代的C6-14的芳氧基”以及“可以被取代的C7-16的芳烷氧基”，可以使用与后面叙述的取代基A组的“可以被取代的C1-6的烷氧基”、“可以被取代的C6-14的芳氧基”以及“可以被取代的C7-16的芳烷氧基”相同的物质。
作为“可以被取代的芳环基团”的“芳环基团”，可以使用例如，芳烃基、芳香族杂环基团、芳香族稠环基团、芳香族稠杂环基团等。
作为“芳烃基”，可以使用例如，苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、环辛四烯基等C6-14的芳基。
作为“芳香族杂环基团”，可以使用例如，在碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个的杂原子的5～14元、优选5～10元、更加优选5或6元的芳香族杂环基团。具体地，可以使用例如，噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)等。
作为“芳香族稠环基团”，可以使用萘基(例如，1-萘基、2-萘基)、蒽基(例如，2-蒽基、9-蒽基)等C8-14的芳香族稠环基团。
作为“芳香族稠杂环基团”，可以使用例如，除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的2环或3环的芳香族杂环基团、或者从除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的7～10元芳香族杂桥环中除去任意1个氢原子而得到的1价的基团。具体地，可以使用例如，喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等。
作为“芳环基团”的“取代基”，可以使用选自下面叙述的取代基A组的取代基。
作为R1，可以使用例如，氢原子、氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、羟甲基、1-羟乙基、苄基、4-羟基苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-噻吩甲基、3-噻吩甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-吲哚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基甲基等，其中，优选羟甲基、1-羟乙基、苄基、4-羟基苄基、3-吲哚甲基、甲基、异丁基等，特别优选羟甲基、1-羟乙基等。
R2表示(1)氢原子或(2)环状或链状的C1-10的烷基或(3)包含环烷基和链烷基的C1-10的烷基。
作为环状的C1-10的烷基，可以使用例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3-8的环烷基等。
作为链状的C1-10的烷基，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
作为包含环烷基和链烷基的C1-10的烷基，可以使用例如，环戊基甲基、环己基甲基等C3-7的环烷基-C1-3的烷基等。
作为R2，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基甲基等，其中，优选甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，特别优选异丙基、异丁基等。
R3表示(1)具有可以被取代的碱基，并可以具有其它取代基的C1-8的烷基、(2)具有可以被取代的碱基，并可以具有其它取代基的芳烷基、(3)具有含可被取代碱基的碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基，并可以具有其它取代基的C1-4的烷基、或(4)具有含可被取代碱基的碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团，并可以具有其它取代基的C1-4的烷基。
作为“可以被取代的碱基”，可以使用例如，(1)可以含有1或2个C1-6的烷基、C1-6的酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的胍基；(2)可以含有1～3个C1-6的烷基、C1-6的酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的氨基；(3)可以用可含有1或2个C1-6的烷基、C1-6的酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的胍基所取代的C1-6的烷羰基-氨基(例如，乙酰氨基)；(4)可以用可以含有1～3个C1-6的烷基、C1-6的酰基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙酰基、丙酰基等)的氨基所取代的C1-6的烷羰基-氨基(例如，乙酰氨基)。其中，优选胍基、N-甲基胍基、N，N-二甲基胍基、N，N’-二甲基胍基、N-乙基胍基、N-乙酰胍基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、氨基乙酰氨基、胍基乙酰氨基、脒基等。
作为“可以被取代的碱基”以外的“其它的取代基”，可以使用选自后面叙述的取代基A组的取代基。
作为“C1-8的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
作为“芳烷基”，可以使用例如，苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基等C7-16的芳烷基等。
作为“碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基”，可以使用例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3-7的环烷基等。
作为“碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团”，可以使用例如，除1～7个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子和氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～10元的非芳香族杂环基团。具体地，可以使用例如，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉基、硫代吗啉基等。
作为“C1-4的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为R3，可以使用例如，(1)3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N，N’-二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-丙基胍基)丙基、3-(N-乙酰基胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、2-(N-甲基胍基)乙基、4-氨基丁基、4-(N-甲基氨基)丁基、4-(N，N-二甲基氨基)丁基、3-氨基丙基、2-氨基乙基、氨基甲基、氨基乙酰氨基甲基、胍基乙酰氨基甲基、2-(胍基羰基)乙基；(2)4-胍基苄基、4-氨基苄基；(3)4-胍基环己基甲基、4-氨基环己基甲基；(4)1-脒基哌啶-4-基甲基，其中，优选3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N，N’-二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-丙基胍基)丙基、3-(N-乙酰胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、2-(N-甲基胍基)乙基、4-氨基丁基、4-(N-甲基氨基)丁基、4-(N，N-二甲基氨基)丁基、3-氨基丙基、2-氨基乙基、4-氨基苄基、氨基乙酰氨基甲基、胍基乙酰氨基甲基等，特别优选3-胍基丙基、3-(N-甲基胍基)丙基、3-(N，N-二甲基胍基)丙基、3-(N，N’-二甲基胍基)丙基、3-(N-乙基胍基)丙基、3-(N-乙酰胍基)丙基、4-胍基丁基、4-(N-甲基胍基)丁基、2-胍基乙基、4-氨基丁基等。
R4表示可以被选自下面(1)～(6)的取代基取代的C1-4的烷基，(1)可以被取代的C6-12的芳烃基、(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子、(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团、(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子、(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基、以及(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团。
其中，优选被选自下面的(1)～(6)的取代基取代的C1-4的烷基(1)可以被取代的C6-12的芳烃基、(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子、(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团、(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子、(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基、以及(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团。
作为“C1-4的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为“C6-12的芳烃基”，可以使用例如，苯基、环辛四烯基等单环式的C6-12的芳烃基等。
作为“含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团”，可以使用例如，除1～7个碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种，含1～4个杂原子的5～14元、优选5～10元、更加优选5或6元的单环式芳香族杂环基团。具体地，可以使用例如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)等。
作为“C8-14的芳香族稠环基团”，可以使用例如，萘基(例如，1-萘基、2-萘基)、蒽基(例如，2-蒽基、9-蒽基)等。
作为“含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团”，可以使用例如，除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的2环或3环式的芳香族杂环基团，或者从除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的7～10元芳香族杂桥环中除去任意的1个氢原子而得到的1价的基团。具体地，可以使用例如，喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等。
作为“碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基”，可以使用例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3-7的环烷基。
作为“碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团”，可以使用例如，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉基、硫代吗啉基等除1～7个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～10元的非芳香族杂环基团。
作为这些“C6-12的芳烃基”、“含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团”、“C8-14的芳香族稠环基团”、“含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团”、“碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基”以及“碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团”的取代基，可以使用选自例如，氧代、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、C1-3的亚烷基二氧(例如，甲二氧撑、乙二氧撑等)、硝基、氨基、可以被取代的C1-6的烷基、可以被取代的C2-6的烯基、可以被取代的C2-6的炔基、可以被取代的C3-8的环烷基、可以被取代的C6-14的芳基、可以被取代的C7-16的芳烷基、可以被取代的C1-6的烷氧基、羟基、可以被取代的C6-14的芳氧基、可以被取代的C7-16的芳烷氧基、巯基、可以被取代的C1-6的硫代烷基、可以被取代的C6-14的硫代芳基、可以被取代的C7-16的硫代芳烷基、可以被取代的氨基[氨基、可以被取代的单或二-C1-6烷基-氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等)、可以被取代的单或二-C2-6烯基-氨基(例如乙烯基氨基、丙烯基氨基、异丙烯基氨基)、可以被取代的C2-6炔基-氨基(例如，2-丁炔-1-基-氨基、4-戊炔-1-基-氨基、5-己炔-1-基-氨基)、可以被取代的单或二-C3-8环烷基-氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、可以被取代的C6-14芳基-氨基(例如，苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基)、可以被取代的C1-6烷氧基-氨基(例如，甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基、异丙氧基氨基)、甲酰氨基、可以被取代的C1-6烷基-酰氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、三甲基乙酰氨基等)、可以被取代的C3-8环烷基-酰氨基(例如，环丙酰氨基、环戊酰氨基、环己酰氨基等)、可以被取代的C6-14芳基-酰氨基(例如，苯酰氨基、萘酰氨基等)、可以被取代的C1-6烷氧基-酰氨基(例如，甲氧基酰氨基、乙氧基酰氨基、丙氧基酰氨基、丁氧基酰氨基等)、可以被取代的C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等)、可以被取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基等)]、甲酰基、羧基、可以被取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰、丙酰、三甲基乙酰基等)、可以被取代的C3-8环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、1-甲基-环己基羰基等)、可以被取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰、1-萘甲酰、2-萘甲酰等)、可以被取代的C7-16的芳烷基-羰基(例如，苯乙酰、3-苯丙酰等)、可以被取代的除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～7元杂环羰基(例如，烟酰、异烟酰、噻吩甲酰、呋喃甲酰、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)、可以被酯化的羧基、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的C1-6的烷基磺酰(例如，甲磺酰、乙磺酰等)、可以被取代的C1-6的烷基亚磺酰(例如，甲基亚磺酰、乙基亚磺酰等)、可以被取代的C6-14的芳磺酰(例如，苯磺酰、1-萘磺酰、2-萘磺酰等)、可以被取代的C6-14的芳基亚磺酰(例如，苯基亚磺酰、1-萘基亚磺酰、2-萘基亚磺酰等)、可以被取代的C1-6的烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基等)、可以被取代的C6-14的芳基-羰基氧基(例如，苯酰氧基、萘酰氧基等)、可以被取代的C1-6的烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)、可以被取代的单-C1-6的烷基氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等)、可以被取代的二-C1-6的烷基氨基甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基等)、可以被取代的单-或二-C6-14的芳基氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基等)、可以被取代的杂环基团、硫代、氨磺酰基、氨亚磺酰基、或者这些取代基2个或2个以上(例如，2～3个)结合的基团等的取代基(取代基A组)。取代基的数没有特别的限定，可以在可能取代的位置具有1～5个，优选1～3个，取代基数为2个或2个以上时，各取代基可以相同，也可以不同。
作为取代基A组的“可以被酯化的羧基”，可以使用例如，可以被取代的C1-6的烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、可以被取代的C6-14的芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)、可以被取代的C7-16的芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)等。
作为取代基A组的“可以被取代的C1-6的烷基”的“C1-6的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C2-6的烯基”的“C2-6的烯基”，可以使用例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C2-6的炔基”的“C2-6的炔基”，可以使用例如，2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C3-8的环烷基”的“C3-8的环烷基”，可以使用例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C6-14的芳基”的“C6-14的芳基”，可以使用例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C7-16的芳烷基”的“C7-16的芳烷基”，可以使用例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2，2-二苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、2-联苯甲基、3-联苯甲基、4-联苯甲基)等。
作为取代基A组的“可以被取代的C1-6的烷氧基”的“C1-6的烷氧基”，可以使用例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C6-14的芳氧基”的“C6-14的芳氧基”，可以使用例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C7-16的芳烷氧基”的“C7-16的芳烷氧基”，可以使用例如，苄氧基、苯乙氧基等。
作为取代基A组的“可以被取基的C1-6的烷基硫基”的“C1-6的烷基硫基”，可以使用例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
作为取代基A组的“可以被取基的C6-14的芳硫基”的“C6-14的芳硫基”，可以使用例如，苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等。
作为取代基A组的“可以被取代的C7-16的芳烷硫基”的“C7-16的芳烷硫基”，可以使用例如，苄硫基、苯乙基硫基等。
作为这些“C1-6烷氧基-羰基”、“C1-6烷基”、“C2-6烯基”、“C2-6炔基”、“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基硫基”、C1-6烷基-氨基、C2-6烯基-氨基、C2-6炔基-氨基、C1-6烷氧基-氨基、“C1-6烷基-羰基”、“C1-6烷基磺酰”、“C1-6烷基亚磺酰”、“C1-6烷基-羰基氨基”、“C1-6烷氧基-羰基氨基”、“C1-6烷基-磺酰氨基”、“C1-6烷基-羰基氧基”、“C1-6烷氧基-羰基氧基”、“单-C1-6烷基甲酰氨基氧基”、“二-C1-6烷基甲酰氨基氧基”的取代基，可以使用选自，例如卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、羧基、羟基、氨基、单-或二-C1-6的烷基氨基、单-或二-C6-14的芳基氨基、C3-8的环烷基、C1-6的烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6的烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰、C1-6烷基磺酰、上述的可以被酯化的羧基、氨基甲酰、硫代氨基甲酰、单-C1-6的烷基氨基甲酰(例如，甲基氨基甲酰、乙基氨基甲酰等)、二-C1-6的烷基氨基甲酰(例如，二甲基氨基甲酰、二乙基氨基甲酰、乙基甲基氨基甲酰等)、单-或二-C6-14的芳基氨基甲酰(例如，苯基氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰、2-萘基氨基甲酰等)、除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的单或二-5～7元杂环氨基甲酰(例如，2-吡啶氨基甲酰、3-吡啶氨基甲酰、4-吡啶氨基甲酰、2-噻吩基氨基甲酰、3-噻吩基氨基甲酰等)等的1～5个的取代基。
作为取代基A组的“C6-14的芳氧基-羰基”、“C7-16的芳烷氧基-羰基”、“C3-8的环烷基”、“C6-14的芳基”、“C7-16的芳烷基”、“C6-14的芳氧基”、“C7-16的芳烷氧基”、“C6-14的芳硫基”、“C7-16的芳烷硫基”、C3-8的环烷基-氨基、C6-14的芳基-氨基、“C3-8的环烷基-羰基”、“C6-14的芳基-羰基”、“C7-16的芳烷基-羰基”、“除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～7元杂环羰基”、“C6-14的芳基磺酰”、“C6-14的芳基亚磺酰”、“C3-8的环烷基-羰基氨基”、“C6-14的芳基-羰基氨基”、“C6-14的芳基-磺羰基氨基”、“C6-14的芳基-羰基氧基”、“单-或二-C6-14的芳基氨基甲酰”，可以使用选自，例如卤素原子、羟基、羧基、硝基、氨基、上述的可以被取代的C1-6的烷基、上述的可以被取代的C2-6的烯基、上述的可以被取代的C2-6的炔基、上述的可以被取代的C3-8的环烷基、上述的可以被取代的C1-6的烷氧基、上述的可以被取代的C1-6的烷基硫基、上述的可以被取代的C1-6的烷基亚磺酰、上述的可以被取代的C1-6的烷基磺酰、上述的可以被酯化的羧基、氨基甲酰、硫代氨基甲酰、单-C1-6的烷基氨基甲酰、二-C1-6的烷基氨基甲酰、单-或二-C6-14的芳基氨基甲酰、除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的单-或二-5～7元杂环氨基甲酰等的1～5个的取代基。
作为取代基A组的“可以被取代的杂环基团”，可以使用例如，卤素原子、羟基、羧基、硝基、氨基、上述的可以被取代的C1-6的烷基、上述的可以被取代的C2-6的烯基、上述的可以被取代的C2-6的炔基、上述的可以被取代的C3-8的环烷基、上述的可以被取代的C6-14的芳基、上述的可以被取代的C1-6的烷氧基、上述的可以被取代的C1-6的烷基硫基、上述的可以被取代的C6-14的芳基硫基、上述的可以被取代的C7-16的芳烷硫基、上述的可以被取代的C1-6的烷基亚磺酰、上述的可以被取代的C6-14的芳基亚磺酰、上述的可以被取代的C1-6的烷基磺酰、上述的可以被取代的C6-14的芳基磺酰、上述的可以被酯化的羧基、氨基甲酰、硫代氨基甲酰、单-C1-6的烷基氨基甲酰、二-低级烷基氨基甲酰、单-或二-C6-14的芳基氨基甲酰、可以被除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的单-或二-5～7元杂环氨基甲酰等取代、除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(单环、2环或3环式)杂环基团，优选使用(i)5～14元(优选5～10元)芳香族杂环基团、(ii)5～10元非芳香族杂环基团或(iii)从7～10元杂桥环中除去任意1个氢原子得到的1价基团，其中，优选使用5元芳香族杂环基团。具体地，可以使用例如噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、2-苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基)等芳香族杂环基团，例如，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉基、硫代吗啉基等非芳香族杂环基团等。
作为取代基A组的“可以被取代的氨基甲酰”，可以使用，可以被上述的可以被取代的C1-6的烷基、可以被取代的C2-6的烯基、可以被取代的C2-6的炔基、可以被取代的C3-8的环烷基、可以被取代的C6-14的芳基、可以被取代的杂环基团等所取代的氨基甲酰，具体地，可以使用例如氨基甲酰、硫代氨基甲酰、单-C1-6的烷基氨基甲酰(例如，甲基氨基甲酰、乙基氨基甲酰等)、二-C1-6的烷基氨基甲酰(例如，二甲基氨基甲酰、二乙基氨基甲酰、乙基甲基氨基甲酰等)、C1-6的烷基(C1-6的烷氧基)氨基甲酰(例如，甲基(甲氧基)氨基甲酰、乙基(甲氧基)氨基甲酰)、单-或二-C6-14的芳基氨基甲酰(例如，苯基氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰、2-萘基氨基甲酰等)、除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的单或二-5～7元杂环氨基甲酰(例如，2-吡啶氨基甲酰、3-吡啶氨基甲酰、4-吡啶氨基甲酰、2-噻吩基氨基甲酰、3-噻吩基氨基甲酰等)、5～7元环状氨基甲酰(例如，1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、环己基亚氨羰基)等。
作为取代基A组的“可以被取代的氨基”，可以使用可以被选自上述的，可以被取代的C1-6的烷基、上述的可以被取代的C2-6的烯基、上述的可以被取代的C2-6的炔基、上述的可以被取代的C3-8的环烷基、上述的可以被取代的C6-14的芳基、上述的可以被取代的C1-6的烷氧基、甲酰基、上述的可以被取代的C1-6的烷基-羰基、上述的可以被取代的C3-8的环烷基-羰基、上述的可以被取代的C6-14的芳基-羰基、上述的可以被取代的C1-6的烷氧基-羰基、上述的可以被取代的C1-6的烷基磺酰、上述的可以被取代的C6-14的芳基磺酰)等中的1或2个基团取代的氨基。
更加优选，作为“C6-12的芳烃基”、“含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团”、“C8-14的芳香族稠环基团”、“3～11个碳原子和含有选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团”、“碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基”、“碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团”的取代基，优选卤素原子、羟基、C1-6的烷氧基、可以被卤化的C1-6的烷基、可以被卤化的C1-6的烷氧基、氨基、硝基、氰基等。
作为R4，可以使用例如，(1)苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3，4-二氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、3-三氟甲基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基、苯乙基等“含有可以被取代的C6--2的芳烃基的C1-4的烷基”；(2)2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻唑甲基等“可以被取代的含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团的C1-4的烷基”；(3)1-萘甲基、2-萘甲基、茚-2-基甲基等“含有可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团的C1-4的烷基”；(4)3-吲哚甲基、1-甲酰吲哚-3-基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉甲基等“可以被取代的含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团的C1-4的烷基”；(5)环己基甲基、环戊基甲基、二氢化茚-2-基甲基等“含有碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基的C1-4的烷基”；(6)4-哌啶甲基、四氢糠基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-3-基、二氢吲哚-3-基等“可以被取代的含有碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团的C1-4的烷基”等，其中，优选苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-氰基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、五氟苄基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-吲哚甲基、1-甲酰吲哚-3-基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、环己基甲基、苯乙基等，特别优选苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-羟基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-氰基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、五氟苄基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-吲哚甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、环己基甲基等。
X是以式-NHCH(Q1)YQ2C(＝Z9)-(式中，各记号表示与上述相同的含义)表示的基团。
Q1表示可以被选自下面(1)～(6)的取代基取代的C1-4的烷基，可以使用与R4同样的物质，(1)可以被取代的C6-12的芳烃基、(2)可以被取代的含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团、(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团、(4)可以被取代的含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团、(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基、以及(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团。
作为Q1，可以使用(1)苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3，4-二氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、4-氨基苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基、苯乙基等“可以被取代的含有C6-12的芳烃基的C1-4的烷基”；(2)2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻唑甲基等“可以被取代的含有1～7个碳原子和含有选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团的C1-4的烷基”；(3)1-萘甲基、2-萘甲基、茚-2-基甲基等“可以被取代的含有C8-14的芳香族稠环基团的C1-4的烷基”；(4)3-吲哚甲基、1-甲酰吲哚-3-基甲基、3-苯并[b]噻吩基甲基、2-喹啉甲基等“可以被取代的含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团的C1-4的烷基”；(5)环己基甲基、环戊基甲基、二氢化茚-2-基甲基等“可以被取代的含有碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基的C1-4的烷基”；(6)4-哌啶甲基、四氢糠基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-3-基、二氢吲哚-3-基等“可以被取代的含有碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团的C1-4的烷基”等，其中，优选环己基甲基、苄基、4-氟苄基、4-羟基苄基、五氟苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、1-萘甲基、2-萘甲基等，特别优选苄基、4-氟苄基、环己基甲基等。
Q2表示(1)可以被C1-4的烷基取代的CH2，所述C1-4的烷基是可以被选自氨基甲酰以及羟基的取代基取代的C1-4的烷基、(2)可以被C1-4的烷基取代的NH，所述C1-4的烷基是可以被选自氨基甲酰以及羟基的取代基取代的C1-4的烷基、或(3)O。
作为“C1-4的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为Q2优选CH2、CH(CH3)、CH(CH2OH)、NH等。
Y表示可以被C1-6的烷基取代的，式-CONH-、-CSNH-、-CH2NH-、-NHCO-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2CH2-表示的基团。
作为“C1-6的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
作为Y，优选式-CONH-、-CSNH-、-NHCO-、-CH2NH-表示的基团。
Z9表示氢原子、O或S，其中优选O、S。
P表示(1)氢原子、(2)从序列号1表示的氨基酸序列(人肿瘤迁移抑制素的54氨基酸残基)的第1～48个的氨基酸序列的C末端侧任意地连续或不连续地结合的氨基酸残基、(3)式J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(＝Z10)-(式中，各记号表示与上述相同的含义)表示的基团、(4)式J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(＝Z10)-(式中，各记号表示与上述相同的含义)表示的基团、(5)式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(＝Z10)-(式中，各记号表示与上述相同的含义)表示的基团、(6)式J1-J2-C(J12)(Q12)C(＝Z10)-(式中，各记号表示与上述相同的含义)表示的基团、或(7)式J1-(J1表示与上述相同的含义)表示的基团。
作为“从序列号1表示的氨基酸序列的第1～48个的氨基酸序列的C末端侧任意地连续或不连续地结合的氨基酸残基”，具体地，可以使用(1)Asn-(2)Trp Asn-、(3)Asn Trp Asn-、(4)Tyr Asn Trp Asn-、(5)Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(6)Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(7)Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(8)Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(9)Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(10)Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-、(11)Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-、(12)Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(13)Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(14)Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(15)Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(16)Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(17)Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-、(18)Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-、(19)Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr AsnTrp Asn-、(20)Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-、(21)Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro AsnTyrAsn Trp Asn-、(22)Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu ProAsn Tyr Asn Trp Asn-、(23)Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp LeuPro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(24)Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys AspLeu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(25)Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu LysAsp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(26)His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg GluLys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、
(27)Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln ArgGlu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(28)Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val GlnArg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-、(29)Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu ValGln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(30)Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val LeuVal Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(31)Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala ValLeu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(32)Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly AlaVal Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(33)Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln GlyAla Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(34)Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro GlnGly Ala Val Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(35)Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala ProGln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(36)Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro AlaPro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-(37)Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile ProAla Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn TrpAsn-、(38)Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln IlePro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr AsnTrp Asn-、(39)Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg GlnIle Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn TyrAsn Trp Asn-、(40)Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser ArgGln Ile Pro Ala Pro Gln GlyAla Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro AsnTyr Asn Trp Asn-、(41)Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His SerArg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu ProAsnTyr Asn Trp Asn-、(42)Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro HisSerArg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp LeuPro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(43)Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala ProHis Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys AspLeu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(44)Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser AlaPro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu LysAsp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(45)Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu SerAla Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg GluLys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(46)Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly LeuSer Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln ArgGlu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(47)Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro GlyLeu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val GlnArg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-、(48)Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln ProGly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu ValGln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-等。
J1表示(a)氢原子或(b)可以被含有环基的取代基取代的(i)C1-15的酰基、(ii)C1-15的烷基、(iii)C6-14的芳基、(iv)氨基甲酰基、(v)羧基、(vi)亚磺酸基、(vii)脒基或(viii)乙醛酰基，其中所述环基可以含有取代基。
作为“环基团”，可以使用例如，“可以被取代的芳烃基”、“可以被取代的芳香族杂环基团”、“可以被取代的芳香族稠环基团”、“可以被取代的芳香族稠杂环基团”、“可以被取代的非芳香族环烃基”、“可以被取代的非芳香族杂环基团”等，作为“芳烃基”、“芳香族杂环基团”、“芳香族稠环基团”、“芳香族稠杂环基团”可以使用与上述相同的物质。
作为“非芳香族环烃基”，可以使用环丙基、环丁基、环戊基、环己基等C3-8的环烷基等。
作为“非芳香族杂环基团”，可以使用吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2-噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吗啉基、硫代吗啉基等除1～7个碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、1～4个的杂原子的5～10元非芳香族杂环基团等。
作为可以含有“环基团”的取代基，可以使用与上述取代基A组的取代基同样的物质。
作为“C1-15的酰基”，可以使用例如，甲酰基、C1-14的烷基-羰基(例如，乙酰、丙酰、三甲基乙酰等C1-6的烷基-羰基)等。
作为“C1-15的烷基”，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
作为“C6-14的芳基”，可以使用例如，苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等。
(1)作为可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的酰基，可以使用(i)甲酰基；(ii)C1-14的烷基-羰基(例如，乙酰、丙酰、三甲基乙酰等C1-6的烷基-羰基)；(iii)C3-8的环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、1-甲基环己基羰基等)；(iv)C3-8的环烷基-C1-6的烷基-羰基(例如，环丙基乙酰、环戊基乙酰、环己基乙酰等)；(v)C6-14的芳基-羰基(例如，苯甲酰、1-萘甲酰、2-萘甲酰等)、C6-14的芳烷基-羰基(例如，苯乙酰、3-苯丙酰等)；(vi)除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、1～4个的杂原子的5～7元单环式杂环羰基(例如，烟酰、异烟酰、噻吩甲酰、呋喃甲酰、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)；(vii)除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、1～4个的杂原子的5～7元单环式杂环-C1-6的烷基羰基(例如，3-吡啶乙酰、4-吡啶乙酰、2-噻吩基乙酰、2-呋喃乙酰、吗啉基乙酰、硫代吗啉基乙酰、哌啶-2-乙酰、吡咯烷-2-基乙酰等)；(viii)除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的2环或3环式的芳香族杂环羰基(例如，2-吲哚羰基、3-吲哚羰基、2-喹啉羰基、1-异喹啉羰基、2-苯并[b]噻吩基羰基、2-苯并[b]呋喃羰基等)；(ix)除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的2环或3环式的芳香族杂环-C1-6的烷基羰基(例如，2-吲哚乙酰、3-吲哚乙酰、2-喹啉乙酰、1-异喹啉乙酰、2-苯并[b]噻吩基乙酰、2-苯并[b]呋喃乙酰等)等，其中，优选使用乙酰、2-吲哚羰基、3-吲哚羰基、3-吲哚乙酰、3-吲哚丙酰、2-二氢吲哚羰基、3-苯丙酰、二苯乙酰、2-吡啶羰基、3-吡啶羰基、4-吡啶羰基、1-吡啶基乙酰、2-吡啶乙酰、3-吡啶乙酰、4-吡啶乙酰、3-(1-吡啶基)丙酰、3-(吡啶-2-基)丙酰、3-(吡啶-3-基)丙酰、3-(吡啶-4-基)丙酰、4-咪唑乙酰、环己基羰基、1-哌啶乙酰、1-甲基-1-哌啶基乙酰、4-哌啶羰基、2-嘧啶羰基、4-嘧啶羰基、5-嘧啶羰基、2-嘧啶乙酰、4-嘧啶乙酰、5-嘧啶乙酰、3-(嘧啶-2-基)丙酰、3-(嘧啶-4-基)丙酰、3-(嘧啶-5-基)丙酰、丁酰、己酰、辛酰、D-葡糖苷酸基、氨基-(4-羟基苯基)乙酰等。
(2)作为可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的烷基，可以使用例如，(i)单-或二-C1-15的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)；(ii)单-或二-C3-8的环烷基(例如，环丙基、环戊基等)；(iii)单-或二-C3-8的环烷基-C1-7的烷基(例如，环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等)；(iv)单-或二-C7-15的芳烷基(例如，苄基、苯乙基等)；(v)除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、1～4个的杂原子的单-或二-5～7元单环式杂环-C1-6的烷基(例如，3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-噻吩基甲基、糠基等)；(vi)除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的2环或3环式的芳香族杂环-C1-6的烷基(例如，2-吲哚甲基、3-吲哚甲基、3-(吲哚-3-基)丙基、2-喹啉甲基、1-异喹啉甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基、2-苯并[b]呋喃甲基等)等，其中，优选使用甲基、乙基、苄基、3-(吲哚-3-基)丙基等。
(3)作为可以被含有环基团的取代基取代的C6-14的芳基，可以使用可以被例如，(i)C6-14的碳环基团(例如，环烷基、苯基、1-萘基、2-萘基等)；(ii)除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、1～4个的杂原子的5～7元单环式杂环基团(例如，3-吡啶基、2-噻吩基等)；(iii)除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的2环或3环式的芳香族杂环基团(例如，2-吲哚基、3-吲哚基、2-喹啉基、1-异喹啉基、2-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基等所取代的C6-14的芳基(例如，苯基、萘基、联苯基)等。
(4)作为可以被含有环基团的取代基取代的氨基甲酰基，可以使用(i)氨基甲酰；(ii)单-或二-C1-15的烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰、乙基氨基甲酰)；(iii)单-或二-C3-8的环烷基-氨基甲酰(例如，环丙基氨基甲酰、环戊基氨基甲酰、环己基氨基甲酰等)；(iv)单-或二-C3-8的环烷基-C1-6的烷基-氨基甲酰(例如，环丙基甲基氨基甲酰、环戊基甲基氨基甲酰、2-环己基乙基氨基甲酰等)；(v)单-或二-C6-14的芳基-氨基甲酰(例如，苯基氨基甲酰等)、单-或二-C6-14的芳烷基-氨基甲酰(例如，苄基氨基甲酰、苯乙基氨基甲酰等)；(vi)除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、1～4个的杂原子的单-或二-5～7元单环式杂环氨基甲酰(例如，3-吡啶氨基甲酰、2-噻吩氨基甲酰、哌啶-3-基氨基甲酰等)；(vii)除碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、1～4个的杂原子的单-或二-5～7元单环式杂环-C1-6的烷基氨基甲酰(例如，3-吡啶甲基氨基甲酰、2-(吡啶-2-基)乙基氨基甲酰、2-(哌啶-1-基)乙基氨基甲酰等)；(viii)除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的5～14元(优选5～10元)的2环或3环式的芳香族杂环氨基甲酰(例如，4-吲哚氨基甲酰、5-吲哚氨基甲酰、3-喹啉氨基甲酰、5-喹啉氨基甲酰等)；(ix)除3～11个的碳原子以外，含有选自氮原子、硫原子以及氧原子的1或2种、含1～4个杂原子的单或二-5～14元(优选5～10元)的2环或3环式的芳香族杂环-C1-6的烷基羰基(例如，苯并咪唑-2-基甲基氨基甲酰、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰等)；(x)5～7元环状氨基甲酰(例如，1-吡咯烷基羰基、1-哌啶氨基甲酰、环己基亚胺氨基甲酰等)；(xi)C1-15的酰基氨基甲酰(这里所说的C1-15的酰基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的酰基”的“C1-15的酰基”相同的含义)；(xii)C1-15的烷基氨基氨基甲酰(这里所说的C1-15的烷基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的烷基”的“C1-15的烷基”相同的含义)；(xiii)C6-14的芳基氨基氨基甲酰(这里所说的C6-14的芳基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C6-14的芳基”的“C6-14的芳基”相同的含义)等，其中，优选使用2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰等。
(5)作为可以被含有环基团的取代基取代的羧基，可以使用(i)C1-15的烷氧基羰基(这里所说的C1-15的烷基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的烷基”的“C1-15的烷基”相同的含义。例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)；(ii)C6-14的芳氧基羰基(这里所说的C6-14的芳基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C6-14的芳基”的“C6-14的芳基”相同的含义。例如，苯氧基羰基)等。
(6)作为可以被含有环基团的取代基取代的亚磺酰基，可以使用(i)C1-15的烷基磺酰基(这里所说的C1-15的烷基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的烷基”的“C1-15的烷基”相同的含义。例如，苄磺酰基)；(ii)C6-14的芳基磺酰基(这里所说的C6-14的芳基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C6-14的芳基”的“C6-14的芳基”相同的含义。例如，甲苯磺酰基)等。
(7)作为可以被含有环基团的取代基取代的脒基，可以使用(i)脒基；(ii)C1-15的烷基脒基(这里所说的C1-15的烷基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的烷基”的“C1-15的烷基”相同的含义。例如，N-甲基脒基)；(iii)C1-15的酰基脒基(这里所说的C1-15的酰基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的酰基”的“C1-15的酰基”相同的含义。例如，乙酰脒基)等。
(8)作为可以被含有环基团的取代基取代的乙醛酰基，可以使用(i)C1-15的烷基乙二酰基(这里所说的C1-15的烷基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C1-15的烷基”的“C1-15的烷基”相同的含义。例如，乙基乙二酰基)；(ii)C6-14的芳基乙二酰(这里所说的C6-14的芳基表示与“可以被含有环基团的取代基取代的C6-14的芳基”的“C6-14的芳基”相同的含义。例如，苯基乙二酰)等。
上述之中，作为J1，优选使用氢原子、乙酰、3-吲哚羰基、3-(吲哚-3-基)丙酰、3-苯基丙酰、二苯基乙酰、3-(吡啶-3-基)丙酰、4-咪唑乙酰、环己烷羰基、1-哌啶乙酰、1-甲基-1-哌啶子基乙酰(1-methyl-1-piperidinioacetyl)、4-哌啶羰基、己酰、氨基-(4-羟基苯基)乙酰、D-葡糖苷酸基、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、脒基等，其中，优选氢原子、乙酰、3-吲哚羰基、3-(吲哚-3-基)丙酰、3-苯基丙酰、3-(吡啶-3-基)丙酰、4-咪唑乙酰、环己烷羰基、己酰、氨基-(4-羟基苯基)乙酰、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰、9-芴基甲氧基羰基、脒基等。
J2表示(1)可以被C1-6的烷基取代的NH、(2)可以被C1-6的烷基取代的CH2、(3)O或(4)S。
作为“C1-6的烷基”，可以使用甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
作为J2，优选NH。
J3～J12分别表示氢原子或C1-3的烷基。
作为“C1-3的烷基”，可以使用甲基、乙基、丙基、异丙基。
作为J3，优选氢原子。
作为J4，优选氢原子。
作为J5，优选氢原子。
作为J6，优选氢原子。
作为J7，优选氢原子。
作为J8，优选氢原子。
作为J9，优选氢原子。
作为J10，优选氢原子。
作为J11，优选氢原子。
作为J12，优选氢原子。
Q3～Q6分别表示可以具有选自下面的基团(1)～(12)的取代基的C1-4的烷基(1)可以被取代的C6-12的芳烃基；(2)可以被取代的，含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团；(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团；(4)可以被取代的，含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团；(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基；(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；(7)可以被取代的氨基；(8)可以被取代的胍基；(9)可以被取代的羟基；
(10)可以被取代的羧基；(11)可以被取代的氨基甲酰基；以及(12)可以被取代的巯基。
特别是，作为Q3～Q6，优选具有选自下面的基团(1)～(12)的取代基的C1-4的烷基(1)可以被取代的C6-12的芳烃基；(2)可以被取代的，含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团；(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团；(4)可以被取代的，含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团；(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基；(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；(7)可以被取代的氨基；(8)可以被取代的胍基；(9)可以被取代的羟基；(10)可以被取代的羧基；(11)可以被取代的氨基甲酰基；以及(12)可以被取代的巯基。
作为“可以被取代的C6-12的芳烃基”、“可以被取代的含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团”、“可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团”、“可以被取代的含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团”、“碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基”以及“碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团”，可以使用与上述同样的物质。
(1)作为含有可以被取代的C6-12的芳烃基的C1-4的烷基，可以使用例如苄基、4-羟基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基等。
(2)作为含有可以被取代的含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族杂环基团的C1-4的烷基，可以使用例如，2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、4-咪唑甲基等。
(3)作为含有可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团的C1-4的烷基，可以使用例如，1-萘甲基、2-萘甲基等。
(4)作为含有可以被取代的含3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子的5～14元芳香族稠杂环基团的C1-4的烷基，可以使用例如，3-吲哚甲基、1-甲酰吲哚-3-基甲基、2-喹啉甲基等。
(5)作为含有碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基的C1-4的烷基，可以使用例如，环己基甲基等。
(6)作为含有碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团的C1-4的烷基，可以使用例如，哌啶-1-基甲基等。
(7)作为含有可以被取代的氨基的C1-4的烷基，可以使用例如，2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、4-乙酰氨基丁基等。
(8)作为含有可以被取代的胍基的C1-4的烷基，可以使用例如，3-胍基丙基、3-(N-甲苯磺酰)胍基丙基等。
(9)作为含有可以被取代的羟基的C1-4的烷基，可以使用例如，羟甲基、1-羟基乙基、苄氧基甲基等。
(10)作为含有可以被取代的羧基的C1-4的烷基，可以使用例如，羧甲基、2-羧乙基、苄氧基羰基甲基等。
(11)作为含有可以被取代的氨基甲酰基的C1-4的烷基，可以使用例如，氨基甲酰甲基、2-氨基甲基乙基、呫吨基氨基甲酰等。
(12)作为含有可以被取代的巯基的C1-4的烷基，可以使用例如，巯基甲基、2-(甲基巯基)乙基等。
(13)作为无取代的C1-4的烷基，可以使用例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为Q3，可以优选使用4-羟基苄基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、甲基、异丁基、羟甲基、羧甲基、4-氨基丁基等，特别优选使用4-羟基苄基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基等。
作为Q4，可以优选使用氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、4-羟基苄基、4-咪唑甲基、异丁基、羟甲基、1-羟基乙基、羧甲基、4-氨基丁基等，特别是优选使用氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、4-羟基苄基等。
作为Q5，可以优选使用苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-吲哚甲基、1-甲酰吲哚-3-基甲基、2-喹啉甲基、环己基甲基、羟甲基、1-羟基乙基、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、羧甲基、4-氨基丁基等，特别优选使用苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-氨基苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-吲哚甲基、2-喹啉甲基、环己基甲基、1-羟基乙基、异丙基、异丁基、仲丁基等。
作为Q6，可以优选使用甲基、羟甲基、1-羟乙基、氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基等，特别优选使用氨基甲酰甲基等。
作为Q7，可以优选使用4-羟基苄基、氨基甲酰甲基、3-吡啶甲基等，特别优选使用4-羟基苄基等。
作为Q8，可以优选使用苄基、4-吡啶甲基、2-萘甲基、3-吲哚甲基、羟甲基、环己基甲基、仲丁基、1-羟基乙基等，特别优选使用4-吡啶甲基、3-吲哚甲基、仲丁基等。
作为Q9，可以优选使用氨基甲酰甲基。
作为Q10，可以优选使用4-羟基苄基、3-吲哚甲基、甲基、1-羟乙基、3-胍基丙基等，特别优选3-吲哚甲基等。
作为Q11，可以优选使用氨基甲酰甲基。
作为Q12，可以优选使用氨基甲酰甲基。
Y1～Y3分别表示-CON(J13)-、-CSN(J13)-、-C(J14)N(J13)-或-N(J13)CO-(J13及J14分别表示氢原子或C1-3的烷基)所表示的基团。
作为J13及J14所表示的C1-3的烷基，可以使用甲基、乙基、丙基、异丙基。
作为J13，优选氢原子。
作为J14，优选氢原子。
作为Y1，优选式-CONH-、或-CH2NH-表示的基团等。
作为Y2，优选式-CONH-、或-CH2NH-表示的基团等。
作为Y3，优选式-CONH-表示的基团等。
可以通过J3和Q3、J4和Q4、J5和Q5、J6和Q6、J7和Q7、J8和Q8、J9和Q9、J10和Q10、J11和Q11、J12和Q12结合形成环。此时，用C(J3)(Q3)、C(J4)(Q4)、C(J5)(Q5)、C(J6)(Q6)、C(J7)(Q7)、C(J8)(Q8)、C(J9)(Q9)、C(J10)(Q10)、C(J11)(Q11)或C(J12)(Q12)形成例如，环戊烷、环己烷、哌啶等。
也可以通过J2和Q3、Y1和Q4、Y2和Q5、Y3和Q6、J2和Q7、Y2和Q8、Y3和Q9、J2和Q10、Y3和Q11、J2和Q12结合形成环。
在J2和Q3、J2和Q7、J2和Q10、J2和Q12结合形成环时，用J2-C(J3)(Q3)、J2-C(J7)(Q7)、J2-C(J10)(Q10)、J2-C(J12)(Q12)形成例如，吡咯烷、哌啶、噻唑烷。
在Y1和Q4、Y2和Q5、Y3和Q6、Y2和Q8、Y3和Q9、Y3和Q11结合形成环时，用Y1C(J4)(Q4)、Y2C(J5)(Q5)、Y3C(J6)(Q6)、Y2C(J8)(Q8)、Y3C(J9)(Q9)、Y3C(J11)(Q11)、形成例如，吡咯烷-2-羰基、哌啶-2-羰基、噻唑烷-4-羰基。
作为式J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(＝Z10)-表示的基团，优选例如Tyr Asn Trp Asn-、Tyr Asn Trp D-Asn-、Tyr Asn D-Trp Asn-、Tyr D-Asn Trp Asn-、D-Tyr Asn Trp Asn-、Tyr Lys Trp Asn-、Tyr Asp Trp Asn-、Tyr Tyr Trp Asn-、Tyr Leu Trp Asn-、Tyr Asn Ala Asn-、Tyr Asn Leu Asn-、Tyr Asn Ser Asn-、Tyr Asn Asp Asn-、Tyr Asn Lys Asn-、Ala Asn Trp Asn-、Leu Asn Trp Asn-、Ser Asn Trp Asn-、Asp Asn Trp Asn-、Lys Asn Trp Asn-、Tyr Asn Trp(For)Asn-、D-Tyr Asn D-Trp Asn-、D-Tyr Asn Ala Asn-、D-Tyr Asn Ser Asn-、D-Tyr Asn Cha Asn-、
D-Tyr Asn Thr Asn-、D-Tyr Asn Ile Asn-、D-Tyr Gln Trp Asn-、D-Tyr Thr Trp Asn-、D-Tyr Asn Val Asn-、D-Tyr D-Asn Trp Asn-、D-Tyr D-Asn D-Trp Asn-、D-Tyr Asn Phe Asn-、D-Tyr Asn Nal(1)Asn-、D-Tyr Asn Nal(2)Asn-、D-Tyr Asn Phe(2Cl)Asn-、D-Tyr Asn Phe(3Cl)Asn-、D-Tyr Asn Phe(4Cl)Asn-、D-Tyr Asn Phe(4NH2)Asn-、D-Tyr Asn Pya(3)Asn-、D-Tyr D-Asn Phe Asn-、D-Tyr D-Asn Cha Asn-、D-Tyr D-Asn Thr Asn-、D-Tyr Asn Pya(2)Asn-、D-Tyr Asn Pya(4)Asn-、D-Tyr D-Ser Trp Asn-、D-Tyr D-His Trp Asn-、D-Pya(3)D-Asn Cha Asn-、D-Pya(3)D-Tyr Cha Asn-、TyrΨ(CH2NH)Asn Trp Asn-、D-Tyr AsnΨ(CH2NH)Trp Asn-、TyrΨ(CH2NH)Asn D-Trp Asn-、D-Tyr Asn Ala(2-Qui)Asn-、D-Tyr Asn D-Pya(4)Asn-、D-Tyr D-Asn Pya(4)Asn-、Tyr D-Asn Cha Asn-、
D-Tyr D-Asn Thr Asn-、D-Tyr D-Asn Pya(4)Asn-等。
作为式J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(＝Z10)-表示的基团，优选例如Fmoc Asn Trp Asn-、D-Asn Trp Asn-、D-Tyr Trp Asn-、D-Tyr D-Trp Asn-、D-Tyr Ser Asn-、D-Tyr Thr Asn-、D-Tyr Ile Asn-、D-Tyr Phe Asn-、D-Tyr Nal(2)Asn-、D-Pya(3)Phe Asn-、D-Pya(3)Trp Asn-、D-Tyr D-Pya(4)Asn-、D-Asn Cha Asn-等。
作为式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(＝Z10)-表示的基团，优选例如Fmoc Trp Asn-、Boc Tyr Asn-、Tyr Asn-、D-Trp Asn-、Ac Trp Asn-、脒基Trp Asn-、Ac Ala Asn-、Ac Arg Asn-、Ac Thr Asn-等。
作为式J1-J2-C(J12)(Q12)C(＝Z10)-表示的基团，优选Fmoc Asn-、3-(吲哚-3-基)丙酰基Asn-、3-吲哚羰基Asn-、
3-吲哚乙酰Asn-、4-(吲哚-3-基)丁酰Asn-、二苯基乙酰Asn-、己酰Asn-、环己基羰基Asn-、2-(吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基Asn-、3-吡啶基丙酰基Asn-、4-咪唑乙酰基Asn-、哌啶羰基Asn-、1-哌啶乙酰Asn-、1-甲基-1-哌啶子基乙酰基(piperidinioacetyl)Asn-、1-吡啶乙酰(Pyridinioacetyl)Asn-、D-葡糖苷酸基(Glucronyl)Asn-等。
作为式J1-表示的基团，优选例如，氢原子等。
作为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)，虽然可以优选使用将上述的各种记号的基团进行任意组合的所有化合物，但其中用以下的化合物号表示的化合物(表1～11)为合适的。
MS 10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH21 23 45 6 78 910化合物号17[Pya(4)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(4)-NH2化合物号18[Tyr(Me)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr(Me)-NH2化合物号19[Phe(2F)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(2F)-NH2化合物号23[Tyr5]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号24[Leu5]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号30乙酰基-MS10乙酰基-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
化合物号31Fmoc-MS10Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号38[D-Ser5]MS 10Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号39[D-Asn4]MS10Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号40[D-Trp3]MS10Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号41[D-Asn2]MS10Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号42[D-Tyr1]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号44[Lys9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH2化合物号45[Ala8]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH2化合物号50[Ala7]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号51[NMePhe10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH2化合物号53脱(1-3)-Fmoc-MS10Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号54脱(1-2)-Fmoc-MS10Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号55脱(1)-Fmoc-MS10Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号56[Lys2]MS10Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号57[Asp2]MS10Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号58[Tyr2]MS10
Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号59[Leu2]MS10Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号60[Pya(3)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(3)-NH2化合物号61[Phe(4F)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4F)-NH2化合物号67[Ala3]MS10Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号68[Leu3]MS10Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号69[Ser3]MS10Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号70[Asp3]MS10Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号71[Lys3]MS10Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号72[Ala1]MS10Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号73[Leu1]MS10Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号74[Ser1]MS10Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号75[Asp1]MS10Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号76[Lys1]MS10Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号77[Phe(4CN)10]MS10Try-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2化合物号78[Trp(For)3，Phe(4CN)10]MS10Tyr-Asn-Trp(For)-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2
化合物号79[Hph10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH2化合物号81[NMeArg9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH2化合物号82[Arg(Me)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号83[Arg(asy Me2)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(asyMe2)-Phe-NH2化合物号87脱(4-5)-Boc-MS10Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号88脱(4-5)-MS10Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号90[9Ψ10，CH2NH]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-ArgΨ(CH2NH)Phe-NH2化合物号91[8Ψ9，CH2NH]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-LeuΨ(CH2NH)Arg-Phe-NH2化合物号97[Har9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH2化合物号98[Lys(Me2)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys(Me2)-Phe-NH2化合物号101[Ser7]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号105[Nle8]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH2化合物号107[Val8]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH2化合物号109[Tyr10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2化合物号110[Nal(2)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(2)-NH2化合物号111[Phe(F5)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(F5)-NH2化合物号112[Cha10]MS10TyrAsn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH2化合物号114脱(1-3)-3-(3-吲哚基)丙酰基-MS103-(3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号121脱(1-4)-[Trp5]MS10Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号123[NMeLeu8]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu-Arg-Phe-NH2化合物号126[NMeSer5]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号127[D-Asn4，NMePhe6]MS10Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号128[10Ψ，CSNH]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH2化合物号129[Arg(symMe2)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(symMe2)-Phe-NH2化合物号130[Phe(4Cl)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4Cl)-NH2化合物号131[Phe(4NH2)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NH2)-NH2化合物号132[Phe(4NO2)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NO2)-NH2化合物号133[Nal(1)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(1)-NH2化合物号134[Trp10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2化合物号137[Nle9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH2化合物号138[Cit9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH2
化合物号140[Arg(Me)9，NMePhe10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-NMePhe-NH2化合物号141[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号142[D-Tyr1，D-Trp3，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号143[D-Trp3，Arg(Me)9]MS10Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号144脱(1-3)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号145脱(1-2)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号146[10Ψ，CSNH，D-Tyr1]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH2化合物号150[Tyr6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号151[Nal(1)6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(1)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号152[Nal(2)6]MS10Tur-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(2)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号153[Phe(F5)6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(F5)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号154[Phe(4F)6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(4F)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号156[Cha6]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号163[6Ψ7，CH2NH]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号165[Dap(Gly)9]-MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(Gly)-Phe-NH2化合物号166[6Ψ7，CSNH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号169[D-Tyr1，Ala3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号170[D-Tyr1，Ser3，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号171[D-Tyr1，Cha3，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号172[D-Tyr1，Cha6，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号173[D-Tyr1，Ala7，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号174[D-Tyr1，Arg(Me)9，Trp10]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物号176[AzaGly7]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号181[D-Tyr1，Cha3，6，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号182[D-Tyr1，Cha3，6，Arg(Me)9，Trp10]MS10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物号183[Phe(4NH2)9]MS10Tyr-Asn-TRp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4NH2)-Phe-NH2化合物号184[Phe(4-胍基)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4-胍基)-Phe-NH2化合物号185[Dap(GnGly)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(GnGly)-Phe-NH2化合物号186[Trp(For)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp(For)-NH2化合物号187[Abu8]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH2化合物号189[Ala(3-Bzt)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(3-Bzt)-NH2
化合物号190[D-Tyr1，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号191[D-Tyr1，Ser3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号192[D-Tyr1，Arg(Et)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH2化合物号193[D-Tyr1，Arg(n-Pr)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(n-Pr)-Phe-NH2化合物号194[D-Tyr1，Arg(Ac)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Ac)-Phe-NH2化合物号197[Phe(3F)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3F)-NH2化合物号198[Phe(3，4F2)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3，4F2)-NH2化合物号199[Phe(3，4Cl2)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3，4Cl2)-NH2化合物号200[Phe(3CF3)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3CF3)-NH2化合物号201[Ala(2-Qui)10]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(2-Qui)-NH2化合物号203[D-Tyr1，Cha6，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号204[D-Tyr1，Ala7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号205[D-Tyr1，Thr3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号206[D-Tyr1，Ile3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号207[D-Tyr1，Ser4，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号208[D-Tyr1，Thr4，Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号209[D-Tyr1，Gln4，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号210[D-Tyr1，Ala4，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号211[D-Tyr1，Thr5，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号212[D-Tyr1，Ala5，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号213[D-Tyr1，Val8，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号214[D-Tyr1，Gln2，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号215[D-Tyr1，Thr2，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号216脱(1)-[D-Asn2，Arg(Me)9]MS10D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号217脱(1)-[D-Tyr2，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号218[N((CH2)3Gn)]Gly9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N((CH2)3Gn)Gly-Phe-NH2化合物号220[Arg(Et)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH2化合物号221[D-Tyr1，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号222脱(1)-[D-Tyr2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号223脱(1-2)-[D-Trp3，Arg(Me)9]MS10D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号224脱(1)-[D-Tyr2，D-Trp3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物号225脱(1)-[D-Asn2，D-Trp3，Arg(Me)9]MS10D-Asn-D-Try-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号226脱(1)-[D-Tyr2，Ser3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号227脱(1)-[D-Tyr2，Thr3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号228脱(1)-[D-Tyr2，Ile3，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号229[D-Tyr1，Val3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号230[D-Tyr1，D-Asn2，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号231[D-Tyr1，D-Asn2，D-Trp3，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号232[D-Tyr1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号233[D-Tyr1，Ile3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号234[D-Tyr1，Val3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号235[D-Tyr1，Ala3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号236[D-Tyr1，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号237[D-Tyr1，D-Asn2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号238[D-Tyr1，D-Asn2，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号239脱(1)-[D-Tyr2，Ser3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号240脱(1)-[D-Tyr2，Ile3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号241脱(1)-[D-Tyr2，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号242脱(1)-[D-Tyr2，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号244[D-Tyr1，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号245[D-Tyr1，Nal(1)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Nal(1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号246[D-Tyr1，Nal(2)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Ty-Asn-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号247[D-Tyr1，Phe(2Cl)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe(2Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号248[D-Tyr1，Phe(3Cl)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe(3Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号249[D-Tyr1，Phe(4Cl)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe(4Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号250[D-Tyr1，Phe(4NH2)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe(4NH2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号251[D-Tyr1，Pya(3)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Pya(3)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号252[D-Tyr1，D-Ala3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号253[D-Tyr1，Pro3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号254脱(1)-[D-Tyr2，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号255脱(1)-[D-Tyr2，Nal(2)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号256脱(1)-[D-Pya(3)2，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Pya(3)-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物号257[D-Tyr1，D-Asn2，Phe3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号258[D-Pya(3)1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Pya(3)-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号259[D-Ala1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号260脱(1-3)-3-(3-吲哚基)丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103-(3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号261[7Ψ8，CH2NH]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH2NH)Leu-Arg-Phe-NH2化合物号265脱(1-3)-吲哚-3-羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10吲哚-3-羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号266脱(1-3)-吲哚-3-乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10吲哚-3-乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号267脱(1-3)-4-(3-吲哚基)丁酰-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS104-(3-吲哚基)丁酰-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号268脱(1-3)-二苯基乙酰-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10二苯基乙酰-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号269脱(1-3)-3-苯基丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103-苯基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号270[D-Tyr1，Phe3，Ser-Phe5，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号271脱(1-2)-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号272脱(1-2)-乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10乙酰基-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号273脱(1-2)-脒基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10脒基-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号274脱(1-2)-乙酰基-[Ala3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10乙酰基-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号275脱(1-2)-乙酰基-[Arg3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10
乙酰基-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号276脱(1-2)-乙酰基-[Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10乙酰基-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号277脱(1-3)-正己酰-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10正己酰-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号278脱(1-3)-环己基羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10环己基羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号279脱(1-3)-2-(吲哚-3-基)乙基氨甲酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS102-(吲哚-3-基)乙基氨甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号281[D-Tyr1，Pya(2)6，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号282[D-Tyr1，Pya(4)6，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(4)-Gly-Leu-Arh(Me)-Phe-NH2化合物号283[D-Tyr1，D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号284[D-Tyr1，D-Asn2，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号285[D-Tyr1，Pya(2)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Pya(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号286[D-Tyr1，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-TYr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号287[D-Tyr1，D-Ser2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号288[D-Tyr1，D-His2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号289脱(1)-[D-Pya(3)2，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Pya(3)-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号290[D-Pya(3)1，D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Pya(3)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号291[D-Pya(3)1，D-Tyr2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号293[4Ψ5，CH2NH]MS10Tyr-Asn-Trp-AsnΨ(CH2NH)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号294[1Ψ2，CH2NH]MS10TyrΨ(CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号295[2Ψ3，CH2NH]MS10Tyr-AsnΨ(CH2NH)Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2化合物号296[6Ψ7，CSNH，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号297[D-Tyr1，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号298[D-Tyr1，D-Asn2，Thr5，AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号299[1Ψ2，CH2NH，AzaGly7，Arg(Me)9]-MS 10TyrΨ(CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号300[1Ψ2，CH2NH，D-Trp3，AzaGly7，Arg(Me)9]-MS10TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号301[D-Tyr1，Ala(2-Qui)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Ala(2-Qui)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号302[D-Tyr1，D-Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号303[D-Tyr1，D-Asn2，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号304[D-Asn2，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号305脱(1)-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号306[D-Pya(4)1，D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Pya(4)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号307[7Ψ8，CH2NH，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH2NH)Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物号308[6Ψ7，CH2NH，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号310[Nar9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH2化合物号311[Nar(Me)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar(Me)-Phe-NH2化合物号312[Har(Me)9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har(Me)-Phe-NH2化合物号313[Dab9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH2化合物号314[Orn9]MS10Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH2化合物号315脱(1)-[D-Asn2，Cha3，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号316[D-Tyr1，D-Asn2，Thr3，AzaGly7，Arg(Me)9，Phe(4F)10]MS10D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2化合物号317[D-Tyr1，D-Asn2，Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9，Phe(4F)10]MS10D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2化合物号318[D-Tyr1，AzaGly7，Arg(Me)9，Phe(4F)10]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2化合物号319[6Ψ7，NHCO，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号322脱(1-3)-3-吡啶基丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS103-吡啶基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号323脱(1-3)-4-咪唑乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS 104-咪唑乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号324脱(1-3)-4-哌啶羰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10哌啶羰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号325脱(1-3)-1-哌啶乙酰-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10哌啶乙酰-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
化合物号326脱(1-3)-1-甲基哌啶子基(methylpiperidinio)-1-乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10甲基哌啶子基-1-乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号327脱(1-3)-1-哌啶子基乙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS101-哌啶子基乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号328脱(1-3)-D-葡糖苷酸基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10D-Glucronyl-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号3752-氨乙基-Gly-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS102-氨乙基-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号385脱(1)-[D-Tyr2，D-Pya(4)3，AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS10D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物号386脱(1-3)-3-吡啶基丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9，Trp10]MS103-吡啶基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2化合物号387Dap-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10Dap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号397甲基硫代氨基甲酰基-Sar-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10甲基硫代氨基甲酰基-Sar-D-Tur-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2化合物号400(S)-1-(喹啉-8-基-氨基甲酰基)-4-硫代戊基氨基甲酰基-[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10(S)-1-(喹啉-8-基-氨基甲酰基)-4-硫代戊基氨基甲酰基-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2但是，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)不包含以序列号1表示的氨基酸序列的第1～54个(化合物号1)、第2～54个、第3～54个、第4～54个、第5～54个、第6～54个、第7～54个、第8～54个、第9～54个、第10～54个、第11～54个、第12～54个、第13～54个、第14～54个、第15～54个、第16～54个、第17～54个、第18～54个、第19～54个、第20～54个、第21～54个、第22～54个、第23～54个、第24～54个、第25～54个、第26～54个、第27～54个、第28～54个、第29～54个、第30～54个、第31～54个、第32～54个、第33～54个、第34～54个、第35～54个、第36～54个、第37～54个、第38～54个、第39～54个、第40～54个(化合物号2)、第41～54个、第42～54个(化合物号32)、第43～54个、第44～54个、第45～54个(化合物号3)、第46～54个(化合物号4)、第47～54个、第48～54个或第49～54个的氨基酸序列的肽(天然型的人·肿瘤迁移抑制素或其部分肽)。
附图的简单说明

图1表示使用h0T7T175表达的CHO细胞，评价化合物322、化合物305、化合物303、化合物286、化合物232、化合物141抑制趋化性的活性。横轴的FBS-表示不添加FBS的情况、FBS+表示添加FBS的情况、322表示添加322的情况、305表示添加305的情况、303表示添加303的情况、286表示添加286的情况、232表示添加232的情况、141表示添加141的情况、(1-54)表示添加肿瘤迁移抑制素(1-54)的情况、(45-54)表示添加肿瘤迁移抑制素45-54的情况。纵轴表示将添加FBS的情况的趋化性活性作为100％时的相对活性。
图2表示使用携带有来源于人结肠癌的细胞株SW620的癌症小鼠，评价化合物322以及肿瘤迁移抑制素(1-54)的肿瘤增殖抑制活性。值用(平均值)±(标准误差)表示。◇表示添加空白物(蒸馏水)、○表示添加化合物322(0.1mM)、●表示添加化合物322(1mM)、■表示添加肿瘤迁移抑制素(肿瘤迁移抑制素1-54)时的结果。横轴表示给药后的天数，纵轴上的条棒表示给药期间，纵轴表示肿瘤体积(mm3)。
图3表示使用了携带有来源于人结肠癌的细胞株SW620的癌症小鼠，评价化合物305以及肿瘤迁移抑制素(1-54)的肿瘤增殖抑制活性。值用(平均值)±(标准误差)表示。◇表示添加空白物(蒸馏水)、○表示添加化合物305(0.1mM)、●表示添加化合物305(1mM)、■表示添加肿瘤迁移抑制素(肿瘤迁移抑制素1-54)时的结果。横轴表示给药后的天数，纵轴上的条线表示给药期间，纵轴表示肿瘤体积(mm3)。
图4表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素时的血中葡萄糖浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-▲-)表示肿瘤迁移抑制素17nmol/kg给药组、(-●-)表示肿瘤迁移抑制素80nmol/kg给药组、(-◆-)表示肿瘤迁移抑制素170nmol/kg给药组的血中葡萄糖浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝5)表示。*表示与生理盐水给药组相比，P值为0.05或0.05以下，**表示与生理盐水给药组相比，P值为0.01或0.01以下。
图5表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素时的血中高血糖素浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-●-)表示肿瘤迁移抑制素80nmol/kg给药组的血中高血糖素浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝6～9)表示。*表示与生理盐水给药组相比，P值为0.05或0.05以下，**表示与生理盐水给药组相比，P值为0.01或0.01以下。
图6表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素时的血中胰岛素浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-●-)表示肿瘤迁移抑制素80nmol/kg给药组的血中胰岛素浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝6～9)表示。
图7表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素时的血中皮质酮浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-●-)表示肿瘤迁移抑制素80nmol/kg给药组的血中皮质酮浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝4～5)表示。
图8表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素时的血中甲状腺激素(T3)浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-●-)表示肿瘤迁移抑制素80nmol/kg给药组的血中甲状腺素(T3)浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝4～5)表示。
图9表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素时的血中葡萄糖浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-●-)表示肿瘤迁移抑制素80nmol/kg给药组的血中葡萄糖浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝6～9)表示。*表示与生理盐水给药组相比，P值为0.05或0.05以下。
图10表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素衍生物时的血中葡萄糖浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-●-)表示KiSS1-30580nmol/kg给药组、(-▲-)表示KiSS1-32280nmol/kg给药组的血中葡萄糖浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝5)表示。*表示与生理盐水给药组相比，P值为0.05或0.05以下，**表示与生理盐水给药组相比，P值为0.01或0.01以下。
图11表示向无麻醉下的大鼠静脉给予肿瘤迁移抑制素时的血中高血糖素浓度的变化的研究结果。图中，(-○-)表示生理盐水给药组、(-●-)表示KiSS 1-305(化合物305)80nmol/kg给药组、(-▲-)表示KiSS1-322(化合物322)80nmol/kg给药组的血中高血糖素浓度。值用平均值±标准偏差(mean±SE)(n＝5)表示。*表示与生理盐水给药组相比，P值为0.05或0.05以下。
图12是表示在大鼠的血浆中含有的雌二醇浓度的图。图中，纵轴表示雌二醇的浓度，横轴表示各个药剂给药组。
图13是表示在大鼠的血浆中含有的孕酮浓度的图。图中，纵轴表示雌二醇的浓度，横轴表示各个药剂给药组。
图14是表示通过给予肿瘤迁移抑制素，未成熟大鼠血中FSH浓度变化的图。
图15是表示通过给予肿瘤迁移抑制素，未成熟大鼠血中LH浓度变化的图。
图16是表示通过给予肿瘤迁移抑制素，未成熟大鼠血中孕酮浓度变化的图。
图17是表示通过给予肿瘤迁移抑制素，大鼠血中FSH浓度变化的图。
图18是表示通过给予肿瘤迁移抑制素，大鼠血中LH浓度变化的图。
图19是表示通过给予肿瘤迁移抑制素，大鼠血中睾酮浓度变化的图。
图20是表示在试验例13测定的各给药组中，每个大鼠个体的排卵数的图。图中◆表示每个大鼠个体的值，—表示在各组中的平均值。
图21是表示在试验例13测定的各给药组中，血中雌二醇浓度的图。图中▲表示每个大鼠个体的值，—表示在各组中的平均值。
图22是表示在试验例13测定的各给药组中，血中孕酮浓度的图。图中▲表示每个大鼠个体的值，—表示在各组中的平均值。
序列表说明序列号15C末端进行酰胺化。
序列号16C末端进行酰胺化。
序列号17C末端进行酰胺化。
序列号18C末端进行酰胺化。
实施发明的最佳方案本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)可以按照原来已知的肽的合成法制备。作为肽的合成法，可以是例如固相合成法、液相合成法的任何一种。即，使能够构成本发明肽的部分肽或氨基酸与残余部分缩合，当生成物具有保护基团时，通过使保护基团脱离，可以制备目标肽。作为已知的缩合方法或保护基团的脱离法，可以举出例如，下面(1)～(5)记载的方法。
(1)M.Bodanszky以及M.A.Ondetti、肽合成(Peptide Synthesis)，Interscience Publishers，New York(1966年)(2)Schroeder以及Luebke、肽(The Peptide)，Academic Press，New York(1965年)(3)泉屋信夫等，肽合成的基础和实验，丸善(株)(1975年)(4)矢岛治明及榊原俊平，生物化学实验讲座1，蛋白质化学IV，205，(1977年)(5)矢岛治明主编，续医药品的开发第14卷肽合成广川书店另外，反应后可以将通常的纯化法，例如溶剂萃取·蒸馏·柱层析·液相色谱·重结晶等进行组合，纯化分离本发明的肽。用上述方法得到的肽为游离体时，可以通过已知的方法变换为适当的盐，或相反以盐的形式得到时，可以通过已知的方法变换为游离体。
关于被保护的氨基酸或肽的缩合，可以使用在肽合成中可以使用的各种活性化试剂。特别是三磷鎓盐类、四甲基尿鎓盐类、羰基二亚胺类等更好。作为三磷酸盐类，可以举出苯并三唑-1-基氧代三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)、溴化三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸酯(PyBroP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧代三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸酯(PyAOP)等，作为四甲基尿鎓盐类，可以举出2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-六氟磷酸酯(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸酯(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二羰基亚胺)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸酯(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸酯(TSTU)等，作为羰基二亚胺类，可以举出DCC、N，N’-二异丙基羰基二亚胺(DIPCDI)和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)羰基二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)等。由这些缩合时，优选添加消旋抑制剂(例如，HONB、HOBt、HOAt、HOOBt等)。作为用于缩合的溶剂，可以从在能够用于肽缩合反应的已知的溶剂中适当地选择。可以使用例如无水或含水的N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酸酰胺类，二氯甲烷、氯仿等卤化烃类，三氟乙醇、苯酚等醇类，二甲亚砜等亚砜类，吡啶等三级胺类，二噁烷、四氢呋喃等醚类，乙腈、丙腈等腈类，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类或其适当的混合物等。反应温度可以从能够使用于肽键形成反应的已知的范围进行适当的选择，通常从-20℃～50℃的范围适当选择。被活性化的氨基酸衍生物通常可以使用1.5到6倍过量。在固相合成时使用水合茚三酮反应的测试结果，在缩合不充分时通过不进行保护基团的脱离而反复进行缩合反应来进行充分的缩合。即使反复进行反应也不能得到充分的缩合时，可以使用乙酸酐或乙酰咪唑等将未反应氨基酸进行酰基化，而且不会对后面的反应带来影响。
作为原料氨基酸的氨基的保护基团，可以举出例如，Z、Boc、叔戊氧基羰基、异冰片氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、Cl-Z、Br-Z、金刚烷氧基羰基、三氟乙酰、邻苯二甲酰、甲酰、2-硝基苯基亚磺酰、二苯基膦硫基、Fmoc等。作为羧基的保护基团，可以举出例如，作为R的上述C1-6的烷基、C3-8的环烷基、C7-14的芳烷基以外，烯丙基、2-金刚烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯甲酰甲基以及苄氧基羰基肼、叔丁氧基羰基肼、三苯甲基肼等。
丝氨酸以及苏氨酸的羟基，可以通过例如酯化或醚化来保护。作为适合于此酯化的基团，可以举出由例如乙酰基等低级(C2-4)烷酰基、苯甲酰基等芳酰基等有机酸衍生的基团等。另外，作为适合于此醚化的基团，为例如苄基、四氢吡喃基、叔丁基、三苯甲基(Trt)等。
作为酪氨酸的酚性羟基的保护基团，可以举出Bzl、2，6-二氯苄基、2-硝基苄基、Br-Z、叔丁基等。
作为组氨酸的咪唑的保护基团，可以举出Tos、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc等。
作为精氨酸的胍基的保护基团，可以举出Tos、Z、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰(Mtr)、对甲氧基苯磺酰(MBS)、2，2，5，7，8-五甲基色满(pentamethylchroman)-6-磺酰(Pmc)、均三甲苯-2-磺酰(Mts)、2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰(Pbf)、Boc、Z、NO2等。
作为赖氨酸的侧链氨基的保护基团，可以举出Z、Cl-Z、三氟乙酰、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基(dioxocyclohexylideneyl)(Dde)等。
作为色氨酸的吲哚基的保护基团，可以举出甲酰(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等。
作为天冬酰胺、谷氨酰胺的保护基团，可以举出Trt、呫吨基(Xan)、4，4’-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2，4，6-三甲氧基苄基(Tmob)等。
作为原料中被活性化的羧基的例子，可以举出，例如对应的酸酐、叠氮化物、活性酯[与醇(例如，五氯苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，4-二硝基苯酚、氰基甲醇、对硝基苯酚、HONB、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)的酯]等。作为原料中被活性化的氨基的物质，可以举出例如对应的亚磷酸酰胺。
作为保护基团的除去(脱离)方法，可以举出，例如在Pd黑或Pd碳等催化剂存在下的氢气流中进行的接触还原，或由无水氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、溴化三甲基硅烷(TMSBr)、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯、四氟硼酸、三(三氟)化硼、三溴化硼或者其混合液等进行的酸处理，或由二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪等进行的盐处理，或在液氨中由钠还原等。由上述酸处理的脱离反应，一般在-20℃～40℃的温度进行，在酸处理中，添加苯甲醚、苯酚、苯甲硫醚、间甲酚、对甲酚等阳离子捕捉剂，或二甲硫醚、1，4-丁烷二硫醇、1，2-乙烷二硫醇等是有效的。另外，作为用于组氨酸的咪唑保护基团的2，4-二硝基苯基通过苯硫酚处理被除去，作为用于色氨酸的吲哚保护基团的甲酰基，除了通过上述的1，2-乙烷二硫醇、1，4-丁烷二硫醇等存在下的酸处理脱保护以外，还可以通过稀氢氧化钠、稀氨水等处理除去。
不应参加原料反应的官能基的保护及保护基团、以及其保护基团的脱离、参与反应的官能基的活性化等，能够从公知的保护基团或公知的方法中适当选择。
作为获得肽的酰胺体的方法，使用酰胺体合成用树脂进行固相合成或将羧基末端氨基酸的α-羧基酰胺化后，在氨基侧将肽链延长到期望的链长后，制备只除去该肽链N末端的α-氨基的保护基团的肽和只除去该肽链的C末端的α-羧基的保护基团的肽(或氨基酸)，使这两种肽在上述的混合溶剂中缩合。关于缩合反应的详细情况与上述相同。将通过缩合得到的保护肽纯化后，通过上述方法除去所有的保护基团，可以得到期望的粗多肽。将此粗多肽运用已知的各种纯化手段纯化，可以通过将主要级分冻干得到期望的肽的酰胺体。
本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)在作为构型异构体、非对映异构体、构象异构体等存在时，根据需要，可以通过上述的分离、纯化手段进行离析。另外，当本发明的化合物为消旋体时，可以通过通常的光学分割手段分离为S体和R体。
在本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)中，存在立体异构体时，本发明包含此异构体单独的情况和它们的混合物的情况。
另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)可以是水合物或非水合物。
本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)也可以被同位素(例如，3H、14C、35S)等标记。
本说明书中的肽按照肽标记的惯例，左端为N末端(氨基末端)，右端为C末端(羧基末端)。肽的C末端，可以是酰胺(-CONH2)、羧基(-COOH)、羧酸盐(-COO-)、烷基酰胺(-CONHR)或酯(-COOR)，特别是优选酰胺(-CONH2)。作为酯或烷基酰胺的R，除了例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基等C1-6烷基，环戊基、环己基等C3-8的环烷基，苯基、α-萘基等C6-12的芳基，苄基、苯乙基、二苯甲基等苯基-C1-2烷基，或者α-萘甲基等α-萘基-C1-2烷基等的C7-14的芳烷基以外，还可以举出作为口服酯广泛使用的三甲基乙酰氧基甲基(pivaloyloxymethyl)等。
作为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的盐，可以举出，例如金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。作为金属盐的适合的例子，可以举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐；铝盐等。作为与有机碱形成的盐的适合的例子，可以举出与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。作为与无机酸形成的盐的适合的例子，可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐的适合的例子，可以举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富马酸、乙二酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。作为与碱性氨基酸形成的盐的适合的例子，可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，作为与酸性氨基酸形成的盐的适合的例子，可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
其中，优选能够在药学上允许的盐。例如，在化合物内具有酸性官能基时，优选碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐等)等无机盐、铵盐等，另外，在化合物内具有碱性官能基时，优选例如与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐，或与乙酸、苯二甲酸、富马酸、乙二酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐。
本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐(以下，简记为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I))的前药，是指在生物体内的生理条件下，通过由酶或胃酸等的反应，变换为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的肿瘤迁移抑制素衍生物，也就是说，在酶的作用下引起氧化、还原、水解等，从而变化为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的肿瘤迁移抑制素衍生物，通过胃酸等引起水解等，从而变化为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的肿瘤迁移抑制素衍生物。
作为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的前药，可以举出，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的氨基被酰基化、烷基化、磷酸化的肿瘤迁移抑制素衍生物(例如，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的氨基被二十烷醇化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷甲基化、三甲基乙酰氧基甲基化、叔丁基化的肿瘤迁移抑制素衍生物等)；本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的肿瘤迁移抑制素衍生物(例如，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的羟基被乙酰化、十六酰化、丙酰化、三甲基乙酰化、丁二酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的肿瘤迁移抑制素衍生物等)；本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的羧基被酯化、酰胺化的肿瘤迁移抑制素衍生物(例如，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲酯化、三甲基乙酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基羟乙酯化、肽基酯化、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化、甲基酰胺化的肿瘤迁移抑制素衍生物等)等。这些肿瘤迁移抑制素衍生物可以按照原来已知的方法，由本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)制备。
另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)的前药，也可以在广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计163页～198页记载的生理的条件下，变化为本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)。
本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐的前药(以下，有简记为本发明化合物的情况)由于具有癌转移抑制活性或癌增殖抑制活性，作为癌转移抑制药或癌增殖抑制药，作为所有的癌(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳癌等)的预防·治疗药是有用的。
另外，本发明的化合物由于具有胰脏功能调节作用，作为胰腺功能调节药，作为各种的胰脏疾病(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)的预防·治疗药是有用的。
另外，本发明的化合物由于具有胎盘功能调节作用，作为胎盘功能调节药，作为例如，绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的预防或治疗药等药物是有用的。
另外，本发明的化合物由于具有增血糖作用、促进胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用，作为增血糖药、促进胰高血糖素分泌药、尿生成促进药，例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药等药物是有用的。
另外，本发明的化合物由于具有性腺激素分泌促进作用、性激素[例如，雄激素(例如，睾酮、雄甾烯二酮等)、雌激素(例如，雌二醇、雌酮等)、孕酮等]分泌促进作用、性腺功能改善作用、诱发或促进排卵作用、性成熟作用等，可以作为例如性腺功能改善药、诱发或促进排卵药、促性腺激素分泌药或促性激素分泌药、激素依赖性癌[例如，前列腺癌、乳癌等]、不育症[例如，月经不调、痛经、闭经、体重减少性闭经、继发性闭经、排卵停止、卵巢功能降低、性腺功能降低、精子形成障碍、性功能低下(如阳痿等)、生殖器萎缩、睾丸萎缩、睾丸功能障碍、无精子、低雄激素血症等]、子宫内膜异位、子宫肌瘤等的预防·治疗药使用。
另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前药作为阿尔茨海默病、轻度认知障碍等的预防·治疗药是有用的。
另外，本发明的化合物与天然型肿瘤迁移抑制素，例如肿瘤迁移抑制素54(1～54)或肿瘤迁移抑制素10(45～54)相比，具有优异的血中稳定性。
含有本发明的化合物而形成的药物，毒性低、可以按照在药物制剂的制备法中一般使用的原本已知的手段，将本发明的化合物原封不动的或者与可药用载体混合，成为例如片剂(包含糖衣片、薄膜衣药片)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂、栓剂、缓释剂等药物制剂，通过经口或非经口(例如，局部、直肠、静脉给药等)安全地给药。
本发明的化合物在本发明制剂中的含量为制剂全体的约0.01～约100重量％。
本发明的化合物的给药量，虽然根据给药对象、对象器官、症状、给药方法等有所差异，但在口服给药时，一般地，对于癌症患者(以体重60kg计)每日为约0.1～100mg、优选1.0～50mg、更加优选1.0～20mg。在非口服给药时，其1次给药量虽然也根据给药对象、对象器官、症状、给药方法等有所差异，例如在以注射剂的形式给药时，通常对于癌症患者(以体重60kg计)，通过静脉注射给药每日约0.01～30mg左右、优选约0.1～20mg左右、更加优选0.1～10mg左右。其它的动物的情况，也可以按照体重60kg换算的量给药。
作为可以用于本发明药物的制备中的可药用载体，可以举出作为制剂原材料惯用的各种有机或无机载体物质，例如可以举出固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂，或者液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂及无痛剂等。另外，根据需要还可以适宜、适量使用通常的防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等添加物。
作为赋形剂，可以举出，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
作为润滑剂，可以举出，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
作为粘合剂，可以举出，例如结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
作为崩解剂，可以举出，例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
作为溶剂，可以举出，例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为助溶剂，可以举出，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为悬浮剂，可以举出，例如十八羰基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷铵、氯化苯乙铵、甘油单硬脂酸酯等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。
作为等渗剂，可以举出，例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
作为缓冲剂，可以举出，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液等。
作为无痛剂，可以举出，例如苯甲醇等。
作为防腐剂，可以举出，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧剂，可以举出，例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
另外，本发明的化合物可以与本发明的化合物以外的药物同时使用。
作为能够与本发明的化合物并用的药物(以下，有时简记为并用药物)，可以与例如，为了治疗癌的化疗药、激素疗法药、免疫疗法药等药剂(以下，简记为并用药剂)组合使用。
作为该“化疗药”，可以举出，例如烷化剂、抗代谢药、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药等。
作为“烷化剂”，可以举出，例如，氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替哌、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露糖醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、磷酸雌莫司汀钠、三乙烯胺基三嗪、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲基蜜胺、氨莫司汀、盐酸二溴螺胺、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、核糖莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡、氯乙环磷酸胺、净司他丁斯酯、卡波醌、阿多来新、システムスチン(cystemustine)、比折来新等。
作为“抗代谢药”，可以举出，例如，巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、硫肌苷、氨甲蝶呤、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、盐酸环胞苷、5-FU类药剂(例如，氟尿嘧啶、喃氟啶、UFT、脱氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟等)、氨基蝶呤、亚叶酸钙、小药片、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、チアゾフリン(thiazophrine)、氨莫司汀等。
作为“抗代谢药”，可以举出，例如，放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素、色霉素A3、盐酸博莱霉素、硫酸博莱霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、普卡霉素、抗癌霉素、嗜癌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。
作为“来自植物的抗癌药”，可以举出，例如，依托泊甙、磷酸依托泊甙、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼伯甙、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等。
作为该“激素疗法药”，可以举出，例如，磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，枸橼酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等)、丸制剂、美雄烷、睾内酯(testrolactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如，酢酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、环硫雄醇、磺酸乙炔基雌二醇、芳香酶抑制药(例如，盐酸法倔唑、阿那曲唑、レトロゾ一ル(retrozole)、依西美坦、伏氯唑、福美坦等)、抗雄激素(例如，氟他胺、ビカルタミド(bicartamide)、尼鲁米特等)、5α-还原酶抑制药(例如，非那雄胺、依立雄胺等)、肾上腺皮质激素类药剂(例如，地塞米松、氢化泼尼松、倍他米松、去炎松等)、雄激素合成抑制药(例如，阿比特龙等)、维生素A类以及延缓维生素A类代谢的药剂(例如，利阿唑等)等。其中，优选LH-RH激动剂(例如，酢酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)。
作为该“免疫疗法药(BRM)”，可以举出例如，溶链菌制剂、云芝多糖、西佐喃、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白细胞介素、巨嗜细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋咪唑、多糖K、苯咪唑丙酸等。
通过将本发明化合物与并用药物进行组合，可以得到下面的优异的效果
(1)与单独给予本发明化合物或并用药物时相比，可以减少其给药量，(2)对应于患者的症状(轻症、重症等)，可以选择与本发明的化合物并用的药物，(3)通过选择与本发明的化合物作用机理不同的并用药物，可以较长地设定治疗期间，(4)通过选择与本发明的化合物作用机理不同的并用药物，可以谋求治疗效果的持续，(5)通过并用本发明的化合物和并用药物，可以获得协同效应。
以下，将组合使用本发明化合物(I)和并用药物称为“本发明的组合药剂”。
在使用本发明的组合药剂之际，对于本发明的化合物和并用药物的给药时期没有限定，可以将本发明的化合物或其药物组合物与并用药物或其药物组合物同时给药于给药对象，也可以经过时间差来给药。并用药物的给药量，可以基于临床上使用的给药量，通过给药对象、给药途径、疾患、组合等适当选择。
本发明的组合药剂的给药方式没有特别的限定，可以在给药时组合本发明的化合物与并用药物。作为这样的给药方式，可以举出，例如，(1)本发明的化合物与并用药物同时制剂化，得到的单一的制剂进行给药、(2)将本发明化合物与并用药物分别制剂化，用得到的2种制剂的给药制剂以相同的给药途径同时给药、(3)将本发明的化合物与并用药物分别制剂化，将得到的2种的制剂通过相同的给药途径经过时间差的给药、(4)将本发明的化合物与并用药物分别制剂化，将得到的2种的制剂通过不同的给药途径同时给药、(5)将本发明的化合物与并用药物分别制剂化，将得到的2种的制剂通过不同的给药途径经过时间差的给药(例如，以本发明的化合物、并用药物的顺序给药，或者以相反的顺序的给药)等。
本发明的组合药剂毒性低、可以将本发明的化合物或(和)上述并用药物按照原本已知的方法，与药理学允许的载体混合成为药物组合物，例如，片剂(包含糖衣片、薄膜衣药片)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体制剂、注射剂、栓剂、缓释剂等，经口或非经口地(例如，局部、直肠、静脉给药等)安全地给药。注射剂可以静脉内、肌肉内、皮下或器官内给药或直接给药于病灶。
作为可以用于本发明组合药剂制备中的可药用载体，可以举出作为制剂原材料惯用的各种有机或无机载体物质，例如可以举出固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂，或者液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂及无痛剂等。另外，根据需要还可以适宜、适量使用通常的防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等添加物。
作为赋形剂，可以举出，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
作为润滑剂，可以举出，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
作为粘合剂，可以举出，例如结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
作为崩解剂，可以举出，例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
作为溶剂，可以举出，例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为助溶剂，可以举出，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为悬浮剂，可以举出，例如十八羰基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷铵、氯化苄乙铵、甘油单硬脂酸酯等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。
作为等渗剂，可以举出，例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
作为缓冲剂，可以举出，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液等。
作为无痛剂，可以举出，例如苯甲醇等。
作为防腐剂，可以举出，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧剂，可以举出，例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
在本发明的组合药剂中的本发明的化合物与并用药物的配合比，可以根据给药对象、给药途径、疾患等适当选择。
例如，在本发明的组合药剂中的本发明的化合物的含有量虽然根据制剂的形态而不同，但通常相对于制剂全体为约0.01～100重量％，优选约0.1～50重量％，更加优选约0.5～20重量％左右。
在本发明的组合药剂中的并用药物的含有量虽然根据制剂的形态而不同，但相对于制剂全体，为约0.01～100重量％，优选约0.1～50重量％，更加优选约0.5～20重量％左右。
在本发明的并用剂中的载体等的含有量虽然根据制剂的形态而不同，但通常相对于制剂全体，为约1～99.99重量％，优选约10～90重量％左右。
另外，在本发明的化合物以及并用药物分别制剂化时，也可以是同样的含有量。
这些制剂，可以按照在制剂工序中通常一般使用的原本已知的方法进行制备。
例如，本发明的化合物或并用药物可以与分散剂(例如，吐温(Tween)80(阿托拉斯帕乌达(Atlas Powder)社制，美国)、HCO60(日光化学制)、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、褐藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、糊精等)、稳定剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80、聚乙二醇等)、增溶剂(例如，甘油、乙醇等)、缓冲剂(例如，磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(例如，氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、pH调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇等)、增溶剂(例如，浓甘油、葡甲胺等)、助溶剂(例如，丙二醇、蔗糖等)、无痛剂(例如，葡萄糖、苯甲醇等)等一起在水性注射剂中，或者溶解、悬浮或乳化于橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油，丙二醇等助溶剂中形成油性注射剂，以成为注射剂。
为了制成口服给药用制剂，可以按照原本已知的方法，向本发明的化合物或并用药物添加赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)或润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙烯醇6000等)等，压缩成形，然后按照需要，为了掩蔽味道、肠溶性或持续性的目的，通过用原本已知的方法进行包衣，而成为口服给药制剂。作为包衣剂，可以使用例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧化亚乙基二醇、吐温80、プルロニツク(Prulonic)F68、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟甲基纤维素、丙烯酸树脂(Eudragit)(ロ一ム社制，德国，甲基丙烯酸·丙烯酸共聚)以及色素(例如，红氧化铁、二氧化钛等)等。口服给药用制剂可以是速释性制剂、缓释性制剂的任何一种。
例如，为了制成栓剂，可以按照原本已知的方法，将本发明的化合物或并用药物作成油性或水性的固体状、半固体状或液状的栓剂。作为用于上述组合物的油性基质，可以举出，例如，高级脂肪酸甘油酯[例如，可可脂、ウイテプゾル类(uitepsols)(Dynamite Nobel社制，德国)等]、中级脂肪酸[例如，ミグリオ一ル类(miglyol)(Dynamite Nobel社制，德国)等]、或者植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。另外，作为水性基质，可以举出，例如聚乙二醇类、丙二醇类，作为水性凝胶基质，可以举出例如天然树胶类、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
作为上述的缓释性制剂，可以举出缓释性微胶囊剂等。
为了制成缓释性微胶囊，可以采用原本已知的方法，但是优选成型为下述[2]所示的缓释性制剂而进行给药。
本发明的化合物，优选成型为固体制剂(例如，粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂)等口服给药用制剂或栓剂等直肠给药用制剂。特别优选口服给药用制剂。
并用药物可以按照药物种类作成上述的剂型。
以下，具体地示出关于[1]本发明化合物或并用药物的注射剂及其配制；[2]本发明化合物或并用药物的缓释性制剂或速释性制剂及其配制；[3]本发明化合物或并用药物的舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂及其配制。
注射剂及其配制优选将本发明的化合物或并用药物溶解于水而得到注射剂。该注射剂可以含有苯甲酸盐或/和水杨酸盐。
该注射剂可以通过将本发明化合物或并用药物与根据需要的苯甲酸盐或/和水杨酸盐两者溶解于水而获得。
作为上述的苯甲酸、水杨酸盐，可以举出，例如钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐，葡甲铵盐，其它的氨丁三醇等有机酸盐等。
注射剂中的本发明化合物或并用药物的浓度为0.5～50w/v％，优选3～20w/v％左右。另外，苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度为0.5～50w/v％，优选3～20w/v％左右。
另外，在制剂中可以适当配合一般用于注射剂的添加剂，例如稳定剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(聚山梨酸酯80、聚乙二醇等)、增溶剂(甘油、乙醇等)、缓冲剂(磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(氯化钠、氯化钾等)、分散剂(羟丙基甲基纤维素、糊精)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、增溶剂(浓甘油、葡甲胺等)、助溶剂(丙二醇、蔗糖等)、无痛剂(葡萄糖、苯甲醇等)等。这些添加剂可以按照一般注射剂通常使用的比例配合。
注射剂可以通过添加pH调节剂调整为pH2～12，优选2.5～8.0。
注射剂可以通过将本发明化合物或并用药物与根据需要的苯甲酸盐或/和水杨酸盐两者，以及视需要的上述添加剂溶解于水而获得。这些的溶解可以按照任意的顺序进行，与以前的注射剂的制法同样地适当进行。
注射用水溶液可以加温，并可以通过与通常的注射剂同样地进行例如过滤灭菌法、高压加热灭菌法等来提供注射剂。
注射用水溶液可以在例如100℃～121℃的条件下，进行5分～30分的高压加热灭菌。
另外，为能够作为多次分开给药制剂而使用，可以是赋予溶液抗菌性的制剂。
缓释性制剂或速释性制剂及其配制优选将含有本发明化合物或并用药物而形成的片芯，根据需要用水溶性的物质或膨胀性聚合物等包衣剂包覆而形成缓释性制剂。例如，优选1天1次给药型的口服给药用缓释性制剂。
作为用于包衣剂的水不溶性物质，可以举出，例如乙基纤维素、丁基纤维素等纤维素醚类，醋酸纤维素酯、丙酸纤维素酯等纤维素酯类，聚醋酸乙烯酯、聚丁酸乙烯酯等聚乙烯酯类，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯/甲基丙烯酸肉桂酰乙酯/甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，尤其是丙烯酸树脂(Eudragit)RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-PO(丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯三甲基酯·乙基铵共聚物)、丙烯酸树脂(Eudragit)NE-30D(甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸乙酯共聚物)等丙烯酸树脂(Eudragit)类(Rohm·Pharma社)等丙烯酸类聚合物，硬化蓖麻油(例如，拉布利蜡(LUBRI WAX)(Freund产业等)等的硬化油，巴西棕榈蜡、脂肪酸甘油酯、石蜡等蜡类，聚脂肪酸甘油酯等。
作为膨胀性聚合物，优选具有酸性分离基、pH依赖性膨胀的聚合物，优选在胃内这样的酸性区域中膨胀性变小，在小肠或大肠等中性区域中膨胀性变大的具有酸性分离基的聚合物。
作为这样的具有酸性分离基、pH依赖性膨胀的聚合物，可以举出，例如卡波姆(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、聚卡波菲(polycarbophil)、聚卡波菲钙(carcium polycarbophil)(上述任意一种均为BFGoodrich社制)、Hivis Wako 103、104、105、304(任意一种均为和光纯药(株)制)等的交联型聚丙烯酸聚合物。
用于缓释性制剂的包衣剂可以进一步含有亲水性物质。
作为亲水性物质，可以举出，例如支链淀粉、糊精、褐藻酸碱金属盐等可以含有硫酸基团的多糖类，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等含有羟烷基或羧烷基的多糖类，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
缓释性制剂的包衣剂中的水不溶性物质的含有率为约30～约90％(w/w)，优选约35～约80％(w/w)，更加优选约40～75％(w/w)，膨胀性聚合物的含有率为约3～约30％(w/w)，优选约3～约15％(w/w)。包衣剂可以进一步含有亲水性物质，此时在包衣剂中的亲水性物质的含有率为约50％(w/w)或50％(w/w)以下，优选约5～约40％(w/w)，更加优选约5～约35％(w/w)。这里，上述％(w/w)表示相对于从包衣剂溶液中除去溶剂(例如，水、甲醇、乙醇等低级醇等)的包衣剂组合物的重量％。
缓释性制剂可以通过以下例示的方法制备首先制备含有药物的片芯，接着将得到的片芯用包衣剂溶液包覆而制备，所述包衣剂溶液是通过将水不溶性物质或膨胀性聚合物加热溶解或者溶解或分散于溶剂中而制得。
I.含有药剂的片芯的制备含有用包衣剂包覆的药物片芯(以下，有时只称为片芯)的形态没有特别的限制，但是优选的为形成颗粒或细粒等的粒子状。
片芯为颗粒或细粒时，其平均粒径优选约150～2000μm，更加优选约500～约1400μm。
片芯的制备可以用通常的制备方法实施。例如，在药物中混合适当的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等，通过湿式挤出造粒法、流动层造粒法等制备。
片芯的药物含量为约0.5～约95％(w/w)，优选约5.0～约80％(w/w)，更加优选约30～约70％(w/w)。
作为在片芯中含有的赋形剂，可以使用例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等糖类，淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、玉米淀粉等。其中，优选结晶纤维素、玉米淀粉。
作为粘合剂，可以使用例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、プルロニツク(Prulonic)F68、阿拉伯胶、明胶、淀粉等。作为崩解剂，可以使用例如羧甲基纤维素钙(ECG505)、交联羧甲醚纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交联型聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)等。其中，优选羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代度羟丙基纤维素。作为润滑剂、抗凝剂，可以使用例如滑石、硬脂酸镁及其无机盐、或作为润滑剂可以使用聚乙二醇等。作为稳定剂，可以使用酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等酸。
片芯除了上述制备方法之外，也可以通过例如在片芯中心的不活性载体粒子上，将溶解于水、低级醇(例如，甲醇、乙醇等)等适当的溶剂中的粘合剂一边喷雾，一边少量添加药物或其与赋形剂、润滑剂等的混合物而进行的转动造粒法、平板包衣法、流动层包衣法或熔融造粒法进行制备。作为不活性载体粒子，可以使用例如用蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、蜡类制备的物质，其平均粒径优选约100μm～约1500μm。
为了分离在片芯中含有的药物和包衣剂，可以用防护剂包覆片芯的表面。作为防护剂，可以使用例如上述的亲水性物质、水不溶性物质等。防护剂优选使用聚乙二醇或含有羟烷基或羧烷基的多糖类，更加优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素。在该防护剂中还可以含有作为稳定剂的酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等酸或滑石等润滑剂。使用防护剂时，其包覆量相对于片芯为约1～约15％(w/w)，优选约1～约10％(w/w)，更加优选约2～约8％(w/w)。
防护剂可以通过通常的包衣法进行包覆，具体地，可以将防护剂通过例如流动层包衣法、平板包衣法等在片芯上通过喷雾包衣进行包覆。
II通过片芯的包衣剂进行的包覆将上述I得到的片芯，通过加热溶解上述水不溶性物质、pH依赖性的膨胀性聚合物、和亲水性物质，或者向溶剂中溶解或分散包衣剂溶液而进行包覆，由此制备缓释性制剂。
作为通过片芯包衣剂溶液而进行的包覆方法，可以举出例如喷雾包衣的方法等。
包衣剂溶液中的水不溶性物质、膨胀性聚合物或亲水性物质的组成比，可以适当选择以使包覆膜中的各成分的含有率分别为上述的含有率。
包衣剂的量，相对于片芯(不含防护剂的包覆量)为约1～约90％(w/w)，优选约5～约50％(w/w)，更加优选约5～35％(w/w)。
作为包衣剂溶液的溶剂，可以使用水或有机溶剂的单独或两者的混合液。使用混合液时的水和有机溶剂的混合比(水/有机溶剂重量比)可以在1～100％的范围变化，优选为1～约30％。作为该有机溶剂，只要是溶解水不溶性物质的，没有特别的限定，可以使用例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等低级醇，丙酮等低级烷酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷等。其中，优选低级醇，特别优选乙醇、异丙醇。优选使用水及水和有机溶剂的混合液作为包衣剂的溶剂。此时，如果需要还可以在包衣剂溶液中加入为了稳定包衣剂溶液的酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等酸。
通过喷雾包衣进行包覆时的操作，可以按照通常的包衣法实施，具体地，可以将包衣剂溶液通过例如流动层包衣法、平板包衣法等在片芯上通过喷雾包衣实施。此时，如果需要也可以添加滑石、氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质无水硅酸等作为润滑剂，添加脂肪酸甘油酯、硬化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、十六烷醇、十八烷醇等作为增塑剂。
由包衣剂包覆后，根据需要还可以混合滑石等防静电剂。
速释性制剂可以是液状(溶液、悬浮液、乳化物等)，也可以是固体形状(粒状、丸状、片状等)。虽然可以使用口服给药剂、注射剂等非口服给药剂，但优选口服给药剂。
速释性制剂通常添加在作为活性成分的药物中，也可以包含在制剂领域中惯用的载体、添加剂或赋形剂(以下，有时简称为赋形剂)。使用的制剂赋形剂，只要是作为制剂赋形剂常用的赋形剂，则没有特别的限定。例如，作为经口固体形态制剂用的赋形剂，可以举出乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素(旭化成(株)制、阿比塞罗(Avicel)PH101等)、糖粉、砂糖、甘露糖醇、轻质无水硅酸、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等，优选的可以举出玉米淀粉以及甘露糖醇等。这些赋形剂可以一种或组合两种或者两种以上使用。赋形剂的含量相对于速释性制剂总量为例如约4.5～约99.4w/w％，优选约20～约98.5w/w％，更加优选约30～约97w/w％。
在速释性制剂中的药物的含量，可以在相对于速释性制剂总量为约0.5～约95％，优选约1～约60％的范围适当地选择。
速释性制剂为口服固体制剂时，除去通常添加的上述成分之外，含有崩解剂。作为这样的崩解剂，可以使用例如羧甲基纤维素钙(五德药品制，ECG-505)、交联羧甲纤维素钠(例如，旭化成(株)制、Ac-Di-Sol)、交联聚乙烯吡咯酮(例如，BASF社制、COLIDON CL)、低取代度羟丙基纤维素(信越化学(株))、羧甲基淀粉(松谷化学(株))、羧甲基淀粉钠(木村产业制，EXORITAB)、部分α化淀粉(旭化成(株)制、PCS)等，可以使用例如在与水接触后吸水、膨胀，或者在构成片芯的有效成分与赋形剂之间通过作成通道等使颗粒分解的物质。这些崩解剂可以一种或组合两种或者两种以上使用。崩解剂的含量，虽然可以根据使用的药物的种类或含量、释放性的制剂设计等进行适当的选择，但相对于速释性制剂总量，为例如约0.05～约30w/w％，优选约0.5～约15w/w％。
速释性制剂为口服固体制剂时，除了口服固体制剂时的上述的组成以外，根据需要在固体制剂中，可以进一步含有惯用的添加剂。作为这样的添加剂，可以使用例如，粘合剂(例如，蔗糖、明胶、阿拉伯胶粉末、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精等)、润滑剂(例如，聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石、轻质无水硅酸(例如，气相二氧化硅(aerosil)(日本AEROSIL))、表面活性剂(例如，烷基硫酸钠等阴离子表面活性剂、聚氧乙烯脂肪酸酯以及聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非离子类表面活性剂等)、着色剂(例如，焦油类着色剂、焦糖、氧化铁、氧化钛、核黄素类)、根据需要的矫味剂(例如，甜味剂、香料等)、吸附剂、防腐剂、湿润剂、防静电剂等。另外，作为稳定剂可以加入酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等有机酸。
作为上述粘合剂，可以使用羟丙基纤维素、聚乙二醇以及聚乙烯吡咯烷酮等。
速释性制剂可以基于通常的制剂的制备技术，通过混合上述的各成分，根据需要，进一步捏合、成型进行制备。上述混合是通过一般使用的方法，例如，混合、捏合等进行。具体地，例如将速释性制剂型成粒子状时，可以按照与上述缓释性制剂的片芯的制备法同样的手法，使用立式造粒机、万能捏合机( 铁工所制)、流动层造粒机FD-5S(POWREX社制)等混合后，通过湿式挤出造粒法、流动层造粒法等进行造粒来制备。
这样得到的速释性制剂和缓释性制剂，可以是原样的或者是适当地与制剂赋形剂一起按照通常的方法分别制剂后，按照同时或者任意的给药间隔进行组合给药的制剂，也可以是将两者原样地或者适当地与制剂赋形剂一起制剂化为一种口服给药制剂(例如，颗粒剂、细颗粒剂、片剂、胶囊剂等)。将两制剂制成颗粒或细粒时，可以填充在同一个胶囊中作成口服给药用制剂。
舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂及其配制舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂，既可以是片剂等固体制剂，也可以是口腔粘膜粘附片(膜)。
作为舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂，优选含有本发明化合物或并用药物与赋形剂的制剂。另外，也可以含有润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水分散性聚合物、稳定剂等助剂。另外，为了容易地进行吸收、提高生物体内的利用率，还可以含有β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如，羟丙基-β-环糊精等)等。
作为上述赋形剂，可以举出乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。作为润滑剂，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等，特别是优选硬脂酸镁或胶体二氧化硅。作为等渗剂，可以举出氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油、尿素等，特别是优选甘露糖醇。作为亲水性载体，可以举出结晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、轻质无水硅酸、硅酸、磷酸二钙、碳酸钙等膨胀性亲水性载体，特别是优选结晶纤维素(例如，微晶纤维素等)。作为水分散性聚合物，可以举出树胶(例如，西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶)、褐藻酸盐(例如，褐藻酸钠)、纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、明胶、水溶性淀粉、聚丙烯酸(例如，卡波姆)、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波菲、抗坏血酸十六烷酸盐等，优选羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、褐藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，特别是优选羟丙基甲基纤维素。作为稳定剂，可以举出半胱氨酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗坏血酸、甘氨酸、亚硫酸钠等，特别是优选柠檬酸或抗坏血酸。
舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂，可以通过将本发明化合物或并用药物和赋形剂按照原本已知的方法混合而制备。另外，也可以根据需要，混合上述的润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水分散性聚合物、稳定剂、着色剂、甜味剂、防腐剂等助剂。将上述成分同时或经过时间差混合后，通过加压压片成形，得到舌下片、含服剂或口腔内快速崩解剂。为了获得适度的硬度，也可以在压片成形过程的前后，根据需要使用水或醇等溶剂加湿·润湿，成形后干燥而制备。
成型为粘膜粘附片(膜)时，将本发明的化合物或并用药物以及上述的水分散性聚合物(优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、赋形剂等溶解在水等的溶剂中，并使得到的溶液流塑(cast)成为膜。另外，也可以添加增塑剂、稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、甜味剂等添加物。为了给膜赋予适度的弹性，也可以含有聚乙二醇或丙二醇等醇类，为了提高对口腔粘膜内层的膜的粘附，也可以含有生物粘附性聚合物(例如，聚卡波菲、卡巴普)。流塑是通过将溶液注入到非粘附性表面，然后用医用刀片等涂布用具将其扩展为均一的厚度(优选10～1000微米左右)，接着将溶液干燥形成膜。这样形成的膜可以在室温或加温下干燥，切断为需要的表面积。
作为优选的口腔内快速崩解剂，可以举出固体状急速扩散给药剂，所述固体状急速扩散给药剂包含本发明的化合物或并用药物以及网状体，所述网状体包含本发明的化合物或并用药物和作为不活性水溶性或者水扩散性载体。该网状体是通过从固体状组合物中升华溶剂而得到，所述的固体状组合物是由本发明的化合物或并用药物以及将其溶解于适当的溶剂中的溶液构成的。
在该口腔内快速崩解剂的组合物中，优选除了本发明化合物或并用药物之外，含有基质形成剂和次要成分。
作为该基质形成剂，可以含有从明胶类、糊精类及大豆、小麦以及欧车前草(psyllium)种子蛋白等动物性蛋白类或植物性蛋白类；阿拉伯胶、瓜尔豆胶、琼脂以及苍耳烷等树胶类物质；多糖类；褐藻酸类；羧甲基纤维素类；角叉菜胶类；葡聚糖类；果胶类；聚乙烯吡咯烷酮等合成聚合物类；明胶-阿拉伯胶络合物等衍生的物质。另外，还可以含有甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖以及海澡糖等糖类；环糊精等环状糖类；磷酸钠、氯化钠以及硅酸铝等无机盐类；甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸以及L-苯丙氨酸等碳原子数2～12的氨基酸等。
基质形成剂可以将其1种或1种以上在固体化前导入到溶液或悬浮液中。此基质形成剂可以添加在表面活性剂中而存在，还可以不含有表面活性剂而存在。基质形成剂除了形成基质以外，还可以在其溶液或悬浮液中帮助维持本发明化合物或并用药物的扩散状态。
可以在组合物中含有防腐剂、抗氧剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、pH调整剂、香味剂、甜味剂或味道掩蔽剂等次要成分。作为适当的着色剂，可以举出红色、黑色以及黄色氧化铁类以及ERIS & EVERALD公司的FD&C蓝2号及FD&C红40号等FD&C染料。在适当的香味剂中可以含有薄荷、木莓、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃及葡萄香味以及其组合的香味剂。适当的pH调整剂，可以含有柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸以及马来酸。作为适当的甜味剂，可以含有阿司帕坦、乙酰舒泛K以及奇甜蛋白等。作为适当的味道掩蔽剂，可以含有碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包埋化合物、吸附剂以及微胶囊化阿朴吗啡。
在制剂中，优选通常含有约0.1～约50重量％，优选约0.1～约30重量％的本发明的化合物或并用药物，在约1分～约60分的期间、优选约1分～约15分的期间、更加优选约2分～约5分的期间(在水中)，可以使本发明的化合物或并用药物的90％或90％以上溶解的制剂(上述舌下片、含服剂)、或进入口腔内，在1～60秒以内、优选在1～30秒以内、更加优选在1～10秒以内分解的口腔内快速崩解剂。
上述赋形剂相对于制剂全体的含量，为约10～约99重量％，优选约30～约90重量％。β-环糊精或β-环糊精衍生物相对于制剂全体的含量为0～约30重量％。润滑剂相对于制剂全体的含量为约0.01～约10重量％，优选约1～约5重量％。等渗剂相对于制剂全体的含量为约0.1～约90重量％，优选约10～约70重量％。亲水性载体相对于制剂全体的含量为约0.1～约50重量％，优选约10～约30重量％。水分散性聚合物相对于制剂全体的含量为约0.1～约30重量％，优选约10～约25重量％。稳定剂相对于制剂全体的含量为约0.1～约10重量％，优选约1～约5重量％。上述制剂还可以根据需要进一步含有着色剂、甜味剂、防腐剂等添加剂。
本发明并用剂的给药量，根据本发明的化合物的种类、年龄、体重、症状、剂型、给药方法、给药期间等而不同。
本发明的化合物的给药量，虽然根据给药对象、对象器官、症状、给药方法等有所不同，但在口服给药时，一般地，对于癌症患者(以体重60kg计)，每日约0.1～100mg，优选约1.0～50mg，更加优选约1.0～20mg。在非口服给药时，其1回给药量虽然也根据给药对象、对象器官、症状、给药方法等有所不同，但在例如以注射剂的形态时，通常对于癌症患者(以体重60kg计)，以每日约0.01～30mg左右，优选约0.1～20mg左右，更加优选约0.1～10mg左右通过静脉注射给药为好。其它的动物时，也可以按60kg换算的量给药。当然，由于上述的给药量根据各种条件而变化，也有使用比上述给药量少的量就足够的情况，另外，也有必须超过范围给药的情况。
并用药物可以在不引起副作用的范围内设定任意的量。作为并用药物的一日给药量，根据症状的程度、给药对象的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药时期、间隔、药物制剂的性质、调剂、种类、有效成分的种类等而不同，虽然没有特别的限定，但作为药物的量，例如口服给药时，通常哺乳动物每1kg体重为约0.001～2000mg，优选约0.01～500mg，更加优选约0.1～100mg左右，并且通常将其分为1天1～4回给药。
在给予本发明的药物之际，可以在同时期给药，但也可以首先给予并用药物之后，再给予本发明的化合物，或先给予本发明的化合物，之后再给予并用药物。在间隔时间差给药时，时间差根据给药的有效成分、剂型、给药方法而不同，可以举出例如，在先给予并用药物时，给予并用药物后1分钟～3日以内，优选10分钟～1天以内，更加优选15分钟～1小时以内给予本发明的化合物的方法。在先给予本发明的化合物时，可以举出，给予本发明的化合物后1分钟～1天以内，优选10分钟～6小时以内，更加优选15分钟～1小时以内给予并用药物的方法。
作为优选的方法，例如，将制备成口服给药制剂的并用药物约0.001～200mg/kg口服给药，约15分钟后，将制备成非口服给药制剂的本发明的化合物约0.005～0.5mg/kg作为1天的量非口服给药。
作为肿瘤迁移抑制素，可以使用例如WO00/24890号记载的人肿瘤迁移抑制素、WO01/75104号记载的小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素。
作为人肿瘤迁移抑制素，具体地，可以举出在序列号1表示的氨基酸序列中，含有从N末端第47～54个的氨基酸序列、并含有8～54个的氨基酸残基的肽等。
作为“在序列号1表示的氨基酸序列中，含有从N末端第47～54个的氨基酸序列、并含有8～54个的氨基酸残基的肽”，虽然只要是在序列号1表示的氨基酸序列中，含有从N末端第47～54个的氨基酸序列、并且含有8～54个的氨基酸残基的肽即可，但是意指其生理活性(例如，受体结合活性、信号信息传递作用、增血糖作用、促胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用等)实质上相同。具体地，可以使用(i)以序列号1表示的氨基酸序列所表示的肽、(ii)在序列号1表示的氨基酸序列中，在C末端具有从N末端第47～54个的氨基酸序列，并含有8～15个的氨基酸残基的肽等。
更加具体地，作为人肿瘤迁移抑制素，可以使用(i)含有序列号1表示的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素54(1～54))、(ii)含有序列号1表示的氨基酸序列的N末端第40～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素15(40～54)；序列号15)、(iii)含有序列号1表示的氨基酸序列的N末端第45～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素10(45～54)；序列号16)、(iv)含有序列号1表示的氨基酸序列的N末端第46～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素9(46～54)；序列号17)、(v)含有序列号1表示的氨基酸序列的N末端第47～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素8(47～54)；序列号18)等。
作为大鼠肿瘤迁移抑制素(A)，例如，(i)可以使用含有序列号3表示的氨基酸序列中的从N末端第134～141个的氨基酸序列、并包含8～52个的氨基酸残基的肽等，具体地，可以使用(i)含有序列号3表示的氨基酸序列中的从N末端第90～141个的氨基酸序列的肽、(ii)含有序列号3表示的氨基酸序列中的从N末端第132～141个的氨基酸序列的肽、(iii)含有序列号3表示的氨基酸序列中的从N末端第127～141个的氨基酸序列的肽等。
作为大鼠肿瘤迁移抑制素(B)，例如，可以使用含有序列号5表示的氨基酸序列中的从N末端第138～145个的氨基酸序列、并包含8～52个的氨基酸残基的肽，具体地，可以使用含有序列号5表示的氨基酸序列中的从N末端第94～145个的氨基酸序列的肽等。
作为大鼠肿瘤迁移抑制素，例如，可以使用含有序列号7表示的氨基酸序列中的从N末端第112～119个的氨基酸序列、并包含8～52个的氨基酸残基的肽，具体地，可以使用(i)含有序列号7表示的氨基酸序列中的从N末端第68～119个的氨基酸序列的肽、(ii)含有序列号7表示的氨基酸序列中的从N末端第110～119个的氨基酸序列的肽、(iii)含有序列号7表示的氨基酸序列中的从N末端第105～110个的氨基酸序列的肽等。
在本说明书中的肿瘤迁移抑制素，是按照肽标记的惯例，左端为N末端(氨基末端)、右端为C末端(羧基末端)。序列号1表示的肽的C末端可以是羧基(-COOH)、羧酸盐(-COO-)、酰胺(-CONH2)或酯(-COOR)的任意一种。作为酯或烷基酰胺的R，除了例如甲基乙基、正丙基、异丙基或正丁基等C1-6烷基，环戊基、环己基等C3-8的环烷基、苯基、c-萘基等C6-12的芳基、苄基、苯乙基、二苯甲基等苯基-C1-2烷基、或者α-萘甲基等α-萘基-C1-2烷基等的C7-14的芳烷基以外，还可以举出作为口服酯而广泛使用的三甲基乙酰氧基甲基等。
另外，在肿瘤迁移抑制素中，可以含有N末端的蛋氨酸残基的氨基被保护基团(例如，甲酰基、乙酰等C2-6的烷酰基等的C1-6酰基等)保护的物质；N端侧在生物体内被切断所生成的谷氨酰基被焦谷氨氧化(pyroglutaminate)的物质；分子内氨基酸侧链上的取代基(例如，-OH、-SH、-COOH、氨基、咪唑基、吲哚基、胍基等)被适当的保护基团(例如，甲酰基、乙酰等C2-6的烷酰基等的C1-6酰基等)保护的物质；或与糖链结合的所谓的糖肽等的复合肽等。
作为本发明的肿瘤迁移抑制素的盐，可以使用与生理学上允许的碱(例如碱金属等)或酸(有机酸、无机酸)形成的盐，但尤其是优选在生理学上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以使用例如与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐、或与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乙二酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
作为编码肿瘤迁移抑制素的DNA，可以使用例如WO00/24890号记载的编码人肿瘤迁移抑制素的DNA、WO01/75104号记载的编码小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素的DNA。
作为编码肿瘤迁移抑制素的DNA，可以是基因组DNA、基因组DNA库、来自上述细胞·组织的cDNA、来自上述细胞·组织的cDNA文库、合成DNA的任意一种。在文库(cDNA)中使用的载体，可以是噬菌体、质粒、粘粒、噬菌粒等的任意一种。另外，使用由上述的细胞·组织制备的全RNA或mRNA片断的物质，可以直接通过逆转录酶聚合酶链式反应(ReverseTranscriptase Polymerase Chain Reaction)(以下，简称为RT-PCR法)扩大。
作为编码人肿瘤迁移抑制素、小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)、小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)或大鼠肿瘤迁移抑制素前体的DNA，只要是分别含有以序列号2、序列号4、序列号6或序列号8表示的碱基序列的DNA、或与序列号2、序列号4、序列号6或序列号8表示的碱基序列在高严格条件下杂交的碱基序列，并含有编码上述人肿瘤迁移抑制素、小鼠肿瘤迁移抑制素(A)、小鼠肿瘤迁移抑制素(B)或大鼠肿瘤迁移抑制素DNA的DNA的即可。
作为可以与序列号2、序列号4、序列号6或序列号8表示的碱基序列杂交的DNA，例如，可以使用含有与序列号2、序列号4、序列号6或序列号8表示的碱基序列约70％或70％以上，优选约80％或80％以上，更加优选约90％或90％以上，最为优选约95％或95％以上具有同源性的碱基序列的DNA。
碱基序列的同源性，可以使用同源性计算算法NCBI BLAST(NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)，在以下的条件(期望值＝10；允许间隔；滤波＝ON；协调值＝1；失调值＝-3)下计算。
杂交技术可以按照原本已知的方法或基于其的方法，例如，按照在分子·克隆(Molecular Cloning)2nd(J.Sambrook et al.，Cold Spring Harbor Lar.Press，1989)中记载的方法等进行。另外，在使用市售的文库(cDNA)时，可以按照附上的说明书记载的方法进行。更加优选的为可以按照高严格条件进行。
所说的该高严格条件，是表示例如，钠浓度约19～40mM，优选约19～20mM，温度约50～70℃，优选约60～65℃的条件。特别是钠浓度19mM、温度约65℃的情况最为优选。
具体地，作为编码含有序列号1表示的氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素的DNA，可以使用含有序列号2表示的碱基序列的DNA。因此，作为编码含有上述各种氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素的碱基序列，只要是从与序列号1表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的序列号2表示的碱基序列中选择即可。
作为编码含有序列号3表示的氨基酸序列的小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)的DNA，可以使用含有序列号4表示的碱基序列的DNA。因此，作为编码含有上述各种氨基酸序列的小鼠肿瘤迁移抑制素(A)的碱基序列，只要是从与序列号3表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的、序列号4表示的碱基序列中选择即可。
作为编码含有序列号5表示的氨基酸序列的小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)的DNA，可以使用含有序列号6表示的碱基序列的DNA。因此，作为编码含有上述各种氨基酸序列的小鼠肿瘤迁移抑制素(B)的碱基序列，只要是从与序列号5表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的、序列号6表示的碱基序列中选择即可。
作为编码含有序列号7表示的氨基酸序列的大鼠肿瘤迁移抑制素前体的DNA，可以使用含有序列号8表示的碱基序列的DNA。因此，作为编码含有上述各种氨基酸序列的大鼠肿瘤迁移抑制素的碱基序列，只要是从与序列号7表示的氨基酸序列中的部分氨基酸序列相对应的、序列号8表示的碱基序列中选择即可。
更加具体地，作为编码含有序列号1表示的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素54(1～54))的DNA，可以使用例如，含有序列号2表示的碱基序列的DNA等。
作为编码含有序列号1表示的氨基酸序列的从N末端第40～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素15(40-54)；序列号15)的DNA，可以使用例如，含有序列号19表示的碱基序列的DNA等。
作为编码含有序列号1表示的氨基酸序列的从N末端第45～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素10(45-54)；序列号16)的DNA，可以使用例如，含有序列号20表示的碱基序列的DNA等。
作为编码含有序列号1表示的氨基酸序列的从N末端第46～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素9(46-54)；序列号17)的DNA，可以使用例如，含有序列号21表示的碱基序列的DNA等。
作为编码含有序列号1表示的氨基酸序列的从N末端第47～54个的氨基酸序列的肽(人肿瘤迁移抑制素8(47-54)；序列号18)的DNA，可以使用例如，含有序列号22表示的碱基序列的DNA等。
作为肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐，可以使用例如WO00/24890号记载的人肿瘤迁移抑制素受体、WO01/75104号记载的小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐等。
具体地，作为肿瘤迁移抑制素受体，可以使用含有与序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列相同或实质上相同的氨基酸序列的蛋白质等。
作为与序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列实质上相同的氨基酸序列，可以举出例如，与序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列约70％或70％以上，优选约80％或80％以上，更加优选约90％或90％以上，最为优选约95％或95％以上具有同源性的氨基酸序列。
氨基酸序列的同源性，可以使用同源性计算算法NCBI BLAST(NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)，在以下的条件(期望值＝10；允许间隔；矩阵＝BLOSUM62；滤波＝OFF)下计算。
作为含有与序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列实质上相同的氨基酸序列的蛋白质，优选例如具有与序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列实质上相同的氨基酸序列，并且与含有序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列的蛋白质具有实质上相同性质活性(同質の活性)的蛋白质等。
作为实质上相同性质的活性，可以举出例如，配体结合活性、信号信息传递作用等。所说的实质的相同性质，是表示它们的活性在性质上是相同性质的。因此，配体结合活性或信号信息传递作用等的活性优选是同等的(例如，约0.01～100倍，优选约0.5～20倍，更加优选约0.5～2倍)，但这些的活性程度或蛋白质的分子量等在量的要素方面也可以不同。
配体结合活性或信号信息传递作用等活性的测定，可以按照原本已知的方法进行，例如，可以按照WO00/24890号或WO01/75104号记载的配体的决定方法或筛选方法测定。
另外，作为肿瘤迁移抑制素受体，可以使用含有下述氨基酸序列的蛋白质等(i)缺失序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列中的1个或2个或2个以上(优选1～30个左右，更加优选1～10个左右，特别优选数个(1或2个))的氨基酸的氨基酸序列；(ii)添加序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列中的1个或2个或2个以上(优选1～30个左右，更加优选1～10个左右，特别优选数个(1或2个))的氨基酸的氨基酸序列；(iii)序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列中的1个或2个或2个以上(优选1～30个左右，更加优选1～10个左右，特别优选数个(1或2个))的氨基酸被其它的氨基酸取代了的氨基酸序列；或(iv)含有组合了这些的氨基酸序列。
在本说明书中的肿瘤迁移抑制素受体，按照肽标记的惯例，左端为N末端(氨基末端)，右端为C末端(羧基末端)。以含有序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列的肿瘤迁移抑制素受体为首的肿瘤迁移抑制素受体的C末端，可以是羧基(-COOH)、羧酸盐(-COO-)、酰胺(-CONH2)或酯(-COOR)的任意一种。在此，作为酯中的R，除了例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基等C1-6烷基；例如，环戊基、环己基等C3-8的环烷基；例如，苯基、α-萘基等C6-12的芳基；例如，苄基、苯乙基等苯基-C1-2烷基或者α-萘甲基等α-萘基-C1-2烷基等C7-14的芳烷基以外，还可以使用作为口服酯广泛应用的三甲基乙酰氧基甲基等。
肿瘤迁移抑制素受体在C末端以外含有羧基(或羧酸酯)时，羧基被酰胺化或酯化的物质也包含在本发明的受体蛋白质中。作为此时的酯，可以使用例如上述的C末端的酯等。
另外，在肿瘤迁移抑制素受体中，在上述的蛋白质中可以含有N末端的蛋氨酸残基的氨基被保护基团(例如，甲酰基、乙酰等C2-6的烷酰基等的C1-6酰基等)保护的物质；N端侧在生物体内被切断所生成的谷氨酰基被焦谷氨氧化的物质；分子内的氨基酸侧链上的取代基(例如，-OH、-SH、-COOH、氨基、咪唑基、吲哚基、胍基等)被适当的保护基团(例如，甲酰基、乙酰等C2-6的烷酰基等的C1-6酰基等)保护的物质；或与糖链结合的所谓的糖肽等的复合蛋白质等。
作为肿瘤迁移抑制素受体的具体例，可以使用例如，含有序列号9表示的氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素受体、含有序列号11表示的氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素受体、含有序列号13表示的氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素受体等。
作为肿瘤迁移抑制素受体的部分肽(以下，有时简记为部分肽)，只要是上述的肿瘤迁移抑制素受体的部分肽即可，例如，可以使用在肿瘤迁移抑制素受体的蛋白质分子中，露出在细胞膜的外面的部位，具有配体结合活性的物质等。
具体地，作为含有序列号9、序列号11或序列号13表示的氨基酸序列的肿瘤迁移抑制素受体的部分肽，是含有在疏水性绘图分析中被分析为胞外域(亲水性(Hydrophilic)部位)部分的肽。另外，也可以同样地使用在一部分中含有疏水性部位(Hydrophobic)的肽。可以使用分别地含有各个域的肽，也可以是同时含有多个域的部分的肽。
部分肽的氨基酸的数目，优选在上述的肿瘤迁移抑制素受体的构成氨基酸序列中，含有至少20个或20个以上，优选50个或50个以上，更加优选100个或100个以上的氨基酸序列的肽等。
另外，部分肽可以是缺失上述氨基酸序列中的1个或2个或2个以上(优选1～10个左右，更加优选数个(1或2个))的氨基酸，或向其氨基酸序列中添加1个或2个或2个以上(优选1～20个左右，更优选1～10个左右，最优选数个(1或2个))的氨基酸、或者其氨基酸序列中的1个或2个或2个以上(优选1～10个左右，更加优选数个(1或2个))的氨基酸被其它的氨基酸取代。
另外，部分肽如上述的肿瘤迁移抑制素受体，C末端可以是羧基(-COOH)、羧酸盐(-COO-)、酰胺(-CONH2)或酯(-COOR)的任意一种。
另外，在部分肽中，与上述的肿瘤迁移抑制素受体同样，可以含有N末端的蛋氨酸残基的氨基被保护基团保护的物质；N端侧在生物体内被切断而生成的GIn被焦谷氨氧化的物质；分子内的氨基酸侧链上的取代基被适当的保护基团保护的物质；或与糖链结合的所谓的糖肽等的复合蛋白质等。
作为肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的盐，可以使用与生理学上允许的碱或酸形成的盐，尤其是优选在生理学上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以使用例如与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐、或与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乙二酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
作为编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA，可以使用编码例如WO00/24890号记载的人肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA、编码WO01/75104号记载的小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA等。
作为编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA，可以是基因组DNA、基因组DNA文库、来自上述细胞·组织的cDNA、来自上述细胞·组织的cDNA文库、合成DNA的任意一种。在文库中使用的载体，可以是噬菌体、质粒、粘粒、噬菌粒等的任意一种。另外，使用由上述的细胞·组织制备的全RNA或mRNA片断的物质，可以直接通过逆转录酶聚合酶链式反应(ReverseTranscriptase Polymerase Chain Reaction)(以下，简称为RT-PCR法)扩大。
具体地，作为编码人肿瘤迁移抑制素受体、小鼠肿瘤迁移抑制素受体或大鼠肿瘤迁移抑制素受体的DNA，只要是分别含有序列号10、序列号12或序列号14表示的碱基序列的DNA，或含有与序列号10、序列号12或序列号14表示的碱基序列在高严格条件下杂交的碱基序列，并编码下述受体的DNA即可，所述受体具有与含有序列号10、序列号12或序列号14表示的氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素受体、小鼠肿瘤迁移抑制素受体或大鼠肿瘤迁移抑制素受体实质上相同性质的活性(例如，配体结合活性、信号信息传达作用等)。
作为可以与序列号10、序列号12或序列号14表示的碱基序列杂交的DNA，例如，可以使用含有与序列号10、序列号12或序列号14表示的碱基序列约70％或70％以上，优选约80％或80％以上，更加优选约90％或90％以上，最为优选约95％或95％以上具有同源性的碱基序列的DNA等。
碱基序列的同源性，可以使用同源性计算算法NCBI BLAST(NationalCenterfor Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)，在以下的条件(期望值＝10；允许间隔；滤波＝ON；协调值＝1；失调值＝-3)下计算。
杂交技术可以按照原本已知的方法或基于其的方法，例如，在分子·克隆(Molecular Cloning)2nd(J.Sambrook et al.，Cold Spring Harbor Lar.Press，1989)中记载的方法等进行。另外，在使用市售的文库时，可以按照附上的说明书记载的方法进行。更加优选的为可以按照高严格条件进行。
所说的该高严格条件，是表示例如，钠浓度约19～40mM，优选约19～20mM，温度约50～70℃，优选约60～65℃的条件。特别是钠浓度19mM、温度约65℃的情况最为优选。
更加具体地，作为编码含有序列号9表示的氨基酸序列的人肿瘤迁移抑制素受体的DNA，可以使用含有序列号10表示的碱基序列的DNA。
作为编码含有序列号11表示的氨基酸序列的大鼠肿瘤迁移抑制素受体的DNA，可以使用含有序列号12表示的碱基序列的DNA。
作为编码含有序列号13表示的氨基酸序列的小鼠肿瘤迁移抑制素受体的DNA，可以使用含有序列号14表示的碱基序列的DNA。
肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐、以及编码肿瘤迁移抑制素受体或其部分肽的DNA，可以用例如WO00/24890号或WO01/75104号记载的方法取得·制备。
人肿瘤迁移抑制素或其盐、或者人肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐的抗体，可以使用WO00/24890号记载的物质。
小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素或其盐、或者小鼠或大鼠肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐的抗体，可以使用WO01/75104号记载的物质。
相对于编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的反义·聚核苷酸，是含有编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的碱基序列的一部分、或者是含有与该DNA互补的碱基序列的一部分的聚核苷酸，不仅有包含编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的意思，也有包含其RNA的意思。
可以阻碍肿瘤迁移抑制素基因或肿瘤迁移抑制素受体基因的复制或表达的反义·聚核苷酸(核酸)，可以基于编码克隆或决定了肿瘤迁移抑制素的DNA的碱基序列信息进行设计、合成。这样的聚核苷酸(核酸)可以与肿瘤迁移抑制素基因或肿瘤迁移抑制素受体基因的RNA杂交，可以阻碍该RNA的合成或功能，或者通过与肿瘤迁移抑制素关联RNA或肿瘤迁移抑制素受体关联RNA的相互作用，可以调节·控制肿瘤迁移抑制素基因或肿瘤迁移抑制素受体基因的表达。
与肿瘤迁移抑制素关联RNA或肿瘤迁移抑制素受体关联RNA选择的序列互补的聚核苷酸、以及可以与肿瘤迁移抑制素关联RNA或肿瘤迁移抑制素受体关联RNA特异地杂交的聚核苷酸，对调节·控制在生物体内以及生物体外肿瘤迁移抑制素基因或肿瘤迁移抑制素受体基因的表达是有用的，另外，对疾病等的治疗或诊断也是有用的。所谓用语“对应”，意指在含有基因的核苷酸、碱基序列或核酸的特定的序列中，具有同源性或是互补的。所谓在核苷酸、碱基序列或核酸与肽(蛋白质)之间“对应”，通常是指在从核苷酸(核酸)的序列或其补体中衍生的指令下的某些肽(蛋白质)的氨基酸。
可以选择肿瘤迁移抑制素基因或肿瘤迁移抑制素受体基因的5’端发夹环(hairpin loop)、5’端6-碱基对复制(base-pair repeat)、5’端非翻译区域、肽翻译起始密码子、蛋白质密码区域、ORF翻译终止密码子、3’端非翻译区域、3’端回文序列(palindrome)区域以及3’端发夹环作为优选的对象区域，也可以选择肿瘤迁移抑制素基因内或肿瘤迁移抑制素受体基因内的任何区域作为对象。
目的核酸与和对象区域的至少一部分可以互补杂交的核苷酸的关系，可以称为是对象物与“反义”的关系。反义·聚核苷酸可以举出，含有2-脱氧-D-核糖的聚脱氧核糖核苷酸、含有D-核糖的聚核糖核苷酸、嘌呤或嘧啶碱基的N-糖苷以外类型的聚核苷酸、或者具有非核苷酸骨架的其它的聚合物(例如，市售的蛋白质核酸以及合成序列特异的核酸聚合物)或含有特殊的键的其它的聚合物(其中，该聚合物含有核苷酸，所述核苷酸具有允许发现于DNA或RNA中的碱基对或碱基堆积(stacking)的构型)等。这些可以是2根链DNA、1根链DNA、2根链RNA、1根链RNA、或DNARNA杂化物，另外，也可以是非修饰聚核苷酸(或非修饰低聚核苷酸)、以及添加了公知的修饰的物质，例如本领域已知的标记物、加帽物质、甲基化的物质、用类似物取代1个或1个以上的天然核苷酸的物质、被分子内核苷酸修饰的物质，例如具有非电荷键(uncharged linkage)(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)的物质、具有带电荷键或含硫的键(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的物质、例如蛋白质(核酸酶、核酸酶·抑制剂、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)或糖(例如，单糖等)等具有侧链的物质、具有嵌入化合物(例如，吖啶、补骨脂内脂等)的物质、含有鳌合物(例如，金属、具有放射活性的金属、硼、氧化性的金属等)的物质、含有烷基化剂的物质、含有被修饰的键的物质(例如，α-异头物型核酸等)。在此，所说的“核苷”、“核苷酸”以及“核酸”，不是只含有嘌呤或嘧啶碱基，也可以含有具有修饰的其它杂环型碱基的物质。这样的修饰物，可以是甲基化的嘌呤或嘧啶、酰基化的嘌呤或嘧啶、或含有其它的杂环的物质。被修饰的核苷酸以及被修饰的核苷酸或糖部分可以被修饰，也可以例如1个或1个以上的羟基被卤素、脂肪族基团取代，或者变换为醚、胺等官能基。
反义·聚核苷酸(核酸)为RNA、DNA、或被修饰的核酸(RNA、DNA)。作为被修饰的核酸的具体例，可以举出核酸的硫衍生物或硫代磷酸酯衍生物、还有对聚核苷酰胺或低聚核苷酰胺的分解具有抵抗性的物质，但并不是仅限定于这些。本发明的反义核酸可以按照下面的原则优选设计。也就是说，将细胞内的反义核酸变成更加稳定的物质，使反义核酸的细胞透过性更高，使对于作为目标的有义链(sense strand)的亲和性变得更大，而且如果是有毒性的，将反义核酸的毒性变得更小。
这样的修饰在本领域广为人知，例如，在J.Kawakami et al.，Pharm TechJapan，Vol.8，pp.247，1992；Vol.8，pp.395，1992；S.T.Crooke et al.ed.，Antisense Research and Applications，CRC Press，1993等中有公开。
反义核酸可以含有变化或修饰的糖、碱基、键，可以按照微脂粒、微球状体这样的特殊形态进行提供、或者可以适用于基因治疗、或者可以以附加的形态进行提供。作为以这样的附加形态使用的物质，可以举出，因中和磷酸基团骨架电荷而起作用的聚赖氨酸这样的聚阳离子体，提高与细胞膜的相互作用而使核酸的吞噬增大的脂质(例如，磷脂质、胆固醇等)这样的疏水性物质。作为优选的用于附加的脂质，可以举出胆固醇或其衍生物(例如，胆固醇基氯甲酸酯、胆酸等)。这些物质可以添加在核酸的3’端或5’端，也可以通过碱基、糖、分子内核苷酸键进行添加。作为其它的基团，可以举出帽化基团，其特异地存在于核酸的3’端或5’端，以阻止由于核酸外切酶、RNase等核酸酶引起的分解。作为这样的帽化基团，可以举出聚乙二醇、四乙二醇等以二醇为首的本领域已知的羟基保护基，但并不是仅局限于这些。
反义核酸的抑制活性可以使用转化体、肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的生物体内或生物体外的基因表达系统、或者肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的生物体内或生物体外的翻译系统进行研究，其中，所述转化体是用含有编码上述的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的重组载体转化的。可以用该核酸本身可以按照已知的各种方法应用于细胞。
以下，对肿瘤迁移抑制素及其盐(以下，简记为肿瘤迁移抑制素)、编码肿瘤迁移抑制素的DNA、肿瘤迁移抑制素的抗体、编码肿瘤迁移抑制素的DNA的抗DNA、肿瘤迁移抑制素受体、其部分肽或其盐(以下，简记为肿瘤迁移抑制素受体)、编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA、肿瘤迁移抑制素受体的抗体、编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的抗DNA等的用途进行具体的说明。
(1)含有肿瘤迁移抑制素、编码肿瘤迁移抑制素的DNA、肿瘤迁移抑制素受体或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的药物肿瘤迁移抑制素由于具有增血糖作用、促进胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用，所以肿瘤迁移抑制素、编码肿瘤迁移抑制素的DNA、肿瘤迁移抑制素受体或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA，作为例如增血糖药、促胰高血糖素分泌药、尿生成促进药是有用的。
另外，肿瘤迁移抑制素、编码肿瘤迁移抑制素的DNA、肿瘤迁移抑制素受体或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA，作为例如肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药是有用的。
将肿瘤迁移抑制素、编码肿瘤迁移抑制素的DNA、肿瘤迁移抑制素受体或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA作为上述的药物使用时，可以按照常规手段实施。例如，可以将根据需要实施了糖衣或肠溶性覆膜的片剂、胶囊、酏剂、微胶囊等口服使用，或者以水或其以外的可药用液体的无菌性溶液或悬浮液等的注射剂的形式非口服使用。例如，可以通过将该化合物或其盐与生理学上认可的载体、香味剂、赋形剂、媒介物、防腐剂、稳定剂、粘合剂等一起，按照一般认可的制药实施方案所要求的单位剂量形式进行混合而制备。在这些制剂中的有效成分量为能够获得被指示范围的适当容量的量。
编码肿瘤迁移抑制素的DNA或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA(a)通过对该患者给予编码肿瘤迁移抑制素的DNA或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA而表达、或(b)通过在细胞等中插入编码肿瘤迁移抑制素的DNA或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA而使之表达后，将该细胞移植到该患者中，使该患者的细胞中的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的量增加，从而能够充分地发挥肿瘤迁移抑制素的作用。
使用编码肿瘤迁移抑制素的DNA或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA时，可以将该DNA插入到单独或逆病毒载体、腺病毒载体、腺病毒协同载体等适当的载体中后，按照常规手段实施。
作为可以混合在片剂、胶囊剂等中的添加剂，可以使用例如，明胶、玉米淀粉、西黄蓍胶、阿拉伯胶等粘合剂，结晶性纤维素等赋形剂，玉米淀粉、明胶、褐藻酸等膨化剂，硬脂酸镁等润滑剂，蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂，薄荷、アカモノ(akamono)油、樱桃等香味剂等。制剂单元的形态为胶囊时，可以在上述类型的材料中进一步含有脂肪等液状载体。注射用的无菌组合物，可以按照将注射用水之类的媒介物中的活性物质，在芝麻油、椰子油等天然出产的植物油等中溶解或悬浮等的通常的制剂实施方案进行制备。
作为注射用的水性介质，可以举出，例如，生理盐水、葡萄糖或含有其它辅助药的等渗液(例如，D-山梨糖醇、D-甘露醇、氯化钠等)，也可以与适当的溶解辅助剂，例如，醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂(例如聚山梨酸酯80(TM)、HCO-50)等同时使用。作为油性介质，可以举出芝麻油、大豆油等，作为溶解辅助剂，可以同时使用苯甲酸苄酯、苯甲醇等。
另外，可以配合缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液)、无痛剂(例如，苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)、稳定剂(例如，人血清白蛋白、聚乙二醇等)、防腐剂(例如，苯甲醇、苯酚等)、抗氧剂等。制备的注射液通常可以填充在适当的安瓿中，这样得到的制剂安全且低毒性，故可以对人或哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、鸡、羊、猪、牛、猫、狗、猴子、狒狒、黑猩猩等)给药。
肿瘤迁移抑制素、编码肿瘤迁移抑制素的DNA、肿瘤迁移抑制素受体或编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的给药量，虽然根据症状等有所差异，但在口服给药时，一般地对成年的肥胖患者(以体重60kg计)，每天约0.1～100mg，优选约1.0～50mg，更加优选1.0～20mg。非口服给药时，其1回给药量虽然也根据给药对象、对象器官、症状、给药方法等有所不同，但在例如以注射剂的形态时，对成年的肥胖患者(以体重60kg计)给药，以每日约0.01～30mg左右，优选约0.1～20mg左右，更加优选约0.1～10mg左右通过静脉注射给药为好。其它的动物时，也可以按60kg换算的量给药。
(2)含有对于肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的抗体的药物具有中和肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的活性的作用的抗体，由于能够抑制肿瘤迁移抑制素的增血糖作用、促进胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用，故作为降血糖药、胰高血糖素分泌抑制药、尿生成抑制药是有用的。
另外，具有中和肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的活性的作用的抗体，可以作为例如糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药使用。在糖尿病中，包含胰岛素依赖型(I型)、胰岛素非依赖型(II型)糖尿病等。
含有肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的抗体(以下，简记为本发明的抗体)的上述疾病的预防·治疗药，可以作为原封不动的液体药剂或作为适当的剂型的药物组合物对人或哺乳动物(例如，大鼠、兔子、羊、猪、牛、猫、狗、猴子等)经口或非口服给药。给药量虽然根据给药对象、对象器官、症状、给药方法等有所不同，但例如用于成人时，作为本发明抗体的1次给药量，通常为0.01～20mg/kg体重左右，优选0.1～10mg/kg体重左右，更加优选0.1～5mg/kg体重左右，并且1天1～5次左右，优选1～3次左右通过静脉注射给药为好。其它的非口服给药以及口服给药时，也可以按照此标准给药。在症状特别严重时，也可以对应于其症状增加剂量。
本发明的抗体，可以单独或作为适当的药物组合物给药。用于上述给药的药物组合物，包含上述抗体或其盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。这样的组合物可以提供适合于经口或非口服给药的剂型。
也就是说，例如，作为口服给药的组合物包含固体的或液体的剂型，具体地可以举出片剂(包含糖衣片、薄膜衣药片)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂(包含软胶囊)、糖浆、乳剂、悬浮剂等。这样的组合物通过原本已知的方法制备，并含有在制剂领域中通常使用的载体、稀释剂或赋形剂。例如，作为片剂用的载体、赋形剂，可以使用如糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸镁等。
作为非口服给药的组合物，可以使用例如，注射剂、栓剂等，注射剂包括静脉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂、点滴注射剂等剂型。这样的注射剂按照原本已知的方法，例如，通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化于通常在注射剂中使用的无菌的水性或油性液体中来制备。作为注射用的水性液，可以使用例如，生理盐水、葡萄糖或含有其它的辅助药的等渗液，也可以与适当的溶解辅助剂，例如，醇(例如，乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂[例如聚山梨酸酯80(TM)、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等同时使用。作为油性液，可以使用例如，芝麻油、大豆油等，作为溶解辅助剂，可以同时使用苯甲酸苄酯、苯甲醇等。制备的注射液，通常填充在适当的安瓿中。用于直肠给药的栓剂，可以通过将上述抗体或其盐混合在通常的栓剂用基质中来制备。
上述的经口用或非经口用药物组合物，优选制备为适合于活性成分给药量的给药单元剂型。作为这样的给药单元剂型，可以举例为片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等，优选各个给药单元剂型通常含有5～500mg，特别是注射剂含有5～100mg，在其它的剂型中含有10～250mg的上述抗体。
另外，上述的各组合物还可以含有其它的活性成分，所述其它活性成分通过与上述抗体配合只要不产生不利的相互作用即可。
(3)含有本发明的抗体的诊断药本发明的抗体，由于可以识别肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体，因此可以用于被检液中的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的定量、特别是通过交错免疫测定法的定量等。应用本发明抗体的肿瘤迁移抑制素的定量法，可以按照WO00/24890号或WO01/75104号记载的方法实施。
因此，本发明的抗体可以测出伴随于肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的异常表达(过量表达、表达降低)的血糖异常、胰高血糖素分泌异常、尿生成异常。具体地，本发明的抗体可以作为伴随于人或哺乳动物(例如，大鼠、兔子、羊、猪、牛、猫、狗、猴子等)中的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的异常表达的，由血糖异常、胰高血糖素分泌异常、尿生成异常引起的肥胖、高血脂、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病、脂肪毒性、糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、尿频、夜尿症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍等的诊断药使用。
更加具体地，通过使用本发明的抗体定量肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的浓度，在测出肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的浓度减少时，可以诊断为例如，与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能不全相关连的疾病、或将来患病的可能性高。
另外，在测出肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的浓度增加时，可以诊断为例如，由肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的过量表达引起的疾病、或将来患病的可能性高。
作为与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能不全相关连的疾病，可以举出，例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性等。
作为由肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的过量表达引起的疾病，可以举出，例如，糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍等。在糖尿病中，包含胰岛素依赖型(I型)、胰岛素非依赖型(II型)糖尿病等。
(4)基因诊断药编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或与其相对的反义·聚核苷酸，通过作为探针使用，可以测出人或哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、兔子、鸡、羊、猪、牛、马、猫、狗、猴子等)中的编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或mRNA的异常(基因异常)，因此，作为该DNA或mRNA的损伤、突然变异或表达降低或者该DNA或mRNA的增加或表达过多等基因诊断药是有用的。
使用编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或与其相对的反义·聚核苷酸的上述基因诊断，例如，可以按照原本已知的RNA印迹杂交或PCR-SSCP法(基因组(Genomics)，第5卷，874～879页(1999年)、美国国家科学研究进展(Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States ofAmerica)，第86卷，2766～2770页(1989年))等进行实施。
具体地，编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或与其相对的反义·聚核苷酸，可以作为伴随于人或哺乳动物中的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的异常表达的由血糖异常、胰高血糖素分泌异常、尿生成异常引起的肥胖、高血脂、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病、脂肪毒性、糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、尿频、夜尿症、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍等的诊断药使用。
例如，通过RNA印迹杂交测出肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达降低时，可以诊断为例如，与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能不全相关连的疾病的可能性高、或将来患病的可能性高。
另外，通过RNA印迹杂交测出肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达过多时，可以诊断为例如，由肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的过量表达引起的疾病的可能性高、或将来患病的可能性高。
作为与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能不全相关连的疾病，可以举出，例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性等。
作为由肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的过量表达引起的疾病，可以举出，例如，糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍等。在糖尿病中，包含胰岛素依赖型(I型)、胰岛素非依赖型(II型)糖尿病等。
(5)含有反义DNA的药物编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的反义DNA，由于能够抑制肿瘤迁移抑制素的增血糖作用、促胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用，故作为降血糖药、胰高血糖素分泌抑制药、尿生成抑制药是有用的。
另外，编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的反义DNA，可以作为例如，糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药使用。在糖尿病中，包含胰岛素依赖型(I型)、胰岛素非依赖型(II型)糖尿病等。
上述反义DNA作为上述的预防·治疗药使用时，可以将该反义DNA与编码肿瘤迁移抑制素的DNA同样地进行制剂化。
这样得到的制剂低毒性，可以对人或哺乳动物(例如，大鼠、兔子、羊、猪、牛、猫、狗、猴子等)经口或非口服给药，另外，该反义DNA也可以原封不动地、或与吸收促进用的辅助剂一起，通过基因枪或水凝胶导管这样的导管来给药。
该反义DNA的给药量虽然根据给药对象、对象器官、症状、给药方法等有所不同，但在例如以糖尿病的治疗为目的，将反义DNA局部给药于器官(例如，肝脏、肺、心脏、肾脏等)时，对于成人(以体重60kg计)，每日为约0.1～100mg。
另外，含有编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的RNA的一部分和与其互补的RNA的双重链RNA(RNAi；RNA interference法)、含有编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的RNA一部分的核酶，与上述反义DNA同样，可以抑制编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的表达，从而可以抑制生物体中编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体、或编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的功能。
因此，该双重链RNA或核酶，由于能够抑制肿瘤迁移抑制素的增血糖作用、促胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用，故作为降血糖药、胰高血糖素分泌抑制药、尿生成抑制药是有用的。另外，该双重链RNA或核酶，可以作为糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药使用。在糖尿病中，包含胰岛素依赖型(I型)、胰岛素非依赖型(II型)糖尿病等。
双重链RNA，可以基于已知的方法(例如，Nature，411卷，494页，2001年)，以本发明的DNA序列为基础设计制备。
核酶，可以基于已知的方法(例如，TRENDS in Molecular Medicine，7卷，221页，2001年)，以肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA序列为基础设计制备。例如，可以通过在编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的RNA的一部分上，连结已知的核酶来制备。作为编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的RNA的一部分，可以举出接近于RNA上切断部位的部分(RNA断片)，所述的RNA上的切断部位是通过已知的核酶能够切断的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的RNA上的切断部位。
上述的双重链RNA或核酶作为上述的预防·治疗药使用时，可以与反义DNA同样地制剂化、给药。
(6)筛选方法本发明的筛选方法为(6-1)血糖调节药、胰高血糖素分泌调节药、尿生成调节药的筛选方法，其特征在于，使用(a)肿瘤迁移抑制素和(或)(b)肿瘤迁移抑制素受体(以下，也包括部分肽)，以及(6-1)血糖调节药、胰高血糖素分泌调节药、尿生成调节药的筛选方法，其特征在于，使用(a)含有编码肿瘤迁移抑制素DNA的DNA和(或)(b)含有编码肿瘤迁移抑制素受体DNA的DNA。
作为血糖调节药、胰高血糖素分泌调节药、尿生成调节药，可以举出(a)使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质，或(b)调节肿瘤迁移抑制素和(或)肿瘤迁移抑制素受体的表达的物质。
首先，对于使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法进行说明。
通过使用肿瘤迁移抑制素受体，或构筑重组型肿瘤迁移抑制素受体的表达系统，并通过运用使用了该表达系统的受体结合测定系统，可以筛选使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质。
这样的物质，包含通过肿瘤迁移抑制素受体具有细胞刺激活性的物质(即，肿瘤迁移抑制素受体激动剂)和不具有该细胞刺激活性的物质(即，肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂)等。所谓“使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化”，是包含阻碍肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合的情况和促进肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合的情况两种。
作为细胞刺激活性，可以举出，例如，促进或抑制花生四烯酸释放、乙酰胆碱释放、细胞内Ca2+释放、细胞内cAMP生成、细胞内cGMP生成、肌醇磷酸产生、细胞膜电位变化、细胞内蛋白质的磷酸化、c-fos的活性化、pH的降低等的活性，或者抑制细胞增殖活性、抑制趋化性活性、肿瘤增殖抑制活性、增血糖活性、促进胰高血糖素分泌活性等，其中，优选促进细胞内Ca2+释放的活性、抑制细胞增殖活性、抑制趋化性活性、肿瘤增殖抑制活性、增血糖活性、促进胰高血糖素分泌活性。
也就是说，本发明提供一种使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，进行(i)使肿瘤迁移抑制素接触肿瘤迁移抑制素受体的情况和(ii)使肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触肿瘤迁移抑制素受体的情况的比较。
在本发明的筛选方法中，在(i)使肿瘤迁移抑制素接触肿瘤迁移抑制素受体的情况和(ii)使肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触肿瘤迁移抑制素受体的情况中，测定、比较例如对于肿瘤迁移抑制素受体的肿瘤迁移抑制素的结合量、细胞刺激活性等。
本发明的筛选方法，具体的为(i)使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使标记的肿瘤迁移抑制素接触肿瘤迁移抑制素受体的情况，和使标记的肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触肿瘤迁移抑制素受体的情况中，测定、比较标记的肿瘤迁移抑制素对肿瘤迁移抑制素受体的结合量；(ii)使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使标记的肿瘤迁移抑制素接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞或该细胞的膜级分的情况，和使标记的肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞或该细胞的膜级分的情况中，测定、比较标记的肿瘤迁移抑制素对该细胞或该膜级分的结合量；(iii)使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使标记的肿瘤迁移抑制素接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体的情况，和使标记的肿瘤迁移抑制素以及试验化合物接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体的情况中，测定、比较标记的肿瘤迁移抑制素对肿瘤迁移抑制素受体的结合量；(iv)使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物(例如，肿瘤迁移抑制素、本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物)接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞的情况，和使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物以及试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞的情况中，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性；(v)使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选方法，其特征在于，在使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物(例如，肿瘤迁移抑制素、本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物)接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体的情况，和使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物以及试验化合物接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体的情况中，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性；(vi)肿瘤迁移抑制素受体激动剂的筛选方法，其特征在于，在使试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞时，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性；(vii)肿瘤迁移抑制素受体激动剂的筛选方法，其特征在于，在使试验化合物接触通过培养含有编码肿瘤迁移抑制素受体的DNA的转化体而在细胞膜上表达的肿瘤迁移抑制素受体时，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性。
在本发明的筛选方法中，作为配体，可以使用使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的化合物(例如，低分子合成化合物，优选低分子合成激动剂)或其盐来代替使用肿瘤迁移抑制素。该使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的化合物或其盐，可以通过例如作为配体使用肿瘤迁移抑制素来实施本发明的筛选方法而获得。
本发明的筛选方法的具体的说明如下。
首先，作为用于本发明的筛选方法的肿瘤迁移抑制素受体，只要是含有上述的肿瘤迁移抑制素受体的物质即可，人或温血动物的内脏器官的膜级分等是合适的。可是，由于特别是来自于人的内脏器官极难获得，作为用于筛选的物质，适合的是使用重组体大量表达的肿瘤迁移抑制素受体等。
在本发明的筛选方法中，使用含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞或该细胞膜级分等时，可以按照后面叙述的制备法进行。
使用含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞时，可以将该细胞用戊二醛、福尔马林等固定，固定方法可以按照原本已知的方法进行。
作为含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞，是指表达了肿瘤迁移抑制素受体的宿主细胞，作为该宿主细胞，可以举出上述的大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、酵母、昆虫细胞、动物细胞等。
作为膜级分，是指在细胞破碎后，用原本已知的方法得到的含有很多细胞膜的级分。作为细胞破碎方法，可以举出通过用Potter-Elvehjem型均化器压碎细胞的方法、由旋转搅拌机或Polytron(Kinematica社制)破碎、Frenchpress等一边加压，一边使细胞从细的喷嘴喷出来的破碎方法等。在细胞膜的级分中，可以主要使用分级离心分离法或密度梯度离心分离法等根据离心力的分级法。例如，将细胞破碎液在低速(500rpm～3000rpm)下短时间(通常，约1分钟～10分钟)离心，将上清液通常进一步在高速(15000rpm～30000rpm)下离心30分钟～2小时，将得到的沉淀作为膜级分。该膜级分中，含有很多表达了的肿瘤迁移抑制素受体以及来自细胞的磷脂质或膜蛋白质等的膜成份。
含有该肿瘤迁移抑制素受体的细胞或膜级分中的肿瘤迁移抑制素受体的量，优选每1细胞为103～108分子，105～107分子是很合适的。另外，表达量越多，每单位的膜级分的配体结合活性(比活性)就越高，不仅可以构筑高敏感性的筛选系统，而且在同一批可以测定大量的试料。
为了实施筛选使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的上述(i)～(iii)，可以使用适当的肿瘤迁移抑制素受体级分和标记的肿瘤迁移抑制素。作为肿瘤迁移抑制素受体级分，期望是天然型的肿瘤迁移抑制素受体级分、或与其具有同等活性的重组型肿瘤迁移抑制素受体级分。在此，所说的同等的活性，是指同等的配体结合活性。
作为标记的肿瘤迁移抑制素，可以使用标记的配体、标记的配体类似化合物等。例如，可以使用被[3H]、[125I][14C]、[35S]等标记的肿瘤迁移抑制素等。
具体地，进行使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选时，首先通过将含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞或细胞的膜级分悬浮于适合筛选的缓冲剂中制备受体标品。对于缓冲剂，只要不干扰肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合均可，包括pH为4～10(优选pH为6～8)的磷酸缓冲剂、三盐酸缓冲剂等。另外，以降低非特异性结合为目的时，也可以在缓冲剂中加入CHAPS、Tween-80TM(花王-Atlas社)、洋地黄皂甙、脱氧胆酸盐等表面活性剂。另外，以抑制由蛋白水解酶引起的肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的分解为目的时，也可以添加PMSF、亮抑蛋白酶肽、E-64(肽研究所制)、胃蛋白酶抑制素等蛋白水解酶抑制剂。在0.01～10ml的该肿瘤迁移抑制素受体溶液中，添加一定量(5000-500000cpm)的标记肿瘤迁移抑制素，同时使之与10-4～10-1μM的试验化合物共存。为了得知非特异性结合量(NSB)，还准备加入了大量过量的未标记的肿瘤迁移抑制素的反应管。反应在约0℃～约50℃，优选约4℃～约37℃进行约20分钟-24小时，优选约30分钟～约3小时。反应后，用玻璃纤维滤纸等过滤，用适量的同种缓冲剂洗涤后，用液体闪烁扫描计数器或γ-计数器计测在玻璃纤维滤纸上残存的放射活性。用没有拮抗物质时的数(B0)减去非特异性结合量(NSB)的数(B0-NSB)作为100％时，可以选择特异性结合量(B-NSB)为例如50％或50％以下的试验化合物作为具有拮抗阻碍能力的候补物质。
为了实施筛选使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的上述(i)～(vii)的方法，可以使用已知的方法或市售的测定用试剂盒，测定通过肿瘤迁移抑制素受体的细胞刺激活性。具体地，首先在多孔板等上培养含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞。在进行筛选时，事先用新鲜的培养基或对细胞不显示毒性的适当的缓冲剂交换，添加试验化合物等孵化一定时间后，提取细胞或回收上清液，将生成的产物按照各自方法定量。作为细胞刺激活性指标的物质(例如，Ca2+、花生四烯酸、cAMP等)的生成，由于细胞含有的分解酶而检定困难时，可以添加该分解酶的抑制剂而进行测定。另外，关于检测cAMP产生抑制等的活性，可以检出对于细胞的产生抑制作用，所述细胞是由毛喉素等增大了细胞基础产生量的细胞。
在为了测定细胞刺激活性而进行的筛选中，需要适当的表达了肿瘤迁移抑制素受体的细胞。作为表达了本发明的肿瘤迁移抑制素受体的细胞，优选是上述的重组型肿瘤迁移抑制素受体表达细胞株等。
作为试验化合物，可以举出，例如肽、蛋白、非肽性化合物、合成化合物、发酵生产物、细胞提取液、植物提取液、动物组织提取液、血浆等，这些化合物既可以是新型化合物，也可以是已知的化合物。
试验化合物可以形成盐，作为试验化合物的盐，可以使用与生理学上允许的酸(例如，无机酸等)或碱(例如，有机酸等)形成的盐，但尤其优选生理学上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以使用例如与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)形成的盐、或与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乙二酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
另外，作为试验化合物，优选使用根据肿瘤迁移抑制素受体活性部位的原子坐标以及配体结合袋(ligand-binding pocket)的位置，设计为在配体结合袋上结合的化合物。肿瘤迁移抑制素受体活性部位的原子坐标以及配体结合袋的位置的测定，可以使用已知的方法或基于此的方法进行。
使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化的物质的筛选用试剂盒，是含有肿瘤迁移抑制素受体、含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞或该细胞的膜级分、和(或)含有肿瘤迁移抑制素的物质。
作为本发明的筛选用试剂盒的例子。可以举出下面的物质。
1.筛选用试剂(1)测定用缓冲液及洗涤洗涤用缓冲剂在Hanks’Balanced Salt Solution(Gibco社制)中，加入了0.05％的牛血清白蛋白(Sigma社制)的物质。
用孔径0.45μm的滤纸过滤灭菌，在4℃保存，或者可以在使用时配制。
(2)肿瘤迁移抑制素受体标准品(標品)将表达肿瘤迁移抑制素受体的CHO细胞，在12孔板上以5×105个/孔传代，在37℃、5％CO2、95％空气中培养2天。
(3)标记配体用[3H]、[125I]、[14C]、[35S]等标记的肿瘤迁移抑制素将溶解于适当的溶剂或缓冲液中的物质在4℃或-20℃保存，使用时用测定用缓冲液稀释为1μM。
(4)配体标准液用含有0.1％的牛血清白蛋白(Sigma社制)的PBS将肿瘤迁移抑制素溶解成为1mM，在-20℃保存。
2.测定法(1)将在12孔组织培养用板上培养的表达了肿瘤迁移抑制素受体的细胞，用测定用缓冲液1ml洗涤2次后，在各孔中加入490μl的测定用缓冲液。
(2)加入5μl的10-3～10-10M的试验化合物后，加入5μl标记的肿瘤迁移抑制素，在室温反应1小时。为了知道非特异性结合量，加入5μl的10-3M的配体代替试验化合物。
(3)除去反应液，用1ml的洗涤用缓冲液洗涤3次。将结合在细胞中的标记肿瘤迁移抑制素用0.2N NaOH-1％SDS溶解，与4ml的液体闪烁剂A(和光纯药制)混合。
(4)使用液体闪烁扫描计数器(Beckmann社制)测定放射活性，用下面的式子求出最大结合百分比(Percent Maximum Binding)(PMB)。
PMB＝[(B-NSB)/(B0-NSB)]×100PMB最大结合百分比B加入样品时的值NSBNon-specific Binding(非特异性结合量)B0最大结合量使用本发明的筛选方法或筛选用试剂盒所得到的物质，是使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合发生变化(阻碍或促进结合)的物质，具体地，是通过肿瘤迁移抑制素受体具有细胞刺激活性的物质(所谓的肿瘤迁移抑制素受体激动剂)或不具有该刺激活性的化合物(所谓的肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂)。
该物质为从上述的试验化合物中选择的化合物或其盐，这些化合物既可以是新型化合物，也可以是已知的化合物。
肿瘤迁移抑制素受体激动剂或拮抗剂的具体的评价方法可以按照下面的(1)或(2)进行。
(1)进行上述(i)～(iii)筛选方法所示的结合测定，得到使肿瘤迁移抑制素和肿瘤迁移抑制素受体的结合性变化(特别是阻碍结合)的物质后，测定该物质是否具有上述的通过肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性。具有细胞刺激活性的物质为肿瘤迁移抑制素受体激动剂，不具有该活性的物质为肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂。
(2)(a)使试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞，测定通过上述肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性。具有细胞刺激活性的物质是肿瘤迁移抑制素受体激动剂。
(b)使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物(例如，肿瘤迁移抑制素等)接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞时，和使活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物以及试验化合物接触含有肿瘤迁移抑制素受体的细胞时，测定、比较由肿瘤迁移抑制素受体介导的细胞刺激活性。由活化肿瘤迁移抑制素受体的化合物使得细胞刺激活性降低的物质为肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂。
作为指标的细胞刺激活性，优选例如，细胞内Ca2+释放促进活性、阻碍细胞增殖活性、阻碍趋化性活性、肿瘤增殖抑制活性、增血糖活性、促进胰高血糖素分泌活性。
作为肿瘤迁移抑制素受体激动剂，可以使用例如，上述的本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐的前药等。
肿瘤迁移抑制素受体激动剂由于具有与肿瘤迁移抑制素所具有的生理活性同样的作用，因此，作为与肿瘤迁移抑制素同样的安全并且低毒性的药物是有用的。
相反，肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂由于能够抑制肿瘤迁移抑制素所具有的生理活性，因此，作为抑制肿瘤迁移抑制素活性的安全并且低毒性的药物是有用的。
因此，肿瘤迁移抑制素受体激动剂作为例如，增血糖药、促胰高血糖素分泌药、尿生成促进药是有用的。另外，肿瘤迁移抑制素受体激动剂作为例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药是有用的。
另一方面，肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂作为降血糖药、胰高血糖素分泌抑制药、尿生成抑制药是有用的。另外，肿瘤迁移抑制素受体拮抗剂可以作为例如，糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药使用。
另外，也可以同样地使用由使用上述的筛选方法或筛选用试剂盒得到的物质衍生的物质。
使用上述的筛选方法或筛选用试剂盒得到的物质可以形成盐，例如，可以使用与生理学上允许的酸(例如，无机酸、有机酸)或碱(例如，碱金属等)形成的盐，尤其是优选在生理学上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以使用例如与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)形成的盐、或与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乙二酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
将使用本发明的筛选方法得到的物质作为上述的治疗·预防药使用时，可以按照常规手段实施。例如，与上述的含有肿瘤迁移抑制素的药物组合物同样，可以成为片剂、胶囊剂、酏剂、微胶囊剂、无菌性溶液、悬浮剂液等。
由于这样得到得制剂安全并且低毒性，可以向例如，人和温血动物(例如，小鼠、大鼠、兔子、羊、猪、牛、马、鸡、猫、狗、猴子、黑猩猩等)给药。
该物质的给药量，虽然根据其作用、对象疾病、给药对象、给药方法等有所差异，例如，在口服给药肿瘤迁移抑制素受体激动剂时，一般地，对于成人(以体重60kg计)，每日给药该化合物约0.1～100mg，优选约1.0～50mg，更加优选约1.0～20mg。在非口服给药时，该物质的1次给药量虽然也根据给药对象、对象疾病等有所差异，例如，以注射剂的形态向通常成人(以体重60kg计)给予肿瘤迁移抑制素受体激动剂时，以每日约0.01～30mg左右，优选约0.1～20mg左右，更加优选约0.1～10mg左右通过静脉注射给药为好。其它的动物时，也可以按60kg换算的量给药。
接着，对调节肿瘤迁移抑制素和(或)肿瘤迁移抑制素受体表达的物质的筛选方法进行说明。
本发明的筛选方法，具体地，(1)(i)促进或抑制肿瘤迁移抑制素的表达的物质的筛选方法，其特征在于，在试验化合物存在或非存在下，培养能够表达肿瘤迁移抑制素的细胞或组织时，测定、比较各自的肿瘤迁移抑制素的表达量或编码肿瘤迁移抑制素的mRNA量。
(2)(i)促进或抑制肿瘤迁移抑制素受体的表达的物质的筛选方法，其特征在于，在试验化合物存在或非存在下，培养能够表达肿瘤迁移抑制素受体的细胞或组织时，测定、比较各自的肿瘤迁移抑制素受体的表达量或编码肿瘤迁移抑制素的mRNA量。
作为能够表达肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的细胞或组织，可以使用人或温血动物(例如，豚鼠、大鼠、小鼠、鸡、兔子、猪、羊、牛、猴子等)的细胞(例如，神经细胞、内分泌细胞、神经内分泌细胞、神经胶质细胞、胰脏β细胞、骨髓细胞、肝细胞、脾细胞、肾小球膜细胞、表皮细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、纤维细胞、肌细胞、脂肪细胞、免疫细胞(例如，巨嗜细胞、T细胞、B细胞、天然杀伤细胞、肥大细胞、嗜中性白细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞、单核细胞、树突细胞)、巨核细胞、滑膜细胞、软骨细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、乳腺细胞、或者间质细胞、或这些细胞的前体细胞、干细胞或癌细胞等)、或者存在有这些细胞的所谓的组织、例如，脑、脑的各部位(例如，嗅球、扁桃核、大脑基底球、海马、丘脑、下丘脑、大脑皮质、延髓、小脑)、脊髓、下垂体、胃、胰脏、肾脏、肝脏、生殖腺、甲状腺、胆囊、骨髓、肾上腺、皮肤、肌肉、肺、消化道(例如，大肠、小肠)、血管、心脏、胸腺、脾脏、唾液腺、外周血、前列腺、睾丸(精囊)、卵巢、胎盘、子宫、骨、软骨、关节、骨骼肌等。此时，可以使用细胞株、初代培养系。另外，也可以使用被含有编码上述肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA的重组载体转化的转化体。
可表达肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的细胞的培养方法，与上述的转化体的培养法是相同的。
作为试验化合物，除了上述的试验化合物外，可以使用DNA文库等。
肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达量，可以按照使用抗体等免疫化学方法等的已知方法测定，可以使用RNA印迹杂交法、RT-PCR或TaqMan PCR法，按照已知的方法，测定编码肿瘤迁移抑制素的mRNA。
通过RNA印迹杂交法进行mRNA表达量的比较，可以按照已知的方法或基于它们的方法，例如，分子克隆(Molecular Cloning)2nd(J.Sambrook et al.，Cold Spring Harbor Lab.Press，1989)记载的方法等进行。
具体地，编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的mRNA的量的测定，按照已知的方法，使从细胞中提取的RNA与编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或它的一部分或本发明的反义·聚核苷酸接触，通过测定与编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或它的一部分或本发明的反义·聚核苷酸结合的mRNA的量进行测定。将编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或它的一部分或本发明的反义·聚核苷酸通过用例如，放射性同位素、色素等标记，可以容易地测定结合在编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或它的一部分或本发明的反义·聚核苷酸上的mRNA的量。作为放射性同位素，可以使用例如32P、3H等，作为色素，可以使用例如荧光素、FAM(PE Biosystems社制)、JOE(PE Biosystems社制)、TAMRA(PE Biosystems社制)、ROX(PE Biosystems社制)、Cy5(Amersham社制)、Cy3(Amersham社制)等荧光色素。
另外，mRNA的量，可以通过下述方法进行将从细胞提取的RNA通过逆转录酶变换为cDNA后，通过将编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA或它的一部分或本发明的反义·聚核苷酸作为引物使用的PCR，测定被扩大的cDNA的量。
这样，可以将使编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的mRNA量增加的试验化合物，作为具有下述活性的物质选择，所述活性是促进肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的活性，另外，可以将编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的mRNA量减少的试验化合物，作为具有下述活性的物质选择，所述活性是抑制肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的活性。
另外，本发明(ii)提供了促进或抑制该启动子活性的物质的筛选方法，其特征在于，在试验化合物存在或非存在下，培养用重组DNA转化的转化体时，测定、比较各自的报道活性，所述重组DNA是在编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的基因的启动子区域或增强子区域的下游连结了报道基因的重组DNA。
作为报道基因，可以使用例如，lacZ(β-半乳糖苷酶基因)、氯霉素乙酰基转移酶(CAT)、荧光素酶、成长因子、β-葡萄糖醛酸酶、碱性磷酸酶、绿色荧光蛋白(GFP)、β-乳胺酶等。
通过使用已知的方法测定报道基因产物(例如，mRNA、蛋白质)的量，可以将使报道基因产物的量增加的试验化合物，作为具有控制(特别是促进)本发明的肽的启动子或增强子活性的化合物，即具有促进肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的活性的物质选择。反之，可以将使报道基因产物的量减少的试验化合物，作为具有控制(特别是抑制)本发明的肽的启动子或增强子的活性的化合物、即，具有抑制肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的活性的物质选择。
作为试验化合物，可以使用与上述同样的物质。
转化体的培养，可以与上述的转化体同样地进行。
报道基因的载体构建或测定法可以按照已知的技术进行(例如，Molecular Biotechnology 13，29-43，1999)。
具有促进肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达活性的物质，由于具有促进肿瘤迁移抑制素所具有的生理活性的作用，因此，作为与肿瘤迁移抑制素同样的安全且低毒性的药物是有用的。
相反，具有抑制肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达活性的物质，由于具有抑制肿瘤迁移抑制素所具有的生理活性的作用，因此，作为抑制肿瘤迁移抑制素的安全且低毒性的药物是有用的。
因此，促进肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的物质，作为例如，增血糖药、促胰高血糖素分泌药、尿生成促进药是有用的。另外，促进肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的物质，作为例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药是有用的。
另一方面，抑制肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的物质，作为降血糖药、胰高血糖素分泌抑制药、尿生成抑制药是有用的。另外，抑制肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达的物质，可以作为例如，糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少症、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药使用。
使用本发明的筛选方法得到的物质，是选自例如，肽、蛋白、非肽性化合物、合成化合物、发酵生产物、细胞提取液、植物提取液、动物组织提取液、血浆等中的化合物。作为该化合物的盐，可以使用与上述的肿瘤迁移抑制素的盐同样的物质。
另外，也可以同样地使用由使用上述的筛选方法或筛选用试剂盒得到的物质衍生的物质。
将使用本发明的筛选方法得到的物质作为上述的治疗·预防药使用时，可以按照常规的手段实施。例如，与上述的含有肿瘤迁移抑制素的药物组合物同样，可以成为片剂、胶囊剂、酏剂、微胶囊剂、无菌性溶液、悬浮剂液等。
由于这样得到得制剂安全并且低毒性，可以对例如，人和温血动物(例如，小鼠、大鼠、兔子、羊、猪、牛、马、鸡、猫、狗、猴子、黑猩猩等)给药。
该物质的给药量，虽然根据其作用、对象疾病、给药对象、给药方法等有所差异，例如，在口服给药促进肿瘤迁移抑制素的表达的物质时，一般地，对于成人(以体重60kg计)，每日给予该物质约0.1～100mg，优选约1.0～50mg，更加优选约1.0～20mg。在非口服给药时，该化合物的1次给药量虽然也根据给药对象、对象疾病等有所差异，例如，以注射剂的形态对通常成人(以体重60kg计)给予促进肿瘤迁移抑制素表达的物质时，以每日约0.01～30mg左右，优选约0.1～20mg左右，更加优选约0.1～10mg左右通过静脉注射给药为好。其它的动物时，也可以按60kg换算的量给药。
(7)DNA转基因动物本发明提供具有编码外源性肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA(以下，简记为本发明外源性DNA)或者其变异DNA(有时简记为本发明外源性变异DNA)的非人哺乳动物。
即，本发明提供了(i)具有本发明外源性DNA或其变异DNA的非人哺乳动物；(ii)第(i)项中记载的动物，其中非人哺乳动物为啮齿动物；(iii)第(ii)项中记载的动物，其中啮齿动物为小鼠或大鼠；以及(iv)含有本发明外源性DNA或其变异DNA，并且在哺乳动物中能够表达的重组载体。
具有本发明外源性DNA或其变异DNA的非人哺乳动物(以下，简记为本发明的DNA转基因动物)，对于含有未受精卵、受精卵、精子及其原始细胞的生殖细胞(胚芽细胞)等，优选在非人哺乳动物表达的胚胎发生的阶段(更加优选为单细胞或受精卵细胞的阶段并且一般是在8细胞期以前)，通过由磷酸钙法、电脉冲法、质脂转染法、凝聚法、微注射法、基因枪法、DEAE-葡聚糖法等，将作为目的的DNA转染而产生。另外，通过该DNA转染方法，将作为目的的本发明外源性DNA转染到体细胞、生物体的内脏器官、组织细胞等，可以利用于细胞培养、组织培养等，另外，还可以将这些细胞与上述的生殖细胞通过由原本已知的细胞融合法使之受精，从而产生本发明的DNA转基因动物。
作为非人哺乳动物，可以使用例如，牛、猪、羊、山羊、兔子、狗、猫、豚鼠、仓鼠、小鼠、大鼠等。其中，从作成病体动物模型系的方面看，优选个体发育以及生物周期比较短、并且繁殖容易的啮齿动物，尤其是小鼠(例如，作为纯种的C57BL/6系统、DBA2系统等，作为杂交系的B6C3F1系统、BDF1系统、B6D2F1系统、BALB/c系统、ICR系统等)或大鼠(例如，Wistar，SD等)等。
作为在哺乳动物中能够表达的重组载体中的“哺乳动物”，在上述的非人哺乳动物以外，还可以举出人等。
本发明外源性DNA，不是指非人哺乳动物本来所具有的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体(以下，简记为本发明的DNA)，而是指已经从哺乳动物中分离·提取的本发明的DNA。
作为本发明的变异DNA，是原本的本发明DNA的碱基序列中产生变异(例如，突然变异等)的变异体，具体地，可以使用发生了碱基附加、缺损、与其它碱基发生取代等的DNA等，另外，也包括异常DNA。
作为该异常DNA，是指表达异常的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA，例如，可以使用表达抑制正常肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体功能的肽的DNA等。
本发明外源性DNA，可以是来源于与作为对象的动物同种或异种的任一种哺乳动物的DNA。在向对象动物转染本发明的DNA时，将该DNA作为结合在启动子下游的DNA构建体使用，一般是有利的，其中所述启动子是能够用动物细胞表达的启动子。例如，在转染本发明的人DNA时，在能够表达来自于各种哺乳动物(例如，兔子、狗、猫、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠等)的DNA的各种启动子的下游，其中所述哺乳动物具有与人DNA高度同源性的本发明DNA，通过将结合了本发明的人DNA的DNA构建体(例如，载体等)对对象哺乳动物的受精卵，例如，大鼠受精卵进行微注射，可以产生高度表达本发明的DNA的DNA转染哺乳动物。
作为肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达载体，可以使用来源于大肠杆菌的质粒、来自枯草芽孢杆菌的质粒、来自酵母的质粒、λ噬菌体等的噬菌体、莫洛尼白血病病毒等的逆病毒、痘苗病毒或杆状病毒等的动物病毒等。其中，优选使用来源于大肠杆菌的质粒、来源于枯草芽孢杆菌的质粒、来源于酵母的质粒等。
作为进行上述DNA表达调节的启动子，可以使用例如，来源于病毒(例如，类人猿病毒、巨细胞病毒、莫洛尼白血病病毒、JC病毒、乳癌病毒、骨髓灰质炎病毒等)的DNA的启动子、来源于各种哺乳动物(人、兔子、狗、猫、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠等)的启动子，例如白蛋白、胰岛素II、ウロプラキン(uroplakin)II、弹性蛋白酶、红细胞生成素、内皮素、肌肉肌酸激酶、神经胶质纤维性酸性蛋白质、谷光甘肽S-转移酶、来自血小板的成长因子β、角蛋白K1、K10以及K14、胶原I型以及II型、环状AMP依赖蛋白质激酶βI亚单位、抗肌萎缩蛋白、酒石酸抵抗性碱性磷酸酶、心房钠利尿性因子、内皮感受器酪氨酸激酶(一般简称为Tie2)、钠钾腺苷三磷酸化酶(Na、K-ATPase)、神经丝轻链、金属硫蛋白I以及IIA、金属蛋白酶1组织抑制剂、MHC类I抗原(H-2L)、H-ras、肾素、多巴胺β-羟基酶、甲状腺过氧化物酶(TPO)、肽链延长因子1α(EF-1α)、β肌动蛋白、α以及β肌球蛋白重链、肌球蛋白轻链1以及2、髓磷脂基础蛋白质、甲状球蛋白、Thy-1、免疫球蛋白、H链可变部分(VNP)、血清淀粉样P组分、肌红蛋白、肌钙蛋白C、平滑肌α肌动蛋白、前脑啡肽原A、加压素等启动子等。其中，能够在全身高表达的巨细胞病毒启动子、人肽链延长因子1α(EF-1α)的启动子、人以及鸡β肌动蛋白启动子等更加合适。
上述载体，优选具有在DNA转染哺乳动物中终结作为目的的信使RNA转录的序列(一般称为终止子)，例如，可以使用来自病毒以及来自各种哺乳动物的各DNA序列，优选使用类人猿病毒SV40终止子等。
另外，以进一步使作为目的的外源性DNA高表达，也可以按照目的将各DNA的剪接信号、增强子区域、真核DNA的内含子的一部分等连结在启动子区域的5’上游、启动子区域和翻译区域之间或翻译区域的3’下游。
正常的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的翻译区域，可以将来源于人或者各种哺乳动物(例如，兔子、狗、猫、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠等)的来自肝脏、肾脏、甲状腺细胞、成纤维细胞DNA以及由市售的各种基因组DNA文库作为基因组DNA的全部或部分，或者按照已知的方法将来自肝脏、肾脏、甲状腺细胞、成纤维细胞的RNA所制备的互补DNA作为原料而得到。另外，外源性的异常DNA，可以将由上述的细胞或组织得到的正常的肽的翻译区域，通过点诱变法制备变异的翻译区域。
该翻译区域，作为在转基因动物中能够表达的DNA构建体，可以通过连结于上述启动子的下游以及根据需要连接于转录终结部位的上游的通常的DNA工程学技术制备。
在受精卵细胞阶段，本发明外源性DNA的转染，需要确保存在于对象哺乳动物的全部生殖细胞以及体细胞中。在DNA转染后产生的动物生殖细胞中存在本发明外源性DNA，是指在产生动物的全部后代的全部生殖细胞以及体细胞中保持本发明外源性DNA。继承了本发明外源性DNA的该种动物的后代，在其全部生殖细胞以及体细胞中具有本发明外源性DNA。
对于转染了本发明的外源性正常DNA的非人哺乳动物，确认了通过交配稳定地保持外源性DNA，作为该DNA持有动物，可以在通常的饲养环境继代饲养。
在受精卵细胞阶段，本发明外源性DNA的转染，需确保在对象哺乳动物全部生殖细胞以及体细胞中过量地存在。在DNA转染后产生的动物的生殖细胞中，本发明外源性DNA过量地存在是指产生的动物的全部后代在其全部生殖细胞以及体细胞中具有过量的本发明外源性DNA。
可以得到在相同染色体的两者中均具有导入DNA的纯合体动物，通过此雌雄动物交配，所有的后代具有过量的该DNA，从而能够繁殖继代。
具有本发明的正常DNA的非人哺乳动物，高度表达本发明的正常DNA，通过促进内源性正常DNA的功能，最终有肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体功能亢进症发病的情况，可以作为其病态模型动物利用。例如，使用本发明的正常DNA转基因动物，可以进行肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能亢进症、或与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体相关的疾病的病态机制的阐明以及这些疾病的治疗方法的研究。
另外，转染了本发明的外源性正常DNA的哺乳动物，由于具有释放的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的增加症状，也可利用于对肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体相关的疾病的治疗药的筛选试验。
另一方面，对于具有本发明的外源性异常DNA的非人哺乳动物，确认了通过交配稳定地保持外源性DNA，作为携带该DNA的动物，可以在通常的饲养环境传代。另外，可以将作为目的的外来DNA重组到上述质粒作为原料使用。具有启动子的DNA构建体，可以按照通常的DNA工程学技术制备。在受精卵细胞阶段，本发明的异常DNA的转染，需确保存在于对象哺乳动物全部生殖细胞以及体细胞。在DNA转染后产生的动物的生殖细胞中，存在本发明的异常DNA，是指产生的动物的全部后代在其全部生殖细胞以及体细胞中具有本发明的异常DNA。继承了本发明外源性DNA的该种的动物的后代，在其全部生殖细胞以及体细胞中具有本发明的异常DNA。可得到在相同染色体的两者中均具有导入DNA的纯合体动物，通过此雌雄动物交配，所有的后代具有该DNA，从而能够繁殖继代。
具有本发明的异常DNA的非人哺乳动物，高度表达本发明的异常DNA，通过阻碍内源性的正常DNA的功能，最终有成为肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能失活型不适应症(機能不活性型不応症)的情况，可以作为该病态模型动物利用。例如，使用本发明的异常DNA转基因动物，可以进行本发明肽功能失活型不适应症的病态机制的阐明以及该疾病的治疗方法的研究。
另外，作为具体的利用可能性，本发明的异常DNA高表达动物成为阐明，在アオエリン(AEORIN)或肿瘤迁移抑制素受体的功能失活型不适应症中，异常肿瘤迁移抑制素或异常肿瘤迁移抑制素受体对正常肿瘤迁移抑制素或正常肿瘤迁移抑制素受体的功能抑制(显性阴性作用)的模型。
另外，转染了本发明的外源性异常DNA的哺乳动物，由于具有释放的本发明的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体增加的症状，也可以利用于对肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能失活型不适应症(例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性)的治疗药的筛选试验。
另外，作为上述2种的本发明的DNA转基因动物的其它的利用可能性，可以认为有例如(1)作为组织培养的细胞来源使用；(2)通过直接分析本发明的DNA转基因动物的组织中的DNA或RNA、或通过分析由DNA表达的肽组织，对由肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的特异的表达或与活化的肽关联性的分析；(3)按照标准组织培养技术培养具有DNA组织的细胞，使用这些，对一般培养困难的组织的细胞功能的研究；(4)通过使用上述(1)中记载的细胞，进行提高细胞的功能的药剂的筛选；以及(5)分离纯化本发明的变异肽以及制备其抗体等。
另外，使用本发明的DNA转基因动物，可以研究与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体相关的疾病的临床症状，其中所述疾病包含肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能失活型不适应症等，另外，在与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体相关的疾病模型的各内脏器官中，可以得到更加详细的病理学观察结果，开发新的治疗方法，另外，可以对由该疾病引起的继发疾病的研究以及治疗作出贡献。
另外，从本发明的DNA转基因动物中取出各种内脏器官，细切后，通过胰蛋白酶等蛋白质分解酶，得到游离的DNA转染细胞，可以进行其培养或其培养细胞的系统化。另外，可以进行肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的产生细胞的特定化，研究与凋亡、分化或增殖的关联性，或者研究其中的信号传导机理、其异常等，以成为阐明肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体及其作用的有效研究材料。
另外，使用本发明的DNA转基因动物，为了进行与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体相关的疾病的治疗药的开发，其中所述疾病包含肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的功能失活型不适应症等，使用上述检查法以及定量法，可以提供有效并且迅速的该疾病治疗要的筛选方法。另外，使用本发明的DNA转基因动物或本发明外源性DNA表达载体，可以研究、开发与肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体关联的疾病的DNA治疗法。
(8)敲除动物本发明提供携带失活的编码肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的DNA(以下，简记为本发明的DNA)的非人哺乳动物胚胎干细胞以及本发明DNA表达缺陷非人哺乳动物。
即、本发明提供了(i)本发明的DNA失活的非人哺乳动物胚胎干细胞；(ii)第(i)项中记载的胚胎干细胞，其中，该DNA由于导入报道基因(例如，来自大肠杆菌的β-半乳糖苷酶基因)而失活；(iii)第(i)项中记载的胚胎干细胞，该胚胎干细胞对于新霉素具有抗性；(iv)第(i)项中记载的胚胎干细胞，其中，非人哺乳动物为啮齿动物；(v)第(iv)项中记载的胚胎干细胞，其中，啮齿动物为小鼠；(vi)本发明的DNA表达缺陷的非人哺乳动物，其中所述DNA失活；(vii)第(vi)项中记载的非人哺乳动物，其中，该DNA由于导入报道基因(例如，来自大肠杆菌的β-半乳糖苷酶基因)而失活，该报道基因能够在本发明DNA的启动子的控制下表达；(viii)第(vi)项中记载的非人哺乳动物，其中，非人哺乳动物为啮齿动物；(ix)第(viii)项中记载的非人哺乳动物，其中，啮齿动物为小鼠；以及(x)增强或抑制本发明DNA的启动子活性的化合物或其盐的筛选方法，其特征在于，向第(vii)项记载的动物给予试验化合物，检出报道基因的表达其中本发明的DNA失活的非人哺乳动物胚胎干细胞，是指通过在具有该非人哺乳动物的本发明的DNA中人为地加入变异，抑制DNA的表达能力，或者通过使该DNA编码的本发明肽的活性基本丧失，DNA基本不具有本发明的肽的表达能力(以下，有时称为本发明的敲除DNA)的非人哺乳动物的胚胎干细胞(以下，简记为ES细胞)。
作为非人哺乳动物，可以使用与上述同样的动物。
作为人为地在本发明的DNA中加入变异的方法，可以通过例如，按照基因工程学的技术将该DNA序列的一部分或全部削除，插入或取代为其它的DNA而进行。可以通过这些变异，例如，通过密码读取范围的偏离、或破坏启动子或外显子的功能来制备本发明的敲除DNA。
作为本发明的DNA失活的非人哺乳动物胚胎干细胞(以下，简记为本发明的DNA不活性化ES细胞或本发明的敲除ES细胞)的具体例，例如，分离具有作为目的的非人哺乳动物的本发明的DNA，通过在其外显子部分插入以新霉素抗性基因、潮霉素抗性基因为代表的药剂抗性基因，或者插入以lacZ(β-半乳糖苷酶基因)、cat(氯霉素乙酰转移酶基因)为代表的报道基因等，破坏外显子的功能；或者通过在外显子之间的内含子部分插入使基因的转录终结的DNA序列(例如，polyA付加信号等)，而不能合成完全的信使RNA，结果破坏基因，而构筑具有DNA序列的DNA链(以下，简记为目标载体)；将这样构筑的具有DNA序列的DNA链，通过例如相同重组法导入到该动物的染色体中，对得到的ES细胞，通过将本发明DNA上或其附近DNA序列作为探针DNA的杂交分析或将目标载体上的DNA序列和在制备目标载体中使用的本发明DNA以外的附近区域的DNA序列作为引物的PCR法分析，可以区分本发明的敲除ES细胞。
另外，作为通过同源重组法等使本发明DNA灭活的母体ES细胞，例如，可以使用如上所述的已经被建立的细胞，还可以使用基于已知的Evans和Kaufma的方法新建立的细胞。例如，当为小鼠的ES细胞时，现在，一般使用129系的ES细胞，但是由于免疫学的背景还不是很清楚，为了得到代替它的纯系并且免疫学上遗传背景明确的ES细胞，例如可以优选使用C57BL/6小鼠或BDF1小鼠(C57BL/6和DBA/2的F1)而建立的细胞等，其中所述BDF1小鼠是通过与DBA/2杂交而改善了C57BL/6较少的可获得卵数。由于BDF1小鼠具有可获得卵数多，并且卵很坚固的优点，此外还具有C57BL/6小鼠的背景，因此，使用它得到的ES细胞在制备病态模型小鼠时，由于与C57BL/6小鼠回交，从而可以将其遗传背景更换为C57BL/6小鼠，从这点上能够有利地使用。
另外，建立ES细胞时，虽然一般使用受精后3.5天的胚细胞，但是除此以外，可以通过收集在8细胞期的胚胎，培养至胚细胞后使用，可以有效地取得大量的初期胚胎。
另外，虽然使用雌雄任何一种ES细胞均可，通常雄的ES细胞对产生生殖细胞系嵌合体是更加合适的。另外，为了削减烦杂的培养时间，优选尽可能早地进行雌雄的判别。
作为ES细胞的雌雄判定方法，其中的1例可以举出，例如，通过PCR法放大、检出Y染色体上的性决定区域的基因的方法。相对于以前进行核型分析需要的约106个细胞数，使用这种方法，由于只需要1个集落左右的ES细胞数(约50个)即可，所以可以通过雌雄的判别进行在培养初期ES细胞中的第一次选择，由于在早期可以选定雄细胞，可以大幅削减培养初期的时间。
另外，作为第二次选择，例如，可以通过G-显带法进行染色体数的确认等。得到的ES细胞的染色体数虽然希望是正常数的100％，但在建立时有物理操作等方面的困难的情况时，优选在敲除ES细胞的基因后，对正常细胞(例如，在小鼠中染色体数为2n＝40的细胞)再次进行克隆化。
这样得到的胚胎干细胞株通常其增殖性非常好，但是由于容易丧失个体发育能力，必须非常小心地进行传代培养。例如，在STO成纤维细胞这样适当的饲养细胞上，在LIF(1～10000U/ml)存在下，在约37℃于二氧化碳培养器(优选5％二氧化碳、95％空气或5％氧气、5％二氧化碳、90％空气)中培养等的方法进行培养，传代时，例如可通过采取胰蛋白酶/EDTA溶液(通常0.001～0.5％胰蛋白酶/0.1～5mM EDTA，优选约0.1％胰蛋白酶/1mMEDTA)处理进行单细胞化，在重新准备的饲养细胞上播种的方法等。这样的传代，通常每1～3天进行一次，并在此时进行细胞的观察，优选发现形态异常的细胞时放弃其培养细胞。
在适当的条件下，ES细胞通过直至高密度的单层培养，或直至形成细胞聚集体的悬浮培养，可以分化为颅顶肌(pariental muscle)、内脏肌、心肌等各种类型的细胞〔M.J.Evans以及M.H.Kaufman，自然(Nature)第292卷、154页、1981年；G.R.Martin美国国家科学学会会志(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)第78卷，7634页，1981年；T.C.Doetschman等，胚胎学与实验形态学杂志(Journal ofEmbryology and Experimental Morphology)，第87卷，27页，1985年〕，使本发明的ES细胞分化而得到的本发明的DNA表达缺陷细胞，对在活体外的本发明肽或本发明受体蛋白质的细胞生物学的研究是有用的。
本发明DNA表达缺陷的非人哺乳动物，通过用已知的方法测定该动物的mRNA量，间接的比较其表达量，从而可以与正常动物区别。
作为该非人哺乳动物，可以使用与上述同样的动物。
本发明DNA表达缺陷的非人哺乳动物，例如将如前述所制备的目标载体导入到大鼠胚胎干细胞或大鼠卵细胞中，导入的目标载体的本发明DNA通过被灭活的DNA序列基因同源重组，通过与大鼠胚胎干细胞或大鼠卵细胞的染色体上的本发明DNA进行更换同源重组，可以敲除本发明的DNA。
敲除本发明DNA的细胞，可通过将本发明DNA上或其附近DNA序列作为探针的DNA杂交分析、或者将目标载体上的DNA序列和在目标载体上使用的来源于大鼠的本发明DNA以外的附近区域的DNA序列作为引物的PCR法的分析进行判定。使用非人哺乳动物胚胎干细胞时，通过基因同源重组，克隆本发明DNA被灭活的细胞株，将其细胞在适当的时期，例如，向8细胞期的非人哺乳动物胚或胚细胞中注入，将制备的嵌合体胚胎移植到假妊娠的该非人哺乳动物的子宫中。产生的动物为由具有正常的本发明DNA基因座的细胞和具有人为地变异的本发明DNA基因座的细胞的两者的嵌合体动物。
该嵌合体动物的生殖细胞的一部分具有本发明的DNA基因座时，从通过这样的嵌合体个体与正常个体交配得到的个体群中，可以将所有组织人为地加入了变异的由具有本发明DNA基因座的细胞构成的个体，例如，通过外层颜色的判定等选出而获得。这样得到的个体，通常为本发明的肽的杂合表达缺陷个体，本发明的肽的杂合表达缺陷个体之间交配，从这些后代可以得到本发明的肽的纯合表达缺陷个体。
使用卵细胞时，例如，通过在卵细胞核内用微注射法注入DNA溶液，可以得到将目标载体导入到染色体内的转基因非人哺乳动物，与这些转基因非人哺乳动物相比，可以通过基因同源重组，选择在本发明的DNA基因座上具有变异的物质而获得。
这样，敲除本发明DNA的个体，在确认了通过交配得到的动物个体也敲除了该DNA后，可以在通常的饲养环境下进行饲养继代。
另外，对于生殖系列的取得以及保持，也可以按照通常的方法进行。即，通过持有该灭活DNA的雌雄动物的交配，能够取得在同源染色体的两者中具有该灭活DNA的纯合体动物。通过在由母亲动物产生1个正常个体，复数个纯合体的状态下培养得到的纯合体动物，可以高效地获得这样的纯合体。通过杂合体动物的雌雄交配，繁殖续代具有该不活化DNA的纯合体以及杂合体动物。
本发明的DNA被灭活的非人哺乳动物胚胎干细胞在产生本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物上，是非常有用的。
另外，本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物，由于缺失能够由本发明的肽衍生的各种生物活性，能够得到以本发明的肽的生物活性的灭活为原因的疾病模型，因此，对这些疾病的原因查明以及治疗法的研究是有用的。
(8a)对本发明的DNA的缺损或损伤等引起的疾病，具有治疗·预防效果的物质的筛选方法本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物，可以用于对本发明的DNA的缺损或损伤等引起的疾病(例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性)具有治疗·预防效果的物质的筛选。
即，本发明提供一种对本发明的DNA的缺损或损伤等引起的疾病具有治疗·预防效果的物质的筛选方法，其特征在于，在本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物中，给予试验化合物，观察·测定该动物的变化。
作为在该筛选方法中使用的本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物，可以举出与上述同样的动物。
作为试验化合物，可以使用上述同样的化合物。
具体地，将本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物用试验化合物处理，与无处理的对照动物相比较，将该动物的各器官、组织、疾病的症状等的变化作为指标，可以测试试验化合物的治疗·预防效果。
作为将试验动物用试验化合物处理的方法，可以使用例如，口服给药、静脉注射等，可以参照试验动物的症状、试验化合物的性质等适当选择。另外，试验化合物的给药量，也可以对照给药方法、试验化合物的性质等适当选择。
在该筛选方法中，对试验动物给予试验化合物时，该试验动物的疾患症状约10％或10％以上，优选约30％或30％以上，更加优选约50％或50％以上被改善时，可以将该试验化合物选为作为对上述的疾患具有治疗·预防效果的物质。
具体地，可以将该试验化合物作为例如，增血糖药、促胰高血糖素分泌药、尿生成促进药，进一步作为例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药使用。
另外，该试验化合物也可以作为研究血糖增加功能、胰高血糖素分泌功能、尿生成功能的检查药应用。
使用该筛选方法得到的物质为从上述的试验化合物中选择的物质，由于对由肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的缺损或损伤引起的疾患具有治疗·预防效果，可以作为对于该疾患的安全并且低毒性的治疗·预防药等药物使用。
另外，也可以同样地使用由从上述筛选得到的物质衍生的物质。
由上述筛选方法得到的物质可以形成盐，作为该物质的盐，可以使用与生理学上允许的酸(例如，无机酸、有机酸等)或碱(例如，碱金属等)形成的盐，尤其是优选在生理学上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以使用例如与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐、或与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乙二酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
含有由该筛选方法得到的物质的药物，可以与含有上述的肿瘤迁移抑制素的药物同样地制备。
这样得到的制剂，由于安全且低毒性，可以对例如，人和哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、兔子、羊、猪、牛、马、猫、狗、猴子等)给药。
该物质的给药量，虽然根据对象疾病、给药对象、给药方法等有所差异，例如，在经口给予该物质时，一般地，对于成人患者(以体重60kg计)，每日给予该物质约0.1～100mg，优选约1.0～50mg，更加优选约1.0～20mg。在非口服给药时，该化合物的1次给药量虽然也根据给药对象、对象疾病等有所差异，例如，以注射剂的形态对通常成人患者(以体重60kg计)给予该物质时，以每日约0.01～30mg左右，优选约0.1～20mg左右，更加优选约0.1～10mg左右通过静脉注射给药该物质为好。其它的动物时，也可以按60kg换算的量给药。
(8b)促进或阻碍本发明DNA的启动子活性的物质的筛选方法本发明提供一种促进或阻碍本发明DNA启动子的活性的物质的筛选方法，其特征在于，对本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物给予试验化合物，检出报道基因的表达。
在上述筛选方法中，将这样一种动物作为本发明的DNA表达缺陷的非人哺乳动物所述动物中本发明的DNA通过导入报道基因而被灭活并且该报道基因在本发明DNA的启动子的控制下表达，所述非人哺乳动物选自前述本发明DNA表达缺陷的非人哺乳动物。
作为试验化合物，可以使用与上述同样的动物。
作为报道基因，与上述同样的物质可用于该筛选方法中，β-半乳糖苷酶基因(lacZ)、可溶性碱性磷酸酶基因或荧光素酶基因等是合适的。
在本发明DNA被报道基因取代的本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物中，由于报道基因在本发明DNA的启动子的支配下存在，通过追踪编码报道基因的物质的表达，可以检出启动子的活性。
例如，将编码本发明的肽的DNA区域的一部分用来自大肠杆菌的β-半乳糖苷酶基因(lacZ)取代时，在本来表达本发明肽的组织中，表达了β-半乳糖苷酶来代替本发明的肽。因此，例如，通过使用5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-呋喃半乳糖(X-gal)这样的β-半乳糖苷酶基质的试药进行染色，可以简便地在本发明肽的动物机体内观察表达状态。具体地，将本发明肽缺损的大鼠或其组织切片用戊二醛等固定，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)洗涤后，用含有X-gal的染色液，在室温或37℃附近，反应约30分钟～1小时后，通过将组织标本用1mMEDTA/PBS溶液洗涤，使β-半乳糖苷酶反应停止，可以观察呈现的颜色。另外，按照通常的方法，也可以检出编码lacZ的mRNA。
使用上述筛选方法得到的物质，为从上述的试验化合物中选择的物质，是促进或阻碍本发明DNA的启动子活性的物质。
由上述筛选方法得到的物质可以形成盐，作为该物质的盐，可以使用与生理学上允许的酸(例如，无机酸等)或碱(例如，有机酸等)形成的盐，尤其是优选在生理学上允许的酸加成盐。作为这样的盐，可以使用例如与无机酸(例如，盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐、或与有机酸(例如，乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乙二酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐等。
促进本发明DNA的启动子活性的物质，由于可以促进肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达，促进肿瘤迁移抑制素的功能，因此，作为例如增血糖药、促胰高血糖素分泌药、尿生成促进药是有用的。
另外，促进本发明DNA的启动子活性的物质，作为例如，肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药是有用的。
另一方面，阻碍本发明DNA的启动子活性的物质，由于可以阻碍肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素受体的表达，可阻碍肿瘤迁移抑制素的功能，因此，作为例如，降血糖药、胰高血糖素分泌抑制药、尿生成抑制药是有用的。
另外，阻碍本发明的DNA的启动子活性的物质，可以作为例如，糖尿病、葡萄糖耐受不良、酮病、酸中毒、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、尿频、夜尿症、高血脂、性功能障碍、皮肤病、关节病、骨量减少、动脉硬化、血栓性疾病、消化不良或记忆学习障碍的预防·治疗药使用。
另外，可以同样地使用由用上述筛选得到的物质衍生的物质。
含有由该筛选方法得到的物质的药物，可以与含有上述的肿瘤迁移抑制素的药物同样地制备。
这样得到的制剂，由于安全且低毒性，可以对例如，人或哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、兔子、羊、猪、牛、马、猫、狗、猴子等)给药。
该物质的给药量，虽然根据对象疾病、给药对象、给药方法等有所差异，例如，在经口给予促进或阻碍本发明DNA的启动子活性的物质时，一般地，对于成人患者(以体重60kg计)，每日给予该物质约0.1～100mg，优选约1.0～50mg，更加优选约1.0～20mg。在非口服给药时，该化合物的1次给药量虽然也根据给药对象、对象疾病等有所差异，例如，以注射剂的形态对通常成人患者(以体重60kg计)给予促进或阻碍本发明DNA的启动子活性的物质时，以每日约0.01～30mg左右，优选约0.1～20mg左右，更加优选约0.1～10mg左右通过静脉注射给药该物质为好。其它的动物时，也可以按60kg换算的量给药。
这样，本发明的DNA表达缺陷非人哺乳动物，在筛选促进或阻碍本发明DNA的启动子的活性的化合物或其盐的方面，是极其有用的，并且可以对由本发明的DNA表达缺陷引起的各种疾患的原因查明或预防·治疗药的开发，具有很大的贡献。
另外，使用含有本发明的肽的启动子区域的DNA，如果在其下游连结各种编码蛋白的基因，将其注入到动物的卵细胞中，产生所谓的转基因动物(基因移入动物)，特异性地合成肽，可以研究在其机体中的作用。另外，在上述启动子部分，如果结合适当的报道基因，建立能够表达的细胞株，其可以作为低分子化合物的探索系统使用，所述低分子化合物具有特异地促进或抑制在体内本发明肽其自身的产生能力的作用。
本发明通过以下的实施例、制剂例以及试验例对本发明进行更加详细地说明，这些例子仅仅是实施，并不是对本发明的限定，也可以在不脱离本发明的范围进行变化。
以下的实施例中的“室温”，通常表示约10℃～约35℃。对于收率，％表示mol/mol％、用于色谱分析的溶剂为体积％、其它为重量％。质子NMR谱图中，对OH或NH质子等表现为宽峰不能确认的部分没有记载在数据中。
其它的本文中使用的缩略号表示下面的意思。
缩略名意义10Ψ，CSNH表示10位C末端的-CONH2被-CSNH2取代。
1Ψ2，CH2NH表示1位和2位之间的-CONH-键被-CH2NH-键取代。
2Ψ3，CH2NH表示2位和3位之间的CONH-键被-CH2NH-键取代。
3Ψ4，CH2NH表示3位和4位之间的CONH-键被-CH2NH-键取代。
4Ψ5，CH2NH表示4位和5位之间的CONH-键被-CH2NH-键取代。
6Ψ7，CSNH 表示6位和7位之间的CONH-键被-CSNH-键取代。
6Ψ7，NHCO 表示6位和7位之间的CONH-键被-NHCO-键取代。
6Ψ7，CH2NH表示6位和7位之间的CONH-键被-CH2NH-键取代。
7Ψ8，CH2NH表示7位和8位之间的CONH-键被-CH2NH-键取代。
8Ψ9，CH2NH表示8位和9位之间的CONH-键被-CH2NH-键取代。
9ψ10，CH2NH 表示9位和10位之间的CONH-键被-CH2NH-键取代。
Abu2-氨基丁酸Ac 乙酰基AcOEt 乙酸乙酯AcOH 乙酸Ala(2-Qui) 2-喹啉基丙氨酸Ala(3-Bzt) 3-苯并噻吩基丙氨酸Arg(Ac)Nω-乙酰精氨酸Arg(Boc2，Me) Nω，ω-双-叔丁氧基羰基-Nω-甲基精氨酸Arg(Et)Nω-乙基精氨酸Arg(Me)Nω-甲基精氨酸Arg(asyMe2) 非对称-Nω，ω-二甲基精氨酸Arg(symMe2) 对称-Nω，ω-二甲基精氨酸Arg(n-Pr) Nω-丙基精氨酸AzaGly 氮杂甘氨酸(azaglycine)β-Ala β-丙氨酸Boc叔丁氧基羰基Br-Z 2-溴苄氧基羰基But叔丁基Bzl苄基CDI1，1′-羰基二咪唑Cha环己基丙氨酸
CIP2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸酯Cit瓜氨酸Clt树脂2-氯三苯甲基树脂Cl-Z 2-氯苄氧基羰基Dab1，4-二氨基丁酸Dap1，3-二氨基丙酸Dap(Gly) Nβ-甘氨酰二氨基丙酸Dap(GnGly) Nβ-(N-胍基甘氨酰)二氨基丙酸DCM二氯甲烷DEA二乙胺DIEA N，N′-二异丙基乙胺DMFN，N-二甲基甲酰胺EDT乙二硫醇Fmoc 9-芴基甲氧基羰基Gn 胍基Har高精氨酸Har(Me)Nω-甲基高精氨酸HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt 1-羟基苯并三唑HONB N-羟基5-降冰片烯-2，3-二羰酰胺(ジカルボキミド)Hph高苯丙氨酸IndPr 3-(吲哚-3-基)丙酰基Lys(Me2) Nε，ε-二甲基赖氨酸MBHA 对甲基二苯甲胺MeOH 甲醇N((CH2)3Gn)Gly N-(3-胍基丙基)甘氨酸Nal(1) 1-萘丙氨酸Nal(2) 2-萘丙氨酸Nar正精氨酸Nar(Me)Nω-甲基正精氨酸Nle正亮氨酸
NMeArg Nα-甲基精氨酸NMeLeu Nα-甲基亮氨酸NMePhe Nα-甲基苯丙氨酸NMeSer Nα-甲基丝氨酸Om 鸟氨酸Orn(Mtt)Nδ-(4-甲基三苯甲基)鸟氨酸PAL 5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)-氨基甲基3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸Pbf 2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰Phe(2Cl)2-氯苯丙氨酸Phe(2F) 2-氟苯丙氨酸Phe(3，4Cl2) 3，4-二氯苯丙氨酸Phe(3，4F2)3，4-二氟苯丙氨酸Phe(3CF3) 3-三氟甲基苯丙氨酸Phe(3Cl)3-氯苯丙氨酸Phe(3F) 3-氟苯丙氨酸Phe(4Cl)4-氯苯丙氨酸Phe(4CN)4-氰基苯丙氨酸Phe(4F) 4-氟苯丙氨酸Phe(4Gn)4-胍基苯丙氨酸Phe(4NH2) 4-氨基苯丙氨酸Phe(4NO2) 4-硝基苯丙氨酸Phe(4CN)4-氰基苯丙氨酸Phe(F5)五氟苯丙氨酸PheΨ(CSNH)-NH2表示C末端的苯丙氨酰基酰胺被苯丙氨酰基硫酰胺取代Phg 苯基甘氨酸PhOH苯酚PhSMe 苯甲硫醚Pro 脯氨酸Pya(2) 2-吡啶基丙氨酸
Pya(3) 3-吡啶基丙氨酸Pya(4) 4-吡啶基丙氨酸PyAOP (7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸酯PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸酯PyBrop 溴代三((吡咯烷基)鏻六氟磷酸酯Sar N-甲基甘氨酸Tle 叔亮氨酸Trp(For)Nin-甲酰色氨酸Tyr(Me) O-甲基酪氨酸TyrΨ(CH2NH)Asn表示Tyr和Asn之间的-CONH-键被-CH2NH-键取代。
TFA 三氟乙酸TFE 三氟乙醇在本说明书以及附图中，用简略符号表示碱基或氨基酸等时，是按照IUPAC-IUB Commision on Biochemical Nomenclature的简略符号或基于本领域的惯用简略符号使用的，下面记述其例子。另外，关于氨基酸能够具有光学异构体时，如果没有特别明示，表示为L体的氨基酸。
DNA 脱氧核糖核酸cDNA互补脱氧核糖核酸A腺嘌呤T胸腺嘧啶G鸟嘌呤C胞嘧啶Y胸腺嘧啶或胞嘧啶N胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或鸟嘌呤R腺嘌呤或鸟嘌呤M胞嘧啶或腺嘌呤W胸腺嘧啶或腺嘌呤S胞嘧啶或鸟嘌呤
RNA 核糖核酸mRNA信使核糖核酸dATP脱氧腺苷三磷酸dTTP脱氧胸苷三磷酸dGTP脱氧鸟苷三磷酸dCTP脱氧胞苷三磷酸ATP 三磷酸腺苷EDTA乙二胺四乙酸SDS 十二烷基硫酸钠TFA 三氟乙酸EIA 酶免疫测定Gly或G 甘氨酸Ala或A 丙氨酸Val或V 缬氨酸Leu或L 亮氨酸Ile或I 异亮氨酸Ser或S 丝氨酸Thr或T 苏氨酸Cys或C 半胱氨酸Met或M 蛋氨酸Glu或E 谷氨酸Asp或D 天冬氨酸Lys或K 赖氨酸Arg或R 精氨酸His或H 组氨酸Phe或F 苯丙氨酸Tyr或Y 酪氨酸Trp或W 色氨酸Pro或P 脯氨酸Asn或N 天冬酰胺Gln或Q 谷氨酰胺
pGlu 焦谷氨酸本说明书的序列表的序列号表示以下的序列。
序列号1表示来自人肿瘤迁移抑制素(Metastin)的氨基酸序列。
序列号2表示编码人肿瘤迁移抑制素的DNA的碱基序列。
序列号3表示小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)的氨基酸序列。
序列号4表示编码小鼠肿瘤迁移抑制素前体(A)的DNA的碱基序列。是在保持在转化体大肠杆菌(Escherichia coli)DH10B/pCMV-mKiSS-1中的质粒pCMV-mKiSS-1中含有的碱基序列。
序列号5表示小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)的氨基酸序列。
序列号6表示编码小鼠肿瘤迁移抑制素前体(B)的DNA的碱基序列。是在保持在转化体大肠杆菌(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1-mKiSS-1.4A中的质粒pCR2.1-mKiSS-1.4A中含有的碱基序列。
序列号7表示来自大鼠肿瘤迁移抑制素前体的氨基酸序列。
序列号8表示编码大鼠肿瘤迁移抑制素前体的DNA的碱基序列。
序列号9表示人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的氨基酸序列。
序列号10表示编码人OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的DNA的碱基序列。
序列号11表示大鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的氨基酸序列。
序列号12表示编码大鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的DNA的碱基序列。
序列号13表示小鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的氨基酸序列。
序列号14表示编码小鼠OT7T175(肿瘤迁移抑制素受体)的DNA的碱基序列。
序列号15表示人肿瘤迁移抑制素15(40-54)的氨基酸序列。
序列号16表示人肿瘤迁移抑制素10(45-54)(MS10)的氨基酸序列。
序列号17表示人肿瘤迁移抑制素9(46-54)的氨基酸序列。
序列号18表示人肿瘤迁移抑制素8(47-54)的氨基酸序列。
序列号19表示编码人肿瘤迁移抑制素15(40-54)的DNA的碱基序列。
序列号20表示编码人肿瘤迁移抑制素10(45-54)的DNA的碱基序列。
序列号21表示编码人肿瘤迁移抑制素9(46-54)的DNA的碱基序列。
序列号22表示编码人肿瘤迁移抑制素8(47-54)的DNA的碱基序列。
转化体大肠杆菌(Escherichia coli)DH10B/pCMV-mKiSS-1，在保藏日平成12(2000)年1月24日，保藏单位茨城县つくば市東1丁目1番地1中央第6(邮政编码305-8566)的独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(旧通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(NIBH))，保藏号FERM BP-7003进行保藏，在保藏日平成11(1999)年12月16日，保藏单位大阪府大阪市淀川区十三本町2-17-85的财团法人·发酵研究所(IFO)，以保藏号IFO16348进行保藏。
转化体大肠杆菌(Escherichia coli)DH5α/pCR2.1-mKiSS-1.4A，在保藏日平成12年3月6日，保藏单位茨城県つくば市東1丁目1番地1中央第6(邮政编码305-8566)的独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(旧通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(NIBH))，保藏号FERMBP-7073进行保藏，在保藏日平成12年2月16日，保藏单位财团法人·发酵研究所(IFO)，保藏号IFO 16360进行保藏。
在本发明中，将Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(序列号16)表示为肿瘤迁移抑制素10(Metastin10)，即MS10。
在后述的实施例中，将MS10的N末端的Tyr的位置记为1位、将C末端的Phe的位置记为10位。
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH21 23 45 67 8 9 10例如，化合物号79(实施例1)的[Hph10]MS10是表示MS10的C末端(10位)的Phe在Hph被取代的肽的意思。
例如，化合物号4的脱(1)-MS10是表示缺失N末端(1位)的Tyr的肽的意思。
例如，化合物号53的脱(1-3)-Fmoc-MS10是表示缺失N末端(1～3位)的Tyr-Asn-Trp、在4位的Asn的氨基上修饰了Fmoc的肽。
实施例实施例1(合成法A)[Hph10]MS10(化合物号79)的制备使用通过在市售的PAL树脂中导入Fmoc-Hph而制备的Fmoc-Hph-PAL树脂(sub.0.39mmol/g)51mg，通过多肽合成器ACT-396延长肽链，得到TYr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGlyLeuArg(Pbf)Hph-PAL树脂。向18.2mg所述树脂中加入TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT(85/5/5/2.5/2.5)200μL，振荡2小时。向反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，用使用了YMC D-ODS-5-ST S-5120A柱(20×150mm)的制备型HPLC，通过A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B73/27～63/37的直线型浓度梯度洗脱(30分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末2.6mg。
有质谱分析法得到的(M+H)+1316.5(计算值1316.7)HPLC洗脱时间20.6分钟洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG (4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例2(合成法B)[Trp(For)10]MS10(化合物号186)的制备法使用在市售的2-氯三苯基甲基氯树脂(Clt树脂，1.33mmol/g)中导入了Fmoc-Arg(Pbf)-OH的Fmoc-Arg(Pbf)-O-Clt树脂(sub.0.33mmol/g)379mg，使用ABI 433A延长肽链，得到540mg的Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGlyLeuArg(Pbf)-O-Clt树脂。向其中270mg中，加入10mL的AcOH/TFE/DCM(1/1/8)，振荡30分钟。滤去树脂后浓缩溶剂，溶解在AcOEt中之后，用饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后浓缩溶剂，加入乙醚·石油醚，得到作为沉淀的68mg的Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGlyLeuArg(Pbf)-OH。在其中22mg中，加入4mg的HCl H-Trp(For)-NH2(将Boc-Trp(For)-NH2通过9.7NHCl/二噁烷、在0℃、处理30分钟处理而配制)、10mg的PyAOP、5mg的HOAt、11μL的DIEA，搅拌15小时。浓缩溶剂，加入氯仿·乙醚，得到作为沉淀的Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGlyLeuArg(Pbf)Trp(For)-NH2。在其中加入TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT(85/5/5/2.5/2.5)1mL，搅拌2小时。向反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC D-ODS-5-ST S-5120A柱(20×150mm)的制备型HpLC，用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B73/27～63/37的直线型浓度梯度洗脱(30分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末2.0mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1369.3(计算值1369.6)HPLC洗脱时间19.6分钟洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG(4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例3(合成法C)[10Ψ，CSNH]MS10(化合物号128)的制备将264mg的Boc-Phe-NH2溶解于THF 20mL中后，加入1.62g的Lawesson′s reagent，搅拌24小时。滤去不溶物后，浓缩溶剂，溶解于AcOEt中后，用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶剂，通过急骤层析法(flush column chromatography)纯化。加入乙醚·石油醚，得到作为沉淀的(S)-2-叔丁氧基羧基氨基-3-苯基丙烷硫酰胺((s)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropanethioamide)(Boc-PheΨ(CSNH)-NH2)275mg(收率98％)。将42mg所述肽在0℃，通过9.7N HCl处理，脱Boc后，通过10％DEA/DMF处理脱Fmoc，通过PyBOP/HOBt法反复缩合，得到Fmoc-LeuArg(Pbf)PheΨ(CSNH)-NH266mg(收率93％)。在与实施例2同样配制的Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGly-OH 17mg中，加入H-LeuArg(Pbf)PheΨ(CSNH)-NH2(通过将14mg的Fmoc-LeuArg(Pbf)PheΨ(C SNH)-NH2由10％DEA/DMF处理而制备)、9mg的PyBrop、3mg的HOAt、7mL的DIEA，搅拌15小时。浓缩溶剂，加入氯仿·乙醚，形成沉淀。向10mg所得产物中，加入100μL的TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT(85/5/5/2.5/2.5)，搅拌2小时。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC D-ODS-5-STS-5120A柱(20×150mm)的制备型HPLC，用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B72/28～62/38的直线型浓度梯度洗脱(30分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末1.0mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1318.4(计算值1318.6)HPLC洗脱时间21.8分钟洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG(4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例4(合成法D)[6Ψ7，CH2NH]MS10(化合物号163)的制备使用通过在市售的PAL树脂中导入Fmoc-Phe而制备的Fmoc-Phe-PAL树脂321mg，通过ABI 433A延长肽链，得到Fmoc-LeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂。向其中半量缩合Fmoc-Gly，得到190mg的Fmoc-GlyLeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂。将其中76mg脱Fmoc后，加入2mL的DMF、50μL的AcOH、46mg的Fmoc-Phe-H、8mg的NaBH3CN，振荡1小时。洗涤树脂后，加入2mL的DMF、22μL的DIEA、18μL的Z-Cl，振荡3小时。洗涤树脂后，使用ABI433A延长肽链，得到Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheΨ(CH2NZ)GlyLeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂。向15mg所述肽中，在冰冷却下，加入46μL的TMS-Br、42μL的PhSMe、38μL的m-cresol、18μL的EDT、227μL的TFA，搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMCD-ODS-5-STS-5120A柱(20×150mm)的制备型HPLC，用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B72/28～62/38的直线型浓度梯度洗脱(30分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末2.0mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1288.7(计算值1288.7)HPLC洗脱时间18.2分钟洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG(4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～0/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例5(合成法E)[Arg(Me)9]MS10(化合物号82)的制备将60％油中的NaH(NaH in oil)360mg溶解于20mL干燥的DMF中，然后在0℃加入2793mg N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑(N，N′-Bis-Boc-1-guanylpyrazole)的10mL干燥DMF溶液，搅拌10分钟。加入748μL的甲基碘，在室温搅拌24小时。蒸馏除去溶剂后，溶解于AcOEt中，用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶剂，通过急骤层析法纯化，得到N-甲基-N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑2.96g(收率91％)。使用通过在市售的Rink Amide MBHA树脂中导入Fmoc-Phe而制备的Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA树脂480mg，通过ABI 433A延长肽链，得到1080mg的Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGlyLeuOm(Mtt)Phe-RinkAmide MBHA树脂。向540mg所述肽中，加入10mL的TFA/TIS/DCM(1/5/94)，振荡50分钟。树脂洗涤干燥后，向2/5体积的所述树脂中，加入2mL的DMF、前面配制的N-甲基-N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑49mg、87μL的DIEA，振荡15小时，得到220mg的Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGlyLeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂。向50mg所述肽中，加入1mL的TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT(85/5/5/2.5/2.5)，搅拌2小时。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC D-ODS-5-ST S-5120A柱(20×150mm)的制备型HPLC，用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B74/26～64/36的直线型浓度梯度洗脱(30分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末10.5mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1316.5(计算值1316.7)HPLC洗脱时间20.1分钟洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG (4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例6(合成法F)[6Ψ7，CSNH]MS10(化合物号166)的制备将503mg HCl H-Gly-OBut溶解于10mL的DMF中，在0℃加入1162mg的Fmoc-Phe、608mg的HOBt、1874mg的PyBOP、784μL的DIEA，搅拌4小时。浓缩溶剂，溶解于AcOEt中之后，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶剂，加入乙醚·石油醚，得到作为沉淀的Fmoc-PheGly-OBut1.48g(收率99％)。将250mg所得产物溶解于10mL甲苯中后，加入404mg的Lawesson′s reagent，在80℃搅拌2小时。浓缩溶剂，溶解于AcOEt中之后，用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶剂，通过急骤层析法纯化，加入乙醚·石油醚，得到作为沉淀的Fmoc-PheΨ(CSNH)Gly-OBut207mg(收率80％)。向103mg所得产物中加入TFA/H2O(95/5)，搅拌1小时。浓缩溶剂后，加入乙醚，得到作为沉淀的Fmoc-PheΨ(CSNH)Gly-OH 82.4mg(收率90％)。使用通过在市售的PAL树脂中导入Fmoc-Phe而制备的Fmoc-Phe-PAL树脂，将通过ABI 433A延长了肽链的Fmoc-LeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂80mg脱Fmoc后，加入35mg的Fmoc-PheΨ(CSNH)Gly-OH、47mg的PyBrop、14mg的HOAt、35μL的DIEA，振荡15小时。洗涤树脂后，用ABI 433A延长肽链，得到Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheΨ(CSNH)GlyLeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂。向其中15mg中，加入200μL的TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT(85/5/5/2.5/2.5)，搅拌2小时。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC D-ODS-5-ST S-5120A柱(20×150mm)的制备型HPLC，用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B77/23～57/43的直线型浓度梯度洗脱(60分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末1.0mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1318.7(计算值1318.6)HPLC洗脱时间20.8分钟洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG (4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例7(合成法G)[AzaGly7]MS10(化合物号176)的制备使用通过在市售的PAL树脂中导入Fmoc-Phe而制备的Fmoc-Phe-PAL树脂321mg，将通过ABI 433A延长肽链得到的Fmoc-LeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂80mg脱Fmoc后，加入2mL的THF、16mg的CDI，振荡2小时。加入6μL的肼一水合物(Hydrazine monohydrate)，振荡1小时后洗涤树脂。加入39mg的Fmoc-Phe、93mg的PyBrop、27mg的HOAt、105μL的DIEA，振荡2小时。洗涤树脂后，使用ABI 433A延长肽链，得到Boc-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheAzaGlyLeuArg(Pbf)Phe-PAL树脂。向其中25mg中，加入1mL的TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT(85/5/5/2.5/2.5)，振荡2小时。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC D-ODS-5-ST S-5120A柱(20×150mm)的制备型HPLC，用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B74/26～64/36的直线型浓度梯度洗脱(30分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末5.5mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1303.3(计算值1303.6)HPLC洗脱时间18.9分钟洗脱条件柱Wakosil-II5C18HG (4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例8(合成法H)[D-Tyr1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS10(化合物号232)的制备向通过在4g市售的RinkAmide MBHA树脂(0.55mmol/g)中导入Fmoc-Phe、Fmoc-Orn(Mtt)制备的Fmoc-Orn(Mtt)-Phe-Rink Amide MBHA树脂中加入50mL的TFA/TIS/DCM(1/5/94)，振荡50分钟。洗涤树脂后，加入40mL的DCM、2.27g由实施例5制备的N-甲基-N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑、DIEA，将溶液的pH调整为9，振荡15小时，得到Fmoc-Arg(Boc2，Me)Phe-RinkAmide MBHA树脂4.74g。另外，将145mg的Fmoc-NHNH2HCl悬浮在10mL的THF中，在冰冷却下加入89mg的CDI、87mL的DIEA，在室温搅拌1小时。在冰冷却下加入H-Leu-OButHCl 224mg的5mLDMF溶液，一边返回到室温一边搅拌18小时。蒸馏除去溶剂后，溶解于AcOEt中，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后浓缩溶剂，通过急骤层析法纯化，得到Fmoc-AzaGly-Leu-OBut230mg(收率99％)。向其中187mg中，加入10mL的TFA/H2O(9/1)，搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，溶解于AcOEt中，用饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后浓缩溶剂，加入乙醚，得到作为沉淀的Fmoc-AzaGly-Leu-OH 143mg(收率87％)。向通过将得到的Fmoc-AzaGly-Leu-OH、Trt-Phe导入到Fmoc-Arg(Boc2，Me)Phe-Rink AmideMBHA树脂中而制备的Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Boc2，Me)Phe-Rink AmideMBHA树脂中，加入50mL的TFA/TIS/DCM(1/5/94)，振荡50分钟。洗涤树脂，中和后导入Fmoc-Ser(But)、接着导入Fmoc-Asn(Trt)。使用得到的Fmoc-Asn(Trt)Ser(But)Phe-AzaGly-LeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂之中的80.3mg，延长肽链，得到97.2mg的H-D-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)Phe-AzaGly-LeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂。向得到的树脂中，加入1mL的TFA/PhSMe/m-cresol/H2O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，搅拌90分钟。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMCSH-343-5S-5，120A柱(20×250mm)的制备型HPLC，用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B76/24～66/34的直线型浓度梯度洗脱(60分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末11.7mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1317.0(计算值1317.6)HPLC洗脱时间21.0分钟洗脱条件柱Wakosil-II 5C18HG (4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例9(合成法I)脱(1-3)-3-吡啶丙酰基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS10(化合物号322)的制备将实施例8中制备的Fmoc-Asn(Trt)Ser(But)Phe-AzaGly-LeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂中的48.2mg脱Fmoc后，用15.2mg市售的3-吡啶丙酸、15.9μL的DIPCDI，200μL的0.5M HOAt/DMF溶液在室温处理90分钟。将得到的树脂洗涤干燥后，加入1mL的TFA/PhSMe/m-cresol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5)，搅拌90分钟。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC SH-343-5S-5，120A柱(20×250mm)的制备型HPLC，用A液0.1％TFA-水，B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B80/20～60/40的直线型浓度梯度洗脱(60分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末6.0mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+987.4(计算值987.5)HPLC洗脱时间8.1分钟洗脱条件柱YMC-AM301(4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，至A/B80/20～30/70。直线型浓度梯度洗脱(25分钟)。
流速1.0ml/分实施例10(合成法J)脱(1-2)-脒基-[AzaGly7，Arg(Me)9]MS 10(化合物号273)的制备向由实施例8制备的Fmoc-Asn(Trt)Ser(But)Phe-AzaGly-LeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂48.2mg中导入Fmoc-Trp(Boc)后脱Fmoc，得到H-Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)Phe-AzaGly-LeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink AmideMBHA树脂。将得到的树脂在DMF中用29.3mg的N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑、34.8μL的DIEA在室温处理14小时，得到脒基-Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)Phe-AzaGly-LeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink AmideMBHA树脂。将得到的树脂洗涤干燥后，加入1mL的TFA/PhSMe/m-cresol/H2O/TIS/EDT(80/5/5/5/2.5/2.5)，搅拌90分钟。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC SH-343-5S-5，120A柱(20×250mm)的制备型HPLC，通过A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B78/22～58/42的直线型浓度梯度洗脱(60分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末0.6mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1082.3(计算值1082.6)HPLC洗脱时间11.4分钟洗脱条件柱YMC-AM301(4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B80/20～30/70。直线型浓度梯度洗脱(25分钟)。
流速1.0ml/分部实施例11(合成法K)[6Ψ7，NHCO，D-Tyr1，Arg(Me)9]MS10(化合物号319)的制备将5.99g的Z-Phe溶解于30mL的MeCN中，在0℃加入3.94g的HONB、4.59g的WSCD HCl，在室温搅拌4小时。在0℃加入3.4ml的25％NH3溶液、10ml的DMF，搅拌4小时。蒸馏除去溶剂后溶解于AcOEt中，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥西后浓缩溶剂，加入乙醚，得到作为沉淀的Z-Phe-NH21.48g(收率99％)。将1.94g的[双(三氟乙酰氧基)碘代]苯溶解于20mL的MeCN、5mL的H2O中后，在0℃加入先前配制的Z-Phe-NH2890mg、972μL的吡啶，在室温搅拌15小时。浓缩溶剂后用乙醚-1NHCl溶液进行液-液分离，将1N HCl溶液层浓缩后干燥。将半量体积的浓缩物溶解于5mL的DMF中，加入486μL的单-叔丁基丙二酸酯、540mg的HOBt后，在0℃加入2.08g的PyBOP、1394μL的DIEA，在室温搅拌15小时。蒸馏除去溶剂后，溶解于AcOEt中，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后浓缩溶剂，通过急骤层析法纯化后，加入乙醚·石油，得到作为沉淀的Z-PheΨ(NHCO)Gly-OBut304mg(收率33％)。将154mg所得产物溶解于20mL的MeOH后，加入10％Pd-C，在氢气气流下进行2小时接触还原。滤去催化剂后浓缩溶剂、干燥。将残留物溶解于10mL的MeCN中，加入152mg的Fmoc-OSu、78μL的DIEA，搅拌15小时。蒸馏除去溶剂后，溶解于AcOEt中，用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后浓缩溶剂，加入乙醚·石油醚，作为沉淀得到Fmoc-PheΨ(NHCO)Gly-OBut127mg(收率68％)。向由实施例10制备的Fmoc-Arg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂63mg中导入Fmoc-Leu、脱Fmoc后，加入Fmoc-PheΨ(NHCO)Gly-OH(通过将25mg的Fmoc-PheΨ(NHCO)Gly-OBut用TFA处理3分钟而配制)、300μL的0.5M HOAt、78mg的PyAOP、52μL的DIEA，振荡6小时。洗涤树脂后，加入2mL的DMF、9μL的DIEA、12μL的Ac2O，振荡30分钟。洗涤树脂后，使用ABI 433A延长肽链，得到Boc-D-Tyr(But)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheΨ(NHCO)GlyLeuArg(Boc2，Me)Phe-Rink Amide MBHA树脂。向34mg所得产物中，加入200μL的TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/ED T(85/5/5/2.5/2.5)，搅拌2小时。在反应溶液中加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMCD-ODS-5-ST S-5120A(20×150mm)的制备型HPLC，通过A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B76/24～66/34的直线型浓度梯度洗脱(60分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末0.7mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1316.3(计算值1316.7)HPLC洗脱时间18.7分钟洗脱条件柱Wakosil-II 5C18HG (4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～0/70。直线型浓度梯度洗脱(35分)。
流速1.0ml/分实施例12(合成法L)[N((CH2)3Gn)Gly9]-MS10(化合物号218)的制备使用192mg的Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA树脂，通过ABI 433A进行肽链延长，得到Fmoc-GlyPhe-Rink Amide MBHA树脂。将其中1/4量脱Fmoc，加入2mL的DMF、50μL的AcOH、5mg的Boc-β-Ala-H、16mg的NaBH3CN，振荡30分钟。洗涤树脂后，加入71mg的Fmoc-Leu、56mg的CIP、27mg的HOAt、105mL的DIEA，振荡15小时。洗涤树脂后，使用ABI 433A延长肽链，得到Z-Tyr(Bzl)Asn(Trt)Trp(Boc)Asn(Trt)Ser(But)PheGlyLeuN((CH2)3NHBoc)GlyPhe-Rink Amide MBHA树脂。向其中加入1mL的TFA/PhOH/H2O/TIS/EDT(87.5/5/2.5/2.5/2.5)，搅拌2小时。滤去树脂后浓缩，加入乙醚成为沉淀后，将其半量溶解于500μL的DMF中，加入9mg的1H-吡唑-1-carboxamidine氢氯化物、22mL的DIEA，搅拌15小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙醚形成沉淀，在冰冷却下加入60μL的PhSMe、56μL的m-cresol、26μL的EDT、337μL的TFA、65μL的TMSBr，搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙醚，得到沉淀，离心分离后，去除上清液，反复进行此操作以进行洗涤，将残留物用乙酸水溶液提取，通过过滤除去树脂后，通过使用了YMC D-ODS-5-ST S-5120A(20×150mm)的制备型HPLC，通过A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈进行A/B74/26～64/36的直线型浓度梯度洗脱(60分钟)，收集含有目的物的级分，冷冻干燥，得到白色粉末1.8mg。
由质谱分析法得到的(M+H)+1302.5(计算值1302.7)HPLC洗脱时间18.6分钟洗脱条件柱Wakosil-II 5C18HG (4.6×100mm)洗脱液使用A液0.1％TFA-水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B100/0～30/70。直线型浓度梯度洗脱(35分钟)。
流速1.0ml/分实施例13(合成法M)MS10(化合物号3)的制备将市售的对甲基BHA树脂(0.77m mole/g树脂)加入到肽合成机ABI430A的反应槽中，用Boc-Strategy(DCC-HOBt)肽合成方法依次导入Boc-Phe、Boc-Arg(Tos)、Boc-Leu、Boc-Gly、Boc-Phe、Boc-Ser(Bzl)、Boc-Asn、Boc-Trp(For)、Boc-Asn、Boc-Tyr(Br-Z)，得到目的的保护肽树脂。将此树脂0.11g与1ml对甲酚、1.2ml的1，4-丁二硫醇一起于10ml无水氟化氢中，在0℃搅拌60分钟后，减压蒸馏除去氟化氢，向残留物中加入乙醚，过滤沉淀。在此沉淀中加入50％的乙酸水溶液提取，除去不溶部分，将提取液充分浓缩后，用50％的乙酸水溶液添加在填充的Sephadex(商品名)G-25柱(2.0×80cm)中，用相同的溶剂展开，收集主要级分，进行冷冻干燥，得到白色粉末40mg。将其半量添加在填充了LiChroprep(商品名)RP-18的色谱柱(2.6×60cm)中，用200ml的0.1％TFA水洗涤，使用0.1％TFA水300ml和含有0.1％TFA的33％乙腈水300ml进行线型梯度洗脱，收集主要级分，冷冻干燥，得到目的肽2.2mg。
由质谱分析法得到的(M+H)1302.5(计算值1302.6)HPLC洗脱时间18.7分钟洗脱条件
柱Wakosil-II 5C18T 4.6×100mm洗脱液使用A液0.1％TFA水、B液含有0.1％TFA的乙腈，按照A/B95/5～45/55的直线型浓度梯度洗脱(25分钟)流速1.0ml/分与实施例1～11同样地合成的化合物的结构和物理化学性质示于以下的表1～表11。























制剂例1(1)化合物号305 10.0mg(2)乳糖 60.0mg(3)玉米淀粉 35.0mg(4)明胶 3.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg将10.0mg化合物号305和60.0mg乳糖以及35.0mg玉米淀粉的混合物在0.03ml的10％明胶水溶液(明胶为3.0mg)中，通过1mm网眼的筛进行颗粒化后，在40℃干燥，再次过筛。将这样得到的颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合、压缩。将得到的中心片芯用由蔗糖、二氧化钛、滑石以及阿拉伯胶的水悬浮液进行糖衣包衣。将实施了包衣的药片用蜂蜡打光，得到糖衣片。
制剂例2(1)化合物号305 10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸镁 3.0mg
将10.0mg化合物305和3.0mg硬脂酸镁在0.07ml可溶性淀粉水溶液(可溶性淀粉为7.0mg)中进行颗粒化后，干燥，与70.0mg乳糖以及50.0mg玉米淀粉混合。压缩混合物得到药片。
制剂例3(1)化合物号305 5.0mg(2)食盐20.0mg(3)蒸馏水 全量为2ml将5.0mg化合物号305以及20.0mg食盐溶解于蒸馏水中，加入水使全量为2.0ml。过滤溶液，在无菌条件下，充填到2ml的安瓿中，将安瓿灭菌后，密封得到注射用溶液。
试验例1hOT7T175受体结合活性测定(1)Cy-5标记肿瘤迁移抑制素(40-54)的制备向含有肿瘤迁移抑制素氨基酸序列第40～54个氨基酸序列的合成肽中，通过向位于其氨基酸末端的赖氨酸ε位的氨基导入Cy-5，羧基末端再按照Amersham Bioscience公司拥有的合成技术而得到酰胺化的物质。使用该合成肽进行抑制结合实验。序列(Cy-5)-KDLPNYNWNSFGLRF-NH2(2)使用试验化合物、Cy-5标记肿瘤迁移抑制素(40-54)以及h0T7T175表达CHO细胞的抑制结合实验h0T7T175表达CHO细胞用含有10％透析血清的MEM-α培养基(不含核酸)培养。除去培养基，将粘附的细胞用PBS洗涤后，添加含有5mM EDTA的PBS，使用细胞刮刀将细胞从烧瓶中剥离。离心操作之后，将细胞悬浮于测定用缓冲剂(10mM HEPES pH7.4、140mM NaCl、2.5mM CaCl2、3mMMgCl2、0.5％BSA、0.01％NaN3)中，使之为1.11×105细胞/ml，加入终浓度1nM的Cy-5标记肿瘤迁移抑制素(40-54)。在96孔黑色透明底部细胞板(AppliedBiosystems社)的各孔中，为了研究总结合，添加含有1％二甲亚砜的测定用缓冲剂10μL；为了研究非特异性结合，添加以测定用缓冲剂稀释的10μM的非标记肽(与标记物质具有相同的氨基酸序列)溶液10μL、为了研究试验化合物的结合抑制活性，添加以测定用缓冲剂稀释的试验化合物10μL，再各注入90μL细胞悬浮液。1小时后，用FMAT 8100HTS system(Applied Biosystems社)测定结合在细胞上的Cy-5标记肿瘤迁移抑制素(40-54)量。特异性结合为从总结合减去非特异性结合的值。试验化合物的结合抑制活性表示为从总结合中减去加入了试验化合物时的测定值所得到的值与特异性结合的比率。试验化合物的受体结合活性示于表12～表17中。













试验例2使用了FLIPR的细胞内Ca离子浓度增加活性的测定按照特开2000-312590记载的方法，使用FLIPR进行细胞内Ca离子浓度增加活性的测定。
hOT7T175稳定表达细胞株是通过使用CellPhect Transfectionkit(Amersham Pharmacia Biotecb社)向CHO/dhfr-细胞中转化动物细胞表达用质粒pAK-r0T175而获得。首先，对溶解于240μL蒸馏水中的质粒DNA9.6μg，添加240μL的Buffer A(附在CellPhect Transfection kit中)，搅拌，静置10分钟后，添加480μL的Buffer B(附在CellPhect Transfection kit中)，激烈搅拌，形成含有该DNA的脂质体。将4×105个的CHO/dhfr-细胞(由ATCC得到)接种在60mm培养皿中，用含有10％的胎牛血清(BIO WHITTAKER社)的Ham’s F-12培养基(日水制药株式会社)，于37℃、5％二氧化碳中培养2天后，将480ml该脂质体滴在培养皿的该细胞上。将其在37℃、5％二氧化碳中培养6小时后，用不含血清的Ham’s F-12培养基将细胞洗涤2次，在培养皿的该细胞上添加3ml的15％甘油处理2分钟。将其再次用不含血清的Ham’s F-12培养基洗涤2次后，用含有10％的胎牛血清的Ham’s F-12培养基，于37℃、5％二氧化碳中培养15小时。将该细胞通过胰蛋白酶处理使之分散，从培养皿中回收，在6孔板中的每孔中各接种1.25×104个，在透析过的含有10％胎牛血清(JRHBIOSCIENCES社)的Dulbecco’s modified Eagle medium<DMEM>培养基(日水制药株式会社)中，于37℃、5％二氧化碳中开始培养。由于导入了质粒的转化CHO细胞在该培养基中繁殖，但非导入的细胞依次死亡，因此，在培养开始第1天、以及第2天更换培养基，除去死亡细胞。培养开始8-10日后，分离约20个繁殖的转化的CHO细胞的集落。从这些集落的细胞中选出对作为配体肽的肿瘤迁移抑制素显示高反应性的细胞(以后，简称为hOT7T175/CHO)，用于以后的实验。
对合成肽，使用FLIPR<Molecular Devices社>进行hOT7T175/CHO中的细胞内Ca离子浓度增加活性的测定。
使用加入了10％透析处理过的胎牛血清(以后简称为dFBS)的DMEM(以下称为10％dFBS/DMEM)进行传代培养hOT7T175/CHO，用于实验。将hOT7T175/CHO悬浮于10％dFBS-DMEM中，使之分别达到15×104细胞/ml，向FILPR用96孔板(Black Plate clear bottom、Coster社)中，每孔各接种200μL(3.0×104细胞/200μL/孔)，于37℃-5％CO2培养箱中培养一晚(以后简称为细胞板)。混合21ml的HANKS/HBSS(HANKS 9.8g、碳酸氢钠0.35g、1MHEPES 20ml、用1N氢氧化钠调整pH为7.4后，过滤灭菌处理)、210μl的250mM Probenecid、210μl的胎牛血清(FBS)(HANKS/HBSS-Probenecid-FBS)。
另外，将2小玻璃瓶的Fluo3-AM(50μg/小玻璃瓶)溶解于21μL的二甲亚砜、21μL的20％Pluronic acid中，将其加入到上述HANKS/HBSS-Probenecid-FBS 10ml中，混和后，在除去培养液的细胞板上，每孔分别注入100μL，在37℃-5％CO2培养箱中培养1小时<加载色素>。溶解于二甲亚砜中使肽浓度为1×10-3M。将此肽溶液用含有2.5mM Probenecid、0.2％BSA、0.1％CHAPS的HANKS/HBSS稀释，转移到FLIPR用96孔板(V-Bottom细胞板、Coster社)(以后，称为样品板)。向细胞板加载色素后，用在HANKS/HBSS中加入了2.5mM Probenecid的洗涤缓冲剂，使用细胞板洗涤器洗涤细胞板4次，洗涤后残留100μL的洗涤缓冲剂。此细胞板与样品板安装在FLIPR中，通过FLIPR装置，自动的从样品板中将0.05ml的样品转移到细胞板中，以促进细胞的应答反应。连续地测定180秒中细胞内钙离子浓度的变化。在表18～表22中表示细胞内Ca离子浓度增加活性[以对肿瘤迁移抑制素(1-54)的比活性表示]。












试验例3hOT7T175表达CHO细胞中的抑制细胞增殖活性的测定使用添加了10％透析FBS的DMEM(以后，称为10％dFBS/DMEM)培养hOT7T175表达CHO细胞(以后，称为hOT7T175)，应用于以下测定法。将hOT7T175悬浮于10％dFBS/DMEM中使之分别为10,000细胞/ml，在96孔板中以每孔各100μL接种(1,000细胞/well)，于37℃-5％CO2培养箱中培养一晚。第二天除去培养基，加入添加了0.5％BSA的10％dFBS/DMEM(以后，称为0.5％BSA/10％dFBS/DMEM)90μL。接着，在各孔中加入溶解了0.5％BSA/10％dFBS/DMEM的肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素衍生物溶液10μL，在37℃-5％CO2培养箱中培养3天。在各孔中加入Cell Counting Kit-8溶液(同仁化学研究所)10μL，在37℃-5％CO2培养箱中培养4小时，测定450nm的吸光度。
Metasti(1-54)、肿瘤迁移抑制素(45-54)、合成化合物的抑制细胞增殖活性示于表23。


*1-54表示肿瘤迁移抑制素(1-54)，45-54表示肿瘤迁移抑制素(45-54)。
试验例4在hOT7T175表达CHO细胞中的抑制游动活性的测定使用添加了10％透析FBS的DMEM(以后，称为10％dFBS/DMEM)培养hOT7T175表达CHO细胞(以后，称为hOT7T175)，用于测定。另外，24孔6.5mmTranswell(孔大小8.0μm)(COSTAR)通过以下的方法进行纤维素结合蛋白处理，而用于测定。即，在Transwell的上下室中，加入0.5ml的1μg/ml牛纤维素结合蛋白(Yagai株式会社)，在室温静置10分钟，除去纤维素结合蛋白溶液，风干。将hOT7T175用DMEM洗涤3次后，悬浮于添加了0.5％BSA的DMEM(以后，称为0.5％BSA/DMEM)中，以达到2.5×106细胞/ml。将肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素衍生物用0.5％BSA/DMEM稀释。在Transwell的下室加入添加了20％FBS的0.5％BSA/DMEM(或在阴性对照的场合为0.5％BSA/DMEM)600μL，在上室加入细胞悬浮液50μL、肿瘤迁移抑制素或肿瘤迁移抑制素衍生物稀释溶液(或在阳性对照的场合为0.5％BSA/DMEM)50μL。在37℃-5％CO2培养箱中培养7小时后，去除培养液，用磷酸缓冲盐水(Phosphate-buffered saline)沾湿的棉棒擦拭滤器的上面，将滤器上面的细胞全部除去。用DifQuick(国际试药株式会社)固定滤器，染色，在滤器下面计数游动的细胞数。趋化抑制活性示于图1中。
试验例5肿瘤增殖抑制活性评价使用患有来自人结肠癌细胞株SW620的癌症小鼠，对肿瘤迁移抑制素(1-54)(以下，标记为肿瘤迁移抑制素)以及化合物(化合物号305，322)在活体内中的肿瘤增殖抑制作用进行评价。
Alza渗透压泵(0.25μL/hour，14days release，Model1002)在乙醚麻醉下埋入BALB/cAnN-nu(6周龄，雌性，日本Charles River)小鼠背部的皮下，开始14天的连续给药，其中所述Alza渗透压泵是分别填充了100μL溶解于蒸馏水(大塚蒸馏水)中的1mM的肿瘤迁移抑制素、0.1mM以及1mM的化合物、以及作为空白的蒸馏水的Alza渗透压泵。实验数目在肿瘤迁移抑制素给药组和空白给药组为n＝10，化合物给药组的任意一种均为n＝11。第二天，将来自人大肠癌的细胞株SW620细胞(ATCC)以2×106细胞溶解于含有200μL的0.15M NaCl的20mM磷酸缓冲液(pH 7.2)(PBS)中，对上述的小鼠的左肋腹进行皮下给药。将细胞给药日作为第0天，从细胞给药第4天到第13天每间隔1天或2天用电子测径仪测定肿瘤，用(短径)2×长径/2计算出肿瘤体积。如图2所示，肿瘤迁移抑制素给药组(24nmol/天/小鼠×14天)，在给药第6天与空白组相比较，显示明显的增殖抑制作用。另一方面，化合物322给药组，以肿瘤迁移抑制素的1/10的给药量(2.4nmol/天/小鼠×14天)进行给药的第6天到第8天，与空白组相比较，显示明显的肿瘤增殖抑制活性。另外，与肿瘤迁移抑制素相同用量的化合物322给药组(24nmol/天/小鼠×14天)，从给药第6天到第11天，与空白组相比较，显示明显的肿瘤增殖抑制活性，在给药第11天，与肿瘤迁移抑制素给药组相比较，也显示明显的肿瘤增殖抑制活性。从以上的结果，可以明确肿瘤迁移抑制素在活体内也显示肿瘤增殖抑制活性，并且化合物322具有肿瘤迁移抑制素的10倍和10倍以上的肿瘤增殖抑制作用。
同样地，关于化合物305的结果示于图3。肿瘤迁移抑制素给药组(24nmol/天/小鼠×14天)，在给药第5-7天，与空白组相比较，显示了明显的增殖抑制作用。另一方面，化合物305给药组，以肿瘤迁移抑制素的1/10的给药量(2.4nmol/天/小鼠×14天)进行给药的第5天到第11天，与空白组相比较，显示明显的肿瘤增殖抑制活性。另外，还明确了与肿瘤迁移抑制素相同用量的化合物305给药组(24nmol/天/小鼠×14天)，从给药第5天到第9天，与空白组相比较，显示明显的肿瘤增殖抑制活性，并且化合物305在活体内也显示肿瘤迁移抑制素的10倍和10倍以上的肿瘤增殖抑制作用。
试验例6肿瘤迁移抑制素的血糖增加作用为了研究由肿瘤迁移抑制素的外周给药引起的对血糖值的影响，在自由行动的条件下进行了用来采血手术。将成熟Wistar系雄性大鼠(手术时体重210～230g)以戊巴比妥50mg/kg的腹腔内给药进行麻醉。在解剖用衬垫上在固定背部，使左侧的颈静脉露出。将聚乙烯管SP35(内径0.5mm，外径0.9mm，夏目制作所)切成约30cm的长度，用含有200单位/ml的肝素的生理食盐水装满后，向颈静脉中插入约4.5cm并固定。管的另一端通过背侧的皮下由颈部(背侧)露出。
手术后等待一晚之后，在肿瘤迁移抑制素给药前，使用用量1ml的结核菌素用注射筒和25口径的注射针头(均为Terumo社)，采300μl的血液。为了防止血液凝固，在注射筒中预先加入含有3mg/ml EDTA的300KIU/ml抑肽酶溶液3μl。将大塚生理食盐水或肿瘤迁移抑制素(17，80，170nmol)的1mL生理食盐水溶解液通过管静脉给药1mL/Kg。从静脉给药的开始时点开始，在0、5、15、30、60分钟后，由颈静脉各采血300μl。将采血的血液用微量高速冷却离心机(MR-150、Tomy精工)进行离心(13,000rpm、5分钟)，回收上清液(血浆)。血中葡萄糖浓度，使用Fuji Drychem3500(FUJIFILM社)进行测定。如图4所示，肿瘤迁移抑制素给药组与对象组相比较，在从静脉给药5分钟后，显示血液剂量依赖性(17-170nmol/kg)的明显(p＜0.005，n＝5)的升血糖作用。确认了血中葡萄糖值随着肿瘤迁移抑制素给药量的增加，在最大值增加的同时，上升时间也延长(最大30分钟)。
试验例7肿瘤迁移抑制素的促进胰高血糖素分泌作用为了研究关于肿瘤迁移抑制素增加血中葡萄糖浓度的作用机理，肿瘤迁移抑制素对于已知为影响血中葡萄糖浓度的激素的高血糖素、胰岛素、皮质酮、甲状腺激素(T3)在血液中的水平的影响进行了研究。对成熟Wistar雄性大鼠(手术时体重260～3000g)在自由行动下进行用于采血的手术。手术后保持一晚之后，在肿瘤迁移抑制素给药前，使用1ml的结核菌素用注射筒和25口径的注射针头(均为Terumo社)，采300μl的血液。为了防止血液凝固，在注射筒中预先加入含有3mg/ml EDTA的300KIU/ml抑肽酶溶液3μl。将大塚生理食盐水或肿瘤迁移抑制素的生理食盐水溶解液(80nmol/mL)通过静脉内给药1mL/Kg。从经静脉内给药的开始时点开始，在1、3、5、15分钟后，由颈静脉各采血300μl。将采集的血液用微量高速冷却离心机(MR-150、Tomy精工)进行离心(13,000rpm、5分钟)，回收上清液(血浆)。血中高血糖素浓度使用高血糖素试剂盒“第一”(第一Radioisotope研究所)、血中胰岛素浓度使用大鼠胰岛素[125I]测定系统(Amersham Biosciences)、血中皮质酮浓度使用大鼠皮质酮[125I]测定系统(Amersham Biosciences)、血中甲状腺激素(T3)浓度使用T-3·RIA bead(Dinabott(株))、血中葡萄糖浓度使用FujiDrychem3500(FUJIFILM社)进行测定。如图5所示，肿瘤迁移抑制素给药组与对象组相比，在给药1分钟后，确认明显的血中高血糖素浓度的增加，明显增加持续到给药5分钟后。另一方面，没有发现由肿瘤迁移抑制素给药而导致血中胰岛素浓度(图6)、血中皮质酮浓度(图7)以及血中甲状腺激素(T3)浓度(图8)变化。根据此结果以及观察到的血中高血糖素浓度的增加和随后的血中葡萄糖浓度的增加(图9)，可以认为通过肿瘤迁移抑制素静脉给药引起的血中葡萄糖浓度的增加作用，是通过由肿瘤迁移抑制素对高血糖素分泌刺激而引起的。
试验例8肿瘤迁移抑制素衍生物的血糖增加作用对肿瘤迁移抑制素衍生物KiSS305(化合物305)以及KiSS322(化合物322)的对血中葡萄糖浓度以及血中高血糖素浓度的影响进行了研究。与实验例1同样地对自由行动的成熟Wistar雄性大鼠(手术时体重260～3000g)进行手术用于采血。手术后保持一晚之后，在肿瘤迁移抑制素给药前，使用1ml的结核菌素用注射筒和25口径的注射针头(均为Terumo社)，采300μl的血液。为了防止血液凝固，在注射筒中预先加入含有3mg/ml EDTA的300KIU/ml抑肽酶溶液3μl。将大塚生理食盐水或肿瘤迁移抑制素的生理食盐水溶解液(80nmol/mL)通过静脉内给药1mL/Kg。从静脉内给药的开始时点开始，在2、5、15、30、45、60分钟后，由颈静脉各采血300μl。将采血的血液用微量高速冷却离心机(MR-150、Tomy精工)进行离心(13,000rpm、5分钟)，回收上清液(血浆)。与实验例1或2同样地，血中葡萄糖浓度使用FujiDrychem3500(FUJIFILM社)、血中高血糖素浓度使用高血糖素试剂盒“第一”(第一Radioisotope研究所)进行测定。如图10所示，两化合物均发现了血中葡萄糖浓度的增加。另外，如图11所示，两化合物均导致血中高血糖素浓度的增加。
试验例9使用人肿瘤迁移抑制素诱导未成熟大鼠的排卵将马绒毛膜促性腺激素(eCG，serotropin，大日本製薬)以100IU/mL溶解于生理食盐水(大塚制药)中，在出生后23天的雌性Wistar大鼠(日本CharlesRiver)的背部皮下，在上午9点30分到10点之间，将10IU/每只动物的eCG，使用容量1mL的结核菌素用注射筒和26口径的注射针头(均为Terumo社)进行给药。在eCG给药后47～48小时后，分为以下的组，分别进行药剂给药。
组A(大鼠5只)将人绒毛膜促性腺激素(hCG，gonadotropin，大日本制药)以100IU/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下给药20IU。
组B(大鼠5只)将人肿瘤迁移抑制素以100nmol/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下进行皮下给药20nmol。
组C(大鼠5只)将人肿瘤迁移抑制素以33.3nmol/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下给药6.67nmol。
组D(大鼠6只)对每只动物在背部经皮下给药200μL的生理食盐水。
给予上述的药剂后，经过24～25小时后进行断头，回收血液、两侧卵管以及子宫。在血液回收时，为了防止血液凝固，在回收的离心管中，预先加入含有3mg/mL EDTA的10KIU/mL抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer)90μL。血液回收后，充分混和，在2,000G下离心25分钟，回收上清液作为血浆样品。
如下进行排卵数的计数。
通过在立体显微镜下的卵管观察，在确认了卵管膨大部分的卵的滞留时，通过27口径的注射针头(Terumo)切开相同部位，取出卵，通过胰蛋白酶处理，除去包围卵的粒层细胞后，进行卵的计数。通过在立体显微镜下的卵管观察，在不能确认卵管膨大部分的卵的滞留时，将前端研磨的27口径的注射针头插入卵管口，将卵管以及子宫内用400μL或400μL以上的生理食盐水洗涤后，观察流出液中是否有卵。
得到的排卵数示于表24中。


表中，1～5表示大鼠的个体号。
作为多用途的过排卵处理组的组A，确认了每只大鼠平均排卵37.6个。给予了肿瘤迁移抑制素的组B、组C，确认了分别平均排卵31.8个、27.6个。另一方面，给予生理食盐水的组D，排卵数的平均为0.6个，在不存在排卵刺激下几乎没有自发的排卵。
通过放射免疫测定法(DPC·雌二醇试试剂盒；Diagnostic ProductsCorporation)测定表22所示的从大鼠中采取的血浆中含有的雌二醇浓度，其结果示于图12中。
由此可知，组A、组B以及组C之间，不存在在血浆中包含的雌二醇的浓度差，只有在给予生理食盐水的组D，雌二醇的浓度非常高。
通过放射免疫测定法(DPC·孕酮；Diagnostic Products Corporation)测定血浆中含有的孕酮浓度，其结果示于图13中。
由此可知，孕酮浓度组A最高、组B以及组C的血液浓度为组A的约一半，另外，组D的孕酮浓度非常低。
一般地，在大鼠、小鼠以及人的卵巢中产生的主要的甾类激素，在卵泡的成熟期为雌激素，另一方面，诱发排卵后为孕酮。实际，图12以及图13的结果也表明，在给予生理食盐水的组D中，由于没有诱发排卵，雌激素产生处于高的状态，另一方面得知，在给予hCG的组A中，雌激素产生降低，孕酮的产生增加。还可以知道，在作为肿瘤迁移抑制素给药组的组B以及组C中，由于血浆中雌激素浓度非常低，相反，孕酮浓度增加，肿瘤迁移抑制素对于大鼠卵巢，经过正常过程诱发排卵。另外，由于与组A相比，组B、组C的孕酮浓度低，可以认为与hCG相比，肿瘤迁移抑制素具有更加稳定的卵巢刺激作用。
试验例10人肿瘤迁移抑制素的在未成熟大鼠中的促性腺激素放出作用对出生后25天的雌性Wistar大鼠(日本Charles River)，在上午9点到10点之间，将在生理食盐水中以33.3nmol/mL的浓度溶解的人肿瘤迁移抑制素，以200μL/每只动物，即，人肿瘤迁移抑制素6.67nmol在背部经皮下给药。在给予肿瘤迁移抑制素之前、以及给药之后1、2、4小时后断头，回收血液。在回收血液之际，为了防止血液凝固，在回收的离心管中，预先加入含有3mg/mL EDTA的10KIU/mL的抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer)90μL。另外，回收后，充分混和，在2,000G下离心25分钟，回收上清液作为血浆样品。在血浆中含有的FSH(促卵泡成熟激素)、LH(促黄体成熟激素)、以及孕酮浓度使用放射免疫测定法(Rat Follicle Stimulating Hormone(rFSH)[125I]Biotrack AssaySystem with Magnetic Separation、Rat Luteinizing Hormone(rLH)[125I]BiotrackAssay System with Magnetic Separation、均为Amersham Biosciences、以及DPC·孕酮、Diagnostic Products Corporation)进行测定。
将给予肿瘤迁移抑制素的未成熟大鼠的血FSH浓度变化的测定结果，示于图14。从肿瘤迁移抑制素给药后1小时，血中FSH浓度开始有意义地增加，在2小时后达到最高。在4小时后，可以确认血中FSH浓度的降低，可是与给药前相比，维持高状态。
将给予肿瘤迁移抑制素的未成熟大鼠血中LH浓度的变化的测定结果，示于图15。与FSH的情况同样地，可以确认从肿瘤迁移抑制素给药后1小时，血中LH浓度开始明显增加，2小时后达到最高。在4小时后，血中LH浓度的降低，可是与给药前相比，维持高的状态。
将给予肿瘤迁移抑制素的未成熟大鼠血中孕酮浓度的变化的测定结果，示于图16中。反映血中LH浓度的增加，血中孕酮浓度从肿瘤迁移抑制素给药后1小时开始稳定地增加，在2小时后，与给药前相比，显示明显更高的值。
由图14以及图15的结果可知，如果外周给予肿瘤迁移抑制素，能够诱导FSH、LH等促性腺激素的放出。试验例9所示的由肿瘤迁移抑制素的诱导排卵，可以推测是通过此促性腺激素的放出，特别是通过LH的放出而进行的。
另外，试验例9所示的诱导排卵作用为对于给予eCG的大鼠的作用，本实施例的作用是使用未处置的大鼠而得到的结果，而在由肿瘤迁移抑制素的促性腺激素放出作用的方面，没有必要进行eCG的前处理。
图16的结果是指，通过给予肿瘤迁移抑制素的促性腺激素的放出，对卵巢也有生理刺激，促进孕酮的产生。
试验例11人肿瘤迁移抑制素在成熟雄性大鼠中的促性腺激素放出作用对出生后11周的雄性Wistar大鼠(日本Charles River)，在上午10点30分到11点30分之间，将在生理食盐水中以175nmol/mL的浓度溶解的人肿瘤迁移抑制素，以每只动物200μL，即，人肿瘤迁移抑制素35nmol在背部经皮下给药。在给予肿瘤迁移抑制素之前、以及给药之后1、2、4小时后断头，回收血液。在回收血液之际，为了防止血液凝固，在回收的离心管中，预先加入含有3mg/mL的EDTA的10KIU/mL的抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer)300μL。另外，回收后，充分混和，在2,000G下离心25分钟，回收上清液作为血浆样品。在血浆中含有的FSH(促卵泡成熟激素)、LH(促黄体成熟激素)、以及睾酮浓度使用放射免疫测定法(Rat Follicle Stimulating Hormone(rFSH)[125I]BiotrackAssay System with Magnetic Separation、Rat Luteinizing Hormone(rLH)[125I]Biotrack Assay System with Magnetic Separation、均为Amersham Biosciences、以及DPC·全睾酮试剂盒、Diagnostic Products Corporation)进行测定。
将由给予肿瘤迁移抑制素的大鼠血中FSH浓度的变化的测定结果，示于图17中。从肿瘤迁移抑制素给药后1小时，血中FSH浓度开始有意义地增加，在2小时后最高，在4小时后维持高状态。
将由给予肿瘤迁移抑制素的大鼠血中LH浓度的变化的测定结果，示于图18中。与FSH的情况同样地，从肿瘤迁移抑制素给药后1小时，血中LH浓度开始有意义地增加，在2小时后达到最高。在4小时后，可以确认血中LH浓度的降低，但与给药前相比，维持高状态。
将由给予肿瘤迁移抑制素的大鼠血中睾酮浓度的变化的测定结果，示于图19中。可以确认血中睾酮浓度在肿瘤迁移抑制素在给药后1小时显示急剧地增加，在2小时后、4小时后降低，但与给药前相比，任意时点都显示有意义的高值。
由图17以及图18的结果，如果外周给予肿瘤迁移抑制素，在雄性大鼠中，能够诱导FSH、LH等促性腺激素的放出。如果考虑试验例9的结果，可以认为在肿瘤迁移抑制素促进促性腺激素的放出方面，对于雌雄任意一种，都是非常重要的因子。
图19的结果是指，通过给予肿瘤迁移抑制素放出促性腺激素，对睾丸也有生理刺激，促进睾酮的产生。
由这些结果可以认为，肿瘤迁移抑制素的给药，通过促性腺激素的放出刺激睾丸。启示我们肿瘤迁移抑制素能够对精子的成熟或激素的分泌等男性生殖功能带来影响。
试验例12化合物在血中稳定性的试验小鼠血清是作为从8周龄Balb/c小鼠(♀)中采血后，在37℃放置30分钟，然后在13000rpm下离心10分钟分离的上清液而取得的，得到的血清在-80℃冷冻保存。
稳定性试验是通过在45μL血清中，加入化合物5nmol(5μL水溶液)，在37℃放置而进行的。放置时间为2、10、30分钟3个点。放置后的样品，煮沸3分钟后，用冰浴冷却，加入200μL乙腈/水(3/1)，超声波处理5分钟后，在5000rpm下离心分离1分钟。将150μL上清液用250μL蒸馏水稀释后，将不溶物用孔径0.45μm的滤器过滤，将滤液200μL用HPLC分析(220nm)求出化合物的峰面积。计算所述峰面积与在同样条件下处理0分钟时的面积的比，分别进行4次，计算平均值的比率，求出残存率。接着，以得到的残存率为纵轴，以时间为横轴作图后，通过指数函数进行估计，算出残存率达到50％的时间为半衰期。
分析用HPLC使用岛津制作所制LC-VP series，柱使用和光纯药制Wakosil-II 5C18HG(4.6mm×100mm)。洗脱液使用A液(含有0.1％TFA的水)、B液(含有0.1％TFA的乙腈)，流速1.0ml/分，通过A/B100/0-0/50的直线型浓度梯度洗脱(25分钟)进行分析。
试验中检测的化合物及其t1/2(min)的值示于表25。


试验例13使用肿瘤迁移抑制素衍生物诱导未成熟大鼠排卵将马绒毛膜促性腺激素(eCG，serotropin，大日本制药)以浓度为100IU/mL溶解在生理食盐水(大坏制药)中，在出生后23天的雌性Wistar大鼠(日本Charles River)的背部皮下，在上午9点到10点之间，用容量1mL的结核菌素用注射筒和26口径注射针头(均为Terumo)对每只动物给予10IU的eCG。eCG给药后的47-48小时后，分为以下所示的组，分别进行药剂给药。
组A(5只)将人绒毛膜促性腺激素(hCG，gonadotropin，大日本制药)以100IU/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下给药20IU。
组B(5只)将化合物号305以33.3nmol/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下给药6.7nmol。
组C(5只)将化合物号305以10.0nmol/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下给药2.0nmol。
组D(5只)将化合物号322以33.3nmol/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下给药6.7nmol。
组E(5只)将化合物号322以10.0nmol/mL溶解于生理食盐水中，对每只动物在背部经皮下给药2.0nmol。
组F(6只)对每只动物在背部经皮下给予200μL的生理食盐水。
给予这些药剂后，于24-25小时后断头后，回收血液、两侧卵管以及子宫。在血液回收之际，为了防止血液凝固，在回收的离心管中，预先加入含有3mg/mL EDTA的10KIU/mL的抑肽酶溶液(Trasylol，Bayer)90μL，另外，回收后，充分混和，在2,000G下离心25分钟，回收上清液作为血浆样品。
排卵数的计数，参考Eur.J.Endocrinol.138，594-600(1998)中记载的方法进行。即，通过在立体显微镜下的卵管的观察，在确认卵管壶腹部中卵的滞留时，通过27口径的注射针头(Terumo)切开该部位，取出卵，通过胰蛋白酶处理，除去包围卵的颗粒细胞后，进行卵的计数。在立体显微镜下的卵管观察中，在不能确认卵管壶腹部中的卵的滞留时，将前端研磨的27口径的注射针头插入卵管口，将卵管以及子宫内用400μL或400μL以上的生理食盐水洗涤后，观察流出液中是否有卵。
这样得到的排卵数示于图20。在多用途的过排卵处理组的组A中，确认了每只大鼠平均排卵38.0个，在组B、C、D中的平均排卵数分别为32.6个、29.4个、29.6个，显示了与组A同等的排卵。另一方面，在给予2.0nmol的化合物号322的组E中，排卵的大鼠在5只中有3只，另外，平均排卵数也只为11.6个，与组A相比较很少。另外，作为阴性对象组的组F，完全没有发现排卵。
从图20的结果表明，为了与hCG诱发同等的排卵，化合物号305必须给药2.0nmol/个体或2.0nmol/个体以上、化合物号322必须给药6.7nmol/个体或6.7nmol/个体以上。
测定的血浆中含有的雌二醇浓度的结果示于图21。血中雌二醇浓度通过放射免疫测定法(DPC·雌二醇试剂盒，Iatron)进行测定。如图21所示，关于雌二醇，组A、B、C以及D之间没有差别，只有给药生理食盐水的组F显示高值。另外，在组E中，不能诱发排卵的大鼠有显示高值的倾向。
测定的血浆中含有的孕酮浓度的结果示于图22。血中孕酮浓度通过放射免疫测定法(DPC孕酮，Iatron)进行测定。如图22所示，血中孕酮的值，组A最高、在组B、C、以及D中显示比组A的一半还小的值。另外，组E和组F显示非常低的值。
从图21以及图22的结果表明，在化合物号305中，通过给药2.0nmol/个体或2.0nmol/个体以上，在化合物号322中，给药6.7nmol/个体，诱导了从作为雌激素产生细胞的颗粒细胞，向孕酮产生细胞的黄体细胞的正常的分化。另外，与给予hCG时相比，在给予化合物号305、KiSS-322时，由于孕酮浓度低，表示这些衍生物对卵巢的刺激作用比hCG缓和。
产业利用性本发明肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前药，在具有优异的癌转移抑制作用或癌增殖抑制作用的基础上，还具有优异的血液稳定性，作为癌(例如，肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳癌等)的预防·治疗药是有用的。本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前药，具有胰脏功能调节作用，作为胰脏疾患(例如，急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等)的予防·治疗药是有用的。本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前药，具有胎盘功能调节作用，作为绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的预防·治疗药是有效的。
另外，含有本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前药的肿瘤迁移抑制素受容体激动剂，具有增血糖作用、促进胰高血糖素分泌作用、尿生成促进作用，作为肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药是有用的。
另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前药，具有优异的促进促性腺激素分泌活性、促进性激素分泌活性、诱发或促进排卵作用等，作为低毒性且安全的，例如，性腺功能改善药、激素依赖性癌(例如，前列腺癌、乳癌)、不育症、子宫内膜异位、子宫肌瘤等的预防·治疗药、诱发或促进排卵药、促性腺激素分泌促进药或性激素分泌促进药等是有用的。
另外，本发明的肿瘤迁移抑制素衍生物或其盐或其前药，作为阿尔茨海默病、轻度认知障碍等的预防·治疗药等是有用的。
序列表<110>武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)<120>肿瘤迁移抑制素衍生物及其用途<130>G05-0018<150>PCT/JP2003/016978<151>2003-12-26<150>JP 2002-377179<151>2002-12-26<160>22<210>1<211>54<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>1Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln1 5 10 15Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly20 25 30Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn35 40 45Ser Phe Gly Leu Arg Phe50<210>2<211>162<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>2ggtacttctc tgtctccgcc gccggaatct tctggttctc gtcagcagcc gggtctgtct60gctccgcact ctcgtcagat cccggctccg cagggtgctg ttctggttca gcgtgaaaaa 120gacctgccga actacaactg gaactctttc ggtctgcgtt tc 162<210>3<211>152<212>PRT
<213>小家鼠(Mus musculus)<400>3Met Tyr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Ser Leu Ser Pro Trp Lys5 10 15Glu Thr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met Ile Ser Met Ala Ser20 25 30Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu35 40 45Ala Lys Val Ala Pro Gly Ser Thr Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu50 55 60Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala Glu Ser Lys Pro65 70 75 80Gly Ser Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Ser Ser Pro Cys Pro Pro Val85 90 95Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gln Arg Pro Leu Cys Ala Ser Arg Ser Arg100 105 110Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp115 120 125Leu Ser Thr Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg130 135 140Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly145 150<210>4<211>456<212>DNA<213>小家鼠(Mus musculus)<400>4atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtgaagcctg gatccacagg ccagcagtcc 180ggaccccagg aactcgttaa tgcctgggaa aaggaatcgc ggtatgcaga gagcaagcct 240gggtctgcag ggctgcgcgc tcgtaggtcg tcgccatgcc cgccggttga gggccccgcg 300gggcgccagc ggcccctgtg tgcctcccgc agtcgcctga tccctgcgcc ccgcggagcg 360gtgctggtgc agcgggagaa ggacctgtcc acctacaact ggaactcctt cggcctgcgc 420tacggcagga ggcaggcggc gcgggcagca cggggc 456<210>5<211>156<212>PRT<213>小家鼠(Mus musculus)
<400>5Met Tyr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Ser Leu Ser Pro Trp Lys5 10 15Glu Thr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met Ile Ser Met Ala Ser20 25 30Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu35 40 45Ala Lys Val Ala Pro Leu Val Lys Pro Gly Ser Thr Gly Gln Gln Ser50 55 60Gly Pro Gln Glu Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala65 70 75 80Glu Ser Lys Pro Gly Ser Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Ser Ser Pro85 90 95Cys Pro Pro Val Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gln Arg Pro Leu Cys Ala100 105 110Ser Arg Ser Arg Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu ValGln115 120 125Arg Glu Lys Asp Leu Ser Thr Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg130 135 140Tyr Gly Arg Arg Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly145 150 155<210>6<211>468<212>DNA<213>小家鼠(Mus musculus)<400>6atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac60ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt120gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtggcacctt tggtgaagcc tggatccaca180ggccagcagt ccggacccca ggaactcgtt aatgcctggg aaaaggaatc gcggtatgca240gagagcaagc ctgggtctgc agggctgcgc gctcgtaggt cgtcgccatg cccgccggtt300gagggccccg cggggcgcca gcggcccctg tgtgcctccc gcagtcgcct gatccctgcg360ccccgcggag cggtgctggt gcagcgggag aaggacctgt ccacctacaa ctggaactcc420ttcggcctgc gctacggcag gaggcaggcg gcgcgggcag cacggggc 468<210>7<211>130<212>PRT<213>褐家鼠(Rattus sp.)<400>7Met Thr Ser Leu Ala Ser Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala
5 10 15Ser Phe Gly Glu Pro Leu Ala Lys Met Ala Pro Val Val Asn Pro Glu20 25 30Pro Thr Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu Leu Val Asn Ala Trp Gln35 40 45Lys Gly Pro Arg Tyr Ala Glu Ser Lys Pro Gly Ala Ala Gly Leu Arg50 55 60Ala Arg Arg Thr Ser Pro Cys Pro Pro Val Glu Asn Pro Thr Gly His65 70 75 80Gln Arg Pro Pro Cys Ala Thr Arg Ser Arg Leu Ile Pro Ala Pro Arg85 90 95Gly Ser Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Met Ser Ala Tyr Asn Trp100 105 110Asn Ser Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg Gln Val Ala Arg Ala Ala115 120 125Arg Gly130<210>8<211>390<212>DNA<213>褐家鼠(Rattus sp.)<400>8atgacctcgc tggcttcttg gcagctgctg cttctcctct gtgtggcctc ttttggggag 60ccactggcaa aaatggcacc tgtggtgaac cctgaaccca caggccaaca gtccggaccc 120caggaactcg ttaatgcctg gcaaaagggc ccgcggtatg cagagagcaa gcctggggct 180gcaggactgc gcgctcgccg aacatcgcca tgcccgccgg tggagaaccc cacggggcac 240cagcggcccc cgtgtgccac ccgcagtcgc ctgatccctg cgccccgcgg atcggtgctg 300gtgcagcgcg agaaggacat gtcagcctac aactggaact cctttggcct gcgctacggc 360aggaggcagg tggcgcgggc ggcacggggc390<210>9<211>398<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>9Met His Thr Val Ala Thr Ser Gly Pro Asn Ala Ser Trp Gly Ala Pro5 10 15Ala Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Ala Asn Ala Ser Asp Gly20 25 30Pro Val Pro Ser Pro Arg Ala Val Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe35 40 45
Phe Ala Ala Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile50 55 60Tyr Val Ile Cys Arg His Lys Pro Met Arg Thr Val Thr Asn Phe Tyr65 70 75 80Ile Ala Ash Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val85 90 95Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Gly Trp Val Leu Gly Asp100 105 110Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala115 120 125Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr130 135 140Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu145 150 155 160Ala Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro165 170 175Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro Arg Ala Tyr Cys Ser180 185 190Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn195 200 205Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr210 215 220Ala Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Val Ala Val Arg Pro Ala Pro225 230 235 240Ala Asp Ser Ala Leu Gln Gly Gln Val Leu Ala Glu Arg Ala Gly Ala245 250 255Val Arg Ala Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe260 265270Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu275 280 285Gly Pro Ala Gly Ser Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Leu290 295 300Lys Thr Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro305 310 315 320Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Arg Arg325 330 335ValCys Pro Cys Ala Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Gly340 345 350Pro Ser Asp Pro Ala Ala Pro His Ala Glu Leu His Arg Leu Gly Ser355 360 365His Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gln Lys Pro Gly Ser Ser Gly Leu Ala370 375 380Ala Arg Gly Leu Cys Val Leu Gly Glu Asp Asn Ala Pro Leu
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<212>DNA<213>褐家鼠(Rattus sp.)<400>12atggccgcag aggcgacgtt gggtccgaac gtgagctggt gggctccgtc caacgcttcg 60ggatgcccgg gctgcggtgt caatgcctcg gatggcccag gctccgcgcc aaggcccctg 120gatgcctggc tggtgcccct gtttttcgct gccctaatgt tgctggggct agtcgggaac 180tcactggtca tcttcgttat ctgccgccac aagcacatgc agaccgtcac caatttctac 240atcgctaacc tggcggccac agatgtcact ttccttctgt gctgcgtacc cttcaccgcg 300ctcctctatc cgctgcccac ctgggtgctg ggagacttca tgtgcaaatt cgtcaactac 360atccagcagg tctcggtgca agccacatgt gccactttga cagccatgag tgtggaccgc 420tggtacgtga ctgtgttccc gctgcgtgca cttcaccgcc gcactccgcg cctggccctg 480actgtcagcc ttagcatctg ggtgggttcc gcagctgttt ccgccccggt gctggctctg 540caccgcctgt cgcccgggcc tcacacctac tgcagtgagg cgtttcccag ccgtgccctg 600gagcgcgctt tcgcgctcta caacctgctg gccctatacc tgctgccgct gctcgccacc 660tgcgcctgct acggtgccat gctgcgccac ctgggccgcg ccgctgtacg ccccgcaccc 720actgatggcg ccctgcaggg gcagctgcta gcacagcgcg ctggagcagt gcgcaccaag 780gtctcccggc tggtggccgc tgtcgtcctg ctcttcgccg cctgctgggg cccgatccag 840ctgttcctgg tgcttcaagc cctgggcccc tcgggggcct ggcaccctcg aagctatgcc 900gcctacgcgc tcaagatctg ggctcactgc atgtcctaca gcaattctgc gctcaacccg 960ctgctctatg ccttcctggg ttcccacttc agacaggcct tctgccgcgt gtgcccctgc 1020ggcccgcaac gccagcgtcg gccccacgcg tcagcgcact cggaccgagc cgcaccccat 1080agtgtgccgc acagccgggc tgcgcaccct gtccgggtca ggacccccga gcctgggaac 1140cctgtggtgc gctcgccctc tgttcaggat gaacacactg ccccactc 1188<210>13<211>396<212>PRT<213>小家鼠(Mus musculus)<400>13Met Ala Thr Glu Ala Thr Leu Ala Pro Asn Val Thr Trp Trp Ala Pro1 5 10 15Ser Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Val Asn Ala Ser Asp Asp20 25 30Pro Gly Ser Ala Pro Arg Pro Leu Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe35 40 45Phe Ala Thr Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile50 55 60Tyr Val Ile Cys Arg His Lys His Met Gln Thr Val Thr Asn Phe Tyr65 70 75 80Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val85 90 95Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Ala Trp Val Leu Gly Asp
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<223>多肽的C-末端是酰胺形式(-CONH2)<400>17Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe1 5 9<210>18<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>多肽的C-末端是酰胺形式(-CONH2)<400>18Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe1 5 8<210>19<211>45<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>19aaggacctgc cgaactacaa ctggaactcc ttcggcctgc gcttc45<210>20<211>30<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>20tacaactgga actccttcgg cctgcgcttc 30<210>21<211>27<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)<400>21aactggaact ccttcggcct gcgcttc27<210>22<211>24<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>22tggaactcct tcggcctgcg cttc 2权利要求
1.下式所示的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)(但是，除去由序列号1所示氨基酸序列中第1～54个、第2～54个、第3～54个、第4～54个、第5～54个、第6～54个、第7～54个、第8～54个、第9～54个、第10～54个、第11～54个、第12～54个、第13～54个、第14～54个、第15～54个、第16～54个、第17～54个、第18～54个、第19～54个、第20～54个、第21～54个、第22～54个、第23～54个、第24～54个、第25～54个、第26～54个、第27～54个、第28～54个、第29～54个、第30～54个、第31～54个、第32～54个、第33～54个、第34～54个、第35～54个、第36～54个、第37～54个、第38～54个、第39～54个、第40～54个、第41～54个、第42～54个、第43～54个、第44～54个、第45～54个、第46～54个、第47～54个、第48～54个或第49～54个氨基酸的氨基酸序列所组成的肽)或其盐，式 [式中，Z1、Z3、Z5、Z7分别表示氢原子或C1-3的烷基，Z2、Z4、Z6、Z8分别表示氢原子、O或S；R1表示(1)氢原子，或(2)可以被以下基团取代的C1-8烷基，所述基团选自可被取代的氨基甲酰基、可被取代的羟基以及可被取代的芳环基；R2表示(1)氢原子，或(2)环状或链状的C1-10的烷基，或(3)包含环烷基和链烷基的C1-10的烷基；R3表示(1)具有可以被取代的碱基，并可以具有其它取代基的C1-8的烷基，(2)具有可以被取代的碱基，并可以具有其它取代基的芳烷基，(3)具有含可被取代碱基的碳原子数7或7以下的非芳香族环烃基，并可以具有其它取代基的C1-4的烷基，或(4)具有含可被取代碱基的碳原子数7或7以下的非芳香族杂环基团，并可以具有其它取代基的C1-4的烷基；R4表示可以被选自下面(1)～(6)的取代基取代的C1-4的烷基，(1)可以被取代的C6-12的芳烃基，(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团，(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子和选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基，以及(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；X为式-NHCH(Q1)YQ2C(＝Z9)-表示的基团，(式中，Q1表示可以被选自下面(1)～(6)的取代基取代的C1-4的烷基(1)可以被取代的C6-12的芳烃基、(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团、(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子，(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基，以及(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；Q2表示(1)可以被C1-4的烷基取代的CH2，所述C1-4的烷基是可以被选自氨基甲酰基以及羟基的取代基取代的C1-4的烷基，(2)可以被C1-4的烷基取代的NH，所述C1-4的烷基是可以被选自氨基甲酰基以及羟基的取代基取代的C1-4的烷基，或(3)O；Y表示可以被C1-6的烷基取代的，式-CONH-、-CSNH-、-CH2NH-、-NHCO-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2CH2-表示的基团；Z9表示氢原子、O或S)；P表示(1)氢原子，(2)在序列号1中表示的氨基酸序列的第1～48个的氨基酸序列的C末端侧任意地连续或不连续地结合的氨基酸残基，(3)式J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1表示(a)氢原子或(b)可以被含有可具有取代基的环基的取代基取代的(i)C1-15的酰基、(ii)C1-15的烷基、(iii)C6-14的芳基、(iv)氨基甲酰基、(v)羧基、(vi)亚磺酸基、(vii)脒基或(viii)乙醛酰基，J2表示(1)可以被C1-6的烷基取代的NH、(2)可以被C1-6的烷基取代的CH2、(3)O或(4)S，J3～J6分别表示氢原子或C1-3的烷基，Q3～Q6分别表示可以具有选自下面(1)～(12)的取代基的C1-4的烷基或氢原子，(1)可以被取代的C6-12的芳烃基；(2)可以被取代的5～14元芳香族杂环基团，其含有1～7个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子；(3)可以被取代的C8-14的芳香族稠环基团；(4)可以被取代的5～14元芳香族稠杂环基团，其含有3～11个碳原子以及选自氮原子、氧原子以及硫原子的杂原子；(5)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族环烃基；(6)碳原子数7或7以下的可以被取代的非芳香族杂环基团；(7)可以被取代的氨基；(8)可以被取代的胍基；(9)可以被取代的羟基；(10)可以被取代的羧基；(11)可以被取代的氨基甲酰基；以及(12)可以被取代的巯基，可以通过J3和Q3、J4和Q4、J5和Q5、J6和Q6结合形成环，或者J2和Q3、Y1和Q4、Y2和Q5、Y3和Q6结合形成环，Y1～Y3分别表示-CON(J13)-、-CSN(J13)-、-C(J14)N(J13)-或-N(J13)CO-(J13以及J14分别表示氢原子或C1-3的烷基)所表示的基团，Z10表示氢原子、O或S)，(4)式J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1及J2分别表示与上述相同的含义、J7～J9表示与J3相同的含义、Q7～Q9表示与Q3相同的含义、Y2及Y3表示与上述相同的含义、Z10表示与上述相同的含义，可以通过J7和Q7、J8和Q8、J9和Q9结合形成环，或者J2和Q7、Y2和Q8、Y3和Q9结合形成环)，(5)式J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1及J2表示与上述相同的含义、J10及J11表示与J3相同的含义、Q10及Q11表示与Q3相同的含义、Y3表示与上述相同的含义、Z10表示与上述相同的含义，可以通过J10和Q10、J11和Q11结合，或者J2和Q10、Y3和Q11结合形成环)，(6)式J1-J2-C(J12)(Q12)C(＝Z10)-表示的基团，(式中，J1及J2表示与上述相同的含义、J12表示与J3相同的含义、Q12表示与Q3相同的含义、Z10表示与上述相同的含义，可以通过J12和Q12结合，或者J2和Q12结合形成环)，或者(7)式J1-(J1表示与上述相同的含义)表示的基团。]。
2.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐，其中，所述的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)为(i)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号141)、(ii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物号174)、(iii)3-(3-吲哚基)丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号260)、(iv)3-苯基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号269)、(v)2-(吲哚-3-基)乙基氨甲酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号279)、(vi)D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号286)、(vii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号296)、(viii)TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号300)、(ix)D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号303)、(x)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号305)、(xi)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2(化合物号318)、(xii)D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号319)、(xiii)3-吡啶基丙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号322)、(xiv)4-咪唑乙酰基-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2(化合物号323)、(xv)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物号385)、或(xvi)D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物号386)。
3.一种前药，其是按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐的前药。
4.一种药物，其中该药物是含有权利要求1中记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药而成的。
5.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为癌转移抑制药或癌增殖抑制药。
6.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为癌的预防·治疗药。
7.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为胰腺功能调节药。
8.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的预防·治疗药。
9.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为胎盘功能调节药。
10.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的预防·治疗药。
11.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为性腺功能改善药。
12.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为激素依赖性癌、不育症、子宫内膜异位或子宫肌瘤的预防·治疗药。
13.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为诱发或促进排卵药。
14.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为促性腺激素分泌促进药或性激素分泌促进药。
15.按照权利要求4记载的药物，其中，该药物为阿尔茨海默病或轻度认知障碍的预防·治疗药。
16.一种癌转移抑制或癌增殖抑制方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
17.一种癌的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
18.一种胰脏功能调节方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
19.一种急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
20.一种胎盘功能调节方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
21.一种绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
22.一种性腺功能改善方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
23.一种激素依赖性癌、不育症、子宫内膜异位或子宫肌瘤的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
24.一种诱发或促进排卵方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
25.一种促进促性腺激素分泌方法或促进性激素分泌方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
26.一种阿尔茨海默病或轻度认知障碍的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
27.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备癌转移抑制药或癌增殖抑制药中的用途。
28.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备癌的预防·治疗药中的用途。
29.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备胰腺功能调节药中的用途。
30.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备急性或慢性胰腺炎或胰腺癌的预防·治疗药中的用途。
31.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备胎盘功能调节药中的用途。
32.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、流产、胎儿的发育不全、糖代谢异常、脂质代谢异常或分娩诱导的预防·治疗药中的用途。
33.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备性腺功能改善药中的用途。
34.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备激素依赖性癌、不育症、子宫内膜异位或子宫肌瘤的预防·治疗药中的用途。
35.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备诱发或促进排卵药中的用途。
36.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备促性腺激素分泌促进药或性激素分泌促进药中的用途。
37.按照权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药，在制备阿尔茨海默病或轻度认知障碍的预防·治疗药中的用途。
38.一种促进胰高血糖素分泌药，其中，该促进胰高血糖素分泌药是含有肿瘤迁移抑制素受体激动剂而成的。
39.一种尿生成促进药，其中，该尿生成促进药是含有肿瘤迁移抑制素受体激动剂而成的。
40.一种肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药，其中，该药是含有肿瘤迁移抑制素受体激动剂而成的。
41.按照权利要求38～40中记载的药物，其中，肿瘤迁移抑制素受体激动剂是权利要求1记载的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐或其前药。
42.一种促进胰高血糖素分泌方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的肿瘤迁移抑制素受体激动剂。
43.一种尿生成促进方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的肿瘤迁移抑制素受体激动剂。
44.一种肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予有效量的肿瘤迁移抑制素受体激动剂。
45.肿瘤迁移抑制素受体激动剂，在制备促进胰高血糖素分泌药中的用途。
46.肿瘤迁移抑制素受体激动剂，在制备尿生成促进药中的用途。
47.肿瘤迁移抑制素受体激动剂，在制备肥胖、高血脂、2型糖尿病、低血糖、高血压、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、浮肿、排尿困难症、胰岛素抵抗性、不稳定糖尿病、脂肪萎缩、胰岛素过敏、胰岛瘤、动脉硬化、血栓性疾病或脂肪毒性的预防·治疗药中的用途。
全文摘要
本发明提供一种血中稳定性优异、并具有癌转移抑制作用或癌增殖抑制作用的用下面通式表示的肿瘤迁移抑制素衍生物(I)或其盐。如上式[式中，Z
文档编号A61P1/00GK1761680SQ20038011001
公开日2006年4月19日 申请日期2003年12月26日 优先权日2002年12月26日
发明者北田千惠子, 浅见泰司, 西泽直城, 大泷彻也, 樽井直树, 松本宽和, 野口次郎, 松井久典 申请人:武田药品工业株式会社